■ 이 약은 고날-에프펜주(폴리트로핀알파)를 대조약으로 한 동등생물의약품이다.
■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 폴리트로핀알파, 난포자극호르몬 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
2) 시상하부 또는 뇌하수체에 종양이 있는 환자
3) 원인불명의 난소의 비대 또는 난소낭종이 있는 환자
4) 원인불명의 부인과 출혈이 있는 환자
5) 난소암, 자궁암 또는 유방암 환자
6) 폴리트로핀알파의 치료효과를 얻을 수 없는 다음의 경우; 원발성 난소기능상실 환자, 임신할 수 없는 생식기관의 변형, 임신할 수 없는 자궁의 섬유유종(fibroid tumors)
7) 임부, 수유부
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 난소과자극증후군
난소과자극증후군의 초기증후는 하복부통증이며, 오심, 구토, 체중증가가 동반되기도 하며, 중증의 난소과자극증후군의 증상들은 난소의 명백한 증대, 복수증, 흉수증 등이며 파열되기 쉬운 거대 난소낭종의 형성이 특징이다.
난소과자극증후군의 진단은 초음파검사 및 에스트라디올 측정으로 확인될 수 있으므로, 폴리트로핀알파 투여 시 약제 투여 전과 투여 중 규칙적으로 난포성숙에 대한 초음파검사와 혈중 에스트라디올 농도 측정을 실시해야 한다.
난소과자극 증상이 발생한 경우, 융모성 성선자극호르몬의 투여를 보류하는 것이 추천되며, 환자에게 적어도 4일간 성교를 금하거나 피임할 것을 권고한다.
드물게 발생되는 중증의 난소과자극증후군은 생명을 위협할 수 있으며, 합병증으로 심각한 혈전 색전증이 발생될 수도 있다. 폴리트로핀알파를 투여하는 동안 중증의 난소과자극증후군이 발생한 경우, 즉시 투약을 중지하고 적절히 입원 치료가 시작되어야 한다.
폴리트로핀알파의 추천용량과 투약 계획을 준수하면 난소과자극증후군의 발생 위험을 최소화할 수 있다.
2) 난관 질환의 기왕력이 있는 보조생식술, 특히 체외수정(IVF)중인 여성은 자궁 외 임신의 위험성이 증가할 수 있다. 그러므로 초기에 초음파 촬영을 통해 자궁내 임신을 확인하는 것이 중요하다.
■ 3. 약물이상반응
가장 흔하게 보고되는 이상사례는 두통, 난소낭종 및 국소적인 주사부위 반응이다. 경증 내지 중등증의 난소과자극증후군이 흔하게 보고되며, 이는 난포자극 과정의 본질적 위험요소로 고려되어야 한다. 중증 난소과자극증후군이 흔하지 않게 보고된다. 혈전색전증이 드물게 나타날 수 있다.
기관계 분류 및 발현 빈도 구분에 따라, 각기 해당하는 이상사례를 증상의 중요도 순으로 기재하였다.

면역계	매우 드묾 (<1/10,000)	경증-중증의 과민 반응(아나필락시스 반응 및 쇼크 포함)
신경계	매우 흔함 (>1/10)	두통
순환기계	드묾 (>1/10,000, <1/1,000)	혈전색전증
호흡기계, 흉곽 및 종격	매우 드묾 (<1/10,000)	천식의 악화
소화기계	흔함 (>1/100, <1/10)	복통, 복부팽만, 복부불쾌감, 오심, 구토, 설사
생식기계 및 유방	매우 흔함 (>1/10)	난소낭종
	흔함 (>1/100, <1/10)	경증-중등증의 난소과자극증후군(연관된 증상을 포함)
	흔하지 않음 (>1/1,000, <1/100)	중증 난소과자극증후군(연관된 증상을 포함)
	드묾 (>1/10,000, <1/1,000)	중증 난소과자극증후군의 합병증
전신 및 주사부위	매우 흔함 (>1/10)	주사부위 반응(주사부위의 통증, 발적, 혈종, 부종 및/또는 염증)

■ 4. 일반적 주의
1) 이 약은 자발적이며 사용법에 대해 교육받은 환자에 의해서만 자가 투여될 수 있으며, 환자는 전문가의 상담을 받을 수 있어야 한다. 첫 번째 주사는 직접적인 의료 감독 하에 이루어져야 한다.
2) 이 약은 경증-중증의 이상사례를 유발할 수 있는 강력한 성선자극 효과가 있는 물질을 함유하므로, 불임을 전문적으로 다루는 의사에 의해 처방되어야 한다.
3) 성선자극호르몬 치료는 적절한 모니터링 시설이 가용하고 폴리트로핀알파 사용에 관한 전문의에 의해 이루어져야 한다. 폴리트로핀알파를 안전하고 유효하게 사용하기 위해서는 초음파 검사를 단독 또는 혈청 에스트라디올 농도 검사와 병용하여 난소 반응을 정기적으로 모니터링한다. 난포자극호르몬(FSH) 투여에 대한 반응은 환자마다 다양할 수 있으며 일부 환자에서는 반응하지 않을 수 있다. 치료 환자에 따라 최소 유효 용량을 투여한다.
4) 포르피린증 환자 또는 그 가족력을 가진 환자에게 폴리트로핀알파를 투여시 주의깊은 모니터링이 필요하다. 이러한 증상의 악화 또는 첫 발현시 치료를 중단할 필요가 있다.
5) 치료를 시작하기 전에 부부 각자의 불임에 대한 적절한 평가를 수행하고, 임신에 대해 추정되는 금기사항이 없는지 확인한다. 특히, 갑상선기능부전증, 부신피질부전증, 고프롤락틴혈증으로 평가된 환자는 적절하고 특별한 치료를 받아야 한다.
6) 무배란성 불임의 치료 또는 보조생식술 시술시 난포자극을 하는 환자들은 난소의 비대를 경험하거나 난소과자극이 유발될 수 있다. 폴리트로핀알파의 추천용량과 투약 계획을 준수하고, 환자의 반응을 주의깊게 모니터링하면 이러한 이상사례의 발현을 최소화 할 수 있을 것이다. 난포의 발달 및 성숙의 평가지표를 긴급히 해석해야 하는 경우, 관련된 검사 결과의 해석에 경험이 있는 전문가를 필요로 한다.
7) 난소과자극증후군(Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS)
일정 수준의 난소 비대는 조절된 난소과자극에서 예측되는 효과이다. 이러한 난소 비대는 다낭성난소증후군 여성에서 더욱 흔하게 나타나며, 대개 별도의 치료없이 자연적으로 해소된다.
난소과자극증후군은 단순한 난소 비대와는 다르다. 난소과자극증후군은 중증도가 증가하는 특징을 지니는 증후군으로써 현저한 난소 비대, 높은 혈중 성스테로이드 수치, 혈관 투과성 증가를 특징으로 하며, 혈관 투과성 증가로 인해 복막 및 흉막, 드물게 심장막강에 체액 축적이 나타날 수 있다.
중증의 난소과자극증후군의 경우, 복통, 복부팽만, 중증 난소 비대, 체중 증가, 호흡곤란, 핍뇨 및 구역, 구토, 설사 등의 위장관계 증상이 나타날 수 있으며, 혈액감소, 혈액농축, 전해질 불균형, 복수, 복강내 출혈, 흉막 삼출, 흉수, 급성 폐부전 등으로 임상적 평가를 할 수 있다. 중증 난소과자극증후군은 드물게 난소의 염전, 또는 폐색전증, 허혈성 뇌졸중, 심근경색과 같은 혈전성 증상을 동반하기도 한다.
난소과자극증후군의 발생 위험은 다낭성난소증후군, 혈청 에스트라디올 농도의 급속한 상승 및 지속[무배란증 치료시 900pg/mL(3,300 pmol/L) 초과, 보조생식술시 3,000 pg/mL(11,000 pmol/L) 초과], 및 발달중인 난포의 수가 많을 수록(무배란증 치료시 지름 14mm 이상의 난포가 3개 초과, 보조생식술시 지름 12mm 이상의 난포가 20개 이상) 증가한다.
폴리트로핀알파의 추천용량과 투약 계획을 준수하면 난소과자극증후군의 발생 위험을 최소화할 수 있다. 위험 요인을 신속히 파악하기 위해 초음파 검사 및 에스트라디올 측정으로 환자의 반응을 모니터링하는 것이 추천된다.
융모성 성선자극호르몬(hCG)은 난소과자극증후군 발생에 있어 주요한 역할을 담당하며, 임신한 경우 난소과자극증후군이 더 심각해지거나 그 기간이 연장될 수 있다. 그러므로, 혈청 에스트라디올 농도가 5,500pg/mL(20,200 pmol/L)를 초과하거나 총 난포의 수가 40개 이상과 같이 난소과자극의 증상이 발생한 경우, 융모성 성선자극호르몬의 투여를 보류하는 것이 추천되며, 환자에게 적어도 4일간 성교를 금하거나 피임할 것을 권고한다. 난소과자극증후군은 신속히(24시간 내에서 수일간) 진행되어 중대한 의학적 사건이 될 수 있다. 흔히 난소과자극증후군은 호르몬 치료를 중단한 이후 발생하며, 치료 후 약 7-10일차에 최대로 나타날 수 있다. 그러므로, 융모성 성선자극호르몬 투여 후 적어도 2주 동안 환자를 관찰해야 한다.
보조생식술 과정시, 배란에 앞서 모든 난포를 채취하는 것이 과자극의 발생율을 감소시킬 수 있다.
경증 내지 중등도의 난소과자극증후군은 대개 자연적으로 해소된다. 중증의 난소과자극증후군이 발생한 경우, 만약 고나도트로핀 치료가 진행 중이라면 즉시 중지하고, 환자는 입원하여 적절한 치료가 시작되어야 한다.
8) 다태임신
다태임신의 발생율은 자연임신보다는 배란유도 치료시 더 증가한다. 대부분의 다태임신은 쌍생아였다. 다태임신, 특히 태아수가 많을 수록 임신 및 출산 전후의 이상사례의 위험 증가가 동반된다.
다태임신의 위험을 최소화하기 위해 난소 반응에 대한 주의깊은 관찰이 요구된다.
보조생식술 과정시 나타나는 다태임신의 위험은 주로 이식된 배아의 수와 품질, 그리고 환자의 나이와 관련이 있다.
폴리트로핀알파를 사용하여 치료를 시작하기 전 환자에게 다태 출산의 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.
9) 유산 : 유산으로 인한 임신실패율은 정상 인구보다 배란유도 또는 보조생식술 과정에서 난포자극 중인 환자에서 보다 높게 나타난다.
10) 자궁외 임신 : 난관 질환의 기왕력이 있는 여성이 자연임신 또는 불임치료로 임신이 된 경우 자궁외 임신의 위험성이 있다. 체외수정(in vitro fertilisation, IVF) 후 자궁외 임신 발생율은 정상인구의 1~1.5%와 비교하여 2~5%로 보고되었다.
11) 생식기 종양 : 불임치료를 위한 복합 제제 요법을 실시한 여성에서 난소 및 다른 생식기계의 양성 및 악성 종양이 보고되었다. 성선자극호르몬 치료가 불임여성에서 이러한 종양 위험을 증가시키는지 여부는 아직 확립되지 않았다.
12) 선천성 기형 : 보조생식술 후 기형 발생이 자연임신보다 약간 높게 나타나지만, 부모의 불임에서 유전된 어떠한 요인 또는 보조생식술과 연관이 있는지는 확실하지 않다. 임상시험 및 시판 후 조사 결과에 따르면, 불임치료를 받은 부모의 자식에서 성선자극호르몬 투여가 기형발생의 위험을 증가시킨다는 증거는 나타나지 않았다.
13) 혈전색전증 : 최근에 발생했거나 현재 진행중인 혈전색전성 질환이 있는 여성 또는 개인적인 병력 또는 가족력과 같이 일반적으로 혈전색전증의 위험 요인이 있는 여성은 고나도트로핀 치료로 인해 증상의 악화 또는 발생 위험이 증가될 수 있다. 이러한 여성의 경우, 고나도트로핀 투여의 유익성이 위험성을 상회해야 한다. 그러나, 임신 자체 또한 혈전색전증의 위험을 증가시킨다는 점을 유의해야 한다.
14) 이 약은 각 용량 중 1 mmol(23mg) 미만의 나트륨을 함유하므로, 즉 본질적으로 무염(sodium-free) 상태이다.
15) 폴리트로핀알파는 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향이 없거나 거의 없는 것으로 추정된다.
■ 5. 상호작용
1) 폴리트로핀알파와 배란을 자극하는 약물(융모성 성선자극호르몬, 클로미펜시트르산염)을 병용시 난포의 반응을 증강시킬 수 있는 반면, 뇌하수체 탈감작을 유도하기 위한 GnRH 효능약 또는 길항약을 병용시 충분한 난소 반응을 얻기 위해 폴리트로핀알파를 증량할 수 있다. 이외에 다른 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 보고된 바 없다.
2) 이 약은 다른 의약품과 섞어서 투여해선 안된다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중에 폴리트로핀알파를 사용하는 적응증은 없다. 임신 중에 폴리트로핀알파를 사용한 제한된 사례(300례 미만)에서 기형 또는 태아/신생아에 대한 독성은 전혀 나타나지 않았다.
동물시험에서는 최기형성이 나타나지 않았다. 임신 기간 중 폴리트로핀알파에 노출된 경우, 폴리트로핀알파의 최기형성을 배제시킬 수 있는 임상적 자료는 충분하지 않다.
2) 수유부
폴리트로핀알파는 수유기간엔 사용하지 않는다.
■ 7. 과량투여시의 처치
폴리트로핀알파의 과량투여에 의한 영향은 알려진 바 없으나, 난소과자극증후군이 발생할 가능성이 있다.
■ 8. 적용상의 주의
1) 용액이 입자를 포함하거나 맑지 않을 시에는 투여해서는 안 된다.
2) 이 약은 일회용이다. 주사 후 사용한 펜과 주사침은 즉시 폐기한다.
3) 매일 같은 시간 대에 자가 주사를 실시하도록 한다.
■ 9. 기타
1) 비임상 독성학 정보
폴리트로핀알파의 비임상 연구 자료는 통상적인 단회 및 반복투여 독성시험 및 유전독성시험의 결과에 근거하여 사람에게 특별한 위해성이 없는 것으로 나타났다.
랫트를 장기간 약물학적 용량의 폴리트로핀알파(매일 40IU/kg 이상)에 노출시킨 경우, 산란수가 감소하여 생식기능이 저하됨이 보고되었다.
폴리트로핀알파를 고용량(매일 5IU/kg 이상)으로 투여시, 뇨추출 폐경기 성선자극호르몬(메노트로핀, hMG)에서 관찰된 것과 유사하게 폴리트로핀알파는 기형 없는 건강한 배아수의 감소 및 난산을 유발하였다. 그러나, 폴리트로핀알파는 임신 중에는 사용되지 않으므로, 이러한 자료는 임상적 개연성이 제한적이다.