■ 1. 경고
1) 1일 20mg을 초과하여 투여하는 경우 드물지만 갑작스런 사망이 보고되었다. 사망의 원인은 밝혀지지 않았으나, 일부 환자에서 나타나는 QT간격연장이 치명적인 부정맥[토르사드 드 포인트(Torsades de pointes)]을 일으켰던 것으로 추정된다.
2) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능ㆍ효과)를 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17가지 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.
3) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 세 배 가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.
4) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 선천성 QT간격연장 환자(부정맥, 심전도이상을 일으킬 수 있다.)
2) 부정맥 환자
3) 내인성 우울증 환자(증상이 악화될 수 있다.)
4) 파킨슨증후군 또는 뇌전증 환자(증상이 악화될 수 있다.)
5) 중증의 중추신경억제 또는 혼수상태 환자
6) 이 약 또는 디페닐부틸피페리딘 유도체에 과민증의 병력이 있는 환자
7) 마크롤라이드계 항생물질을 투여받고 있는 환자(이 약의 대사를 저해함)
8) 파록세틴 및 다른 강력한 CYP2D6 저해제 병용투여 환자(‘6.상호작용’항 참조)
9) HIV 단백분해효소 저해제(ritonavir, ritonavir/ombitasvir/paritaprevir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, atazanavir, fosamprenavir, darunavir), 아졸계 항진균제(외용제 제외)(itraconazole, voriconazole, miconazole, fluconazole, fosfluconazole) 및 cobicistat를 투여받고 있는 환자(‘6. 상호작용’항 참조)
10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 고령자
2) 간장애 환자(간장애가 악화될 수 있다)
3) 신장애 환자(심전도이상이 나타날 수 있다)
4) 울혈성 심부전 등의 심질환 환자(심전도이상이 나타날 수 있다)
5) QT간격을 연장시키는 다른 약물을 투여중인 환자
6) 크롬친화세포종 환자
7) 갑상선중독증 환자
8) 뇌전증의 소인(알코올금단증상, 뇌손상) 또는 병력이 있는 환자, EEG이상 환자(경련역치를 저하시킬 수 있다.)
9) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부
10) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
■ 4. 이상반응
1) 순환기계 : 심전도이상(QT간격의 연장, T파의 평저화 및 역전, 이봉성 T파 또는 U파의 출현 등)에 따른 돌연사가 보고되어 있으므로 특히 QT부분에 변화가 있으면 투여를 중지한다. 또한 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)이 나타날 수 있다.
2) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) : 운동마비, 심한 근육강직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이러한 증상의 발현시에는 백혈구증가, 혈청 CPK 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능 저하가 나타날 수 있다. 또한 유사화합물(할로페리돌 등)에서 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.
3) 저나트륨혈증 : 드물게 의식장애, 경련 등을 수반하는 저나트륨혈증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 즉시 투여를 중지하고 나트륨보정 등의 적절한 처치를 한다.
4) 추체외로증상 : 파킨슨증후군(진전, 근경축, 유연 등), 때때로 정좌불능(akathisia), 이상운동증[dyskinesia : 안구회전발작, 발어(發語)장애, 연하장애 등]이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 항파킨슨제와의 병용투여 등 적절한 처치를 한다.
5) 정신신경계 : 졸음, 불면, 불안, 때때로 불온, 흥분, 이(易)자극이 나타날 수 있다. 또한 때때로 환각, 망상이 현성화될 수 있다. 특히 이전 치료제로부터 이 약의 치료로 이행하는 경우에 이전 치료제의 투여를 갑자기 중지하거나 감량하면 이러한 정신신경계 증상이 나타나기 쉬우므로 이전 치료제를 천천히 감량하는 것이 바람직하다. 또한 이러한 증상이 나타나는 경우에는 이 약을 감량투여하거나 휴약 및 이전 치료제를 원래대로 투여하는 등 적절한 처치를 한다. 치료초기에 주의력감소가 나타날 수 있으며 알코올섭취시 이러한 증상이 증강될 수 있다. 저용량에서도 뇌전증성 발작이 보고되어 있다.
6) 간장 : 드물게 ALT, AST의 상승이 나타날 수 있다.
7) 눈 : 때때로 조절장애가 나타날 수 있다.
8) 과민증 : 때때로 발진, 가려움이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
9) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 식욕부진, 위부불쾌감, 변비, 복통, 드물게 설사 등이 나타날 수 있다.
10) 비뇨기계 : 때때로 배뇨장애, 드물게 빈뇨가 나타날 수 있다.
11) 기타 : 때때로 구갈, 발한, 두통, 권태감, 성욕항진, 빈맥, 어지러움, 비틀거림, 드물게 안면부종이 나타날 수 있다.
■ 5. 일반적 주의
1) 때때로 졸음, 어지러움, 비틀거림, 피로감 등이 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
2) 이 약 투여전 및 투여중인 환자는 정기적으로 심전도를 측정하고 QT 간격연장이 나타나면 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.
3) 이 약은 진토작용이 있어 다른 약물에 기인한 중독, 장폐색, 뇌종양 등에 의한 구토증상을 은폐할 수 있으므로 주의한다.
4) 정신분열증 환자에서 항정신병약의 반응을 지연시킬 수 있다.
5) 투여를 중지하면 수주 또는 수개월 동안 증상의 재발이 나타나지 않을 수 있다.
6) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.
7) CYP2D6의 느린대사자(PM, poor metabolizer)의 경우 피모지드의 농도가 증가하거나 정상상태에 도달하는 시간이 길어질 수 있으므로 용량 조절에 주의한다. 일일 4mg 용량을 초과할 때에는 CYP2D6 유전자형분석(Genotyping)이 권장된다.(‘11. 기타’항 참조)
■ 6. 상호작용
1) 다른 항정신병약과 마찬가지로 알코올, 수면제, 진정제, 강력한 진통제 등 중추신경억제제의 작용을 증강시킬 수 있다.
2) 레보도파의 항파킨슨작용을 저하시킬 수 있다.
3) 이 약은 경련역치를 저하시키므로 항경련제와 병용투여하는 경우에는 항경련제를 증량하는 등 신중히 투여한다.
4) 이 약은 QT간격을 연장시키는 것으로 보고되었으므로 삼환계 항우울약, 테르페나딘, 아스테미졸, 부정맥용제, 페노치아진계 약물, 퀴닌, 메플로퀸 등 QT연장을 일으킨다고 알려진 약물과 병용투여하지 않는다.
5) 이뇨제 등 전해질 불균형을 유발하는 약물은 저칼륨혈증의 위험이 있으므로 병용투여하지 않는 것이 바람직하다(칼륨보존성 이뇨제를 사용한다).
6) CYP2D6 저해제 : 단회 저용량 피모지드(2mg)를 파록세틴과 병용투여한 연구에서 피모지드의 농도 증가가 관찰되었다. 이러한 증가는 파록세틴의 CYP2D6 저해 효과와 연관이 있다. 피모지드와 파록세틴 또는 다른 강력한 CYP2D6 저해제와 병용투여는 금기이다.
7) 이 약과 HIV 단백분해효소 저해제(ritonavir, ritonavir/ombitasvir/paritaprevir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, atazanavir, fosamprenavir, darunavir), 아졸계 항진균제(외용제 제외)(itraconazole, voriconazole, miconazole, fluconazole, fosfluconazole) 및 cobicistat 병용투여시 CYP3A4 억제로 인하여 피모짓의 혈중농도 증가는 QT연장 및 심실성부정맥을 유발할 수 있으므로 병용투여는 금기이다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신 중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다. 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다. 그러므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게 이 약의 사용은 태아에게 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한해서 투여한다.
2) 이 약은 모유 중으로 이행되므로 수유 중에는 투여하지 않는 것이 바람직하며 부득이한 경우에는 수유를 중단한다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
고령자에서는 추체외로증상 등의 이상반응이 나타나기 쉬우므로 주의하고 성인용량의 1/2에서 투여를 시작한다.
■ 9. 과량투여시의 처치
1) 증상 : 심전도이상, 중증의 추체외로증상, 고혈압, 졸음 및 쇽 유사증상을 일으킬 정도의 심각한 기도폐쇄 및 저혈압을 수반하는 혼수가 나타날 수 있다.
2) 처치 : 특별한 해독제는 없으며 대증요법을 실시한다. 위장관세척, 기도확보, 필요한 경우 기계를 이용한 호흡을 실시하고 ECG가 정상으로 돌아올 때까지 심전도검사를 계속 실시한다. 저혈압 또는 순환계 장애가 나타난 경우에는 정맥주입액, 혈청 또는 농축알부민 및 노르에피네프린 등의 혈관수축제를 투여한다(에피네프린은 사용하지 않는다). 중증의 추체외로증상이 나타나면 항파킨슨제를 투여한다. 이 약은 반감기가 길기 때문에 과량투여한 환자는 적어도 4일 동안 관찰하여야 한다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 다른 약물에서 이 약으로 바꾸어 투여할 경우에는 점차 감량투여하면서 중단한 후에 이 약을 투여한다.
2) 이 약의 효과는 24시간 동안 지속되므로(소실반감기 약 53시간) 용법·용량을 엄수하여 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다.
■ 11. 기타
1) 과량투여 후 갑자기 투여를 중지한 경우 드물게 금단증상(구역, 구토, 불면)이 나타났다는 보고가 있으므로 점차적으로 투여를 중지하는 것이 바람직하다.
2) 약물유전체학 : 유전적 변이로 인한 CYP2D6 느린대사군(PM, poor metabolizer)은 CYP2D6 빠른 대사군(EM, extensive metabolizer)에 비해 더 높은 피모지드 혈중농도를 보인다. CYP2D6 느린대사군에서 관찰된 농도는 파록세틴과 같은 강력한 CYP2D6저해제를 복용한 경우와 비슷한 양상을 보인다. 혈중반감기가 연장되기 때문에 CYP2D6 느린대사군이 항정상태(steady state) 농도에 도달하는 데 걸리는 시간은 더 길 것으로 예상된다(약 2주). CYP2D6 느린대사군에 대해서는 별도의 용량 조절이 권고된다. 참고로 CYP2D6의 느린대사군은 코카시안에서 약5~10%, 한국인에서 1% 미만으로 알려져 있다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것