■ 1. 경고
1) 이 약을 급성 기관지 연축 완화에 사용해서는 안 된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 천식 지속상태 또는 집중 치료가 필요한 기타 급성 천식의 일차 요법
2) 이 약 또는 이 약의 성분에 대하여 과민반응이 있는 환자
3) 우유 단백질에 대해 중증의 과민반응이 있는 환자
4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 폐결핵 또는 폐진균증 환자(폐결핵 또는 폐진균증 치료 중인 환자로 이 약과의 동시 치료가 불가능한 경우)
2) 만성 감염/치료되지 않은 감염 환자
3) 이 약의 사용과 관련해서 역설적 기관지연축이 발생한 환자
4) 간장애 환자
5) 이 약을 케토코나졸 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하는 환자
■ 4. 이상반응
1) 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 발생할 수 있는 이상반응
칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 감염, 면역계 억제, 부신피질항진증 및 부신 억제, 골 무기질 밀도 (bone mineral density, BMD) 감소, 소아에서 성장 영향, 녹내장 및 백내장이 발생할 수 있다. 빈도불명의 시야흐림이 나타날 수 있다.
2) 임상시험
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 이 약 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 비율과 직접 비교할 수 없고 실제로 관찰되는 이상반응 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약의 안전성은 천식환자 6,219명이 등록된 10건의 이중맹검, 평행군, 통제된(7건은 위약 대조군 포함) 8주 ~ 76주 임상시험에서 평가되었다. 플루티카손푸로에이트의 연구 용량 범위는 25㎍ ~ 800㎍ 였다.
이 약 100㎍는 1,663명의 시험대상자에서, 이 약 200㎍는 608명의 시험대상자에서 연구되었다. 시험대상자 연령 범위는 12세 ~ 84세였고, 65%가 여성, 75%는 백인이었다.
임상시험에서 이상반응으로 시험약 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 이 약 100㎍ 및 200㎍ 투여군에서 2%였고 위약군에서는 1% 이하였다. 연구자에 의해 약물과 관련 있다고 고려되거나 또는 그렇지 않은 중대한 이상반응으로, 위약군에 비해 이 약 투여군에서 발생률(%)이 더 높고 1명 보다 더 많은 시험대상자에서 발생한 이상반응은 고혈압, 농양, 유방암, 팔다리의 외상성 절단, 지주막하 출혈 및 추간판 돌출이었다. 이들 모든 이상반응은 1% 이하로 발생하였다.
청소년 및 성인 천식환자를 대상으로 한 1건의 24주 임상시험(임상시험 1)에서 확인된 이 약 100㎍과 관련된 이상반응 발생률은 다음의 표 1과 같다.
표 1. 이 약 100㎍에서 발생률 3% 이상이며 위약군보다 더 흔하게 발생한 이상반응(임상시험 1, 배정된대로(intent-to treat, ITT) 분석군)

이상반응	이 약 100㎍ n=114 %	위약 n=115 %
기관지염 두통 코인두염 상기도 감염 인두염 부비동염 구강인두 통증 치통 바이러스성 위장염 구강 칸디다증 구강인두 칸디다증	7 6 8 6 4 4 3 3 3 3 3	6 4 5 5 3 <1 0 <1 0 0 0

청소년 및 성인 천식환자를 대상으로 한 1건의 24주 임상시험(임상시험 3)에서 확인된 이 약 200㎍과 관련된 이상반응 발생률은 다음의 표 2와 같다. 이 임상시험에는 위약군이 없었다.
표 2. 이 약 200㎍에서 발생률 3% 이상인 이상반응(임상시험 3, 안전성 분석군)

이상반응	이 약 200㎍ n=119 %	이 약 100㎍ n=119 %
코인두염 두통 기관지염 인플루엔자 상기도 감염 부비동염 구강인두 통증 인두염 등 통증 발성장애 구강 칸디다증 시술관련 통증 비염 인후자극 복통 기침	13 13 7 7 6 4 4 3 3 3 3 3 3 3 3 3	12 10 12 4 2 7 3 6 3 2 <1 <1 <1 <1 0 0

다른 임상시험에서 관찰된 이상반응은 표 1 및 2에 제시된 이상반응과 일치하였다.
장기 안전성 자료는 청소년 및 성인 천식환자를 대상으로 한 2건의 임상시험에 기초한다. 52주 임상시험에서, 시험대상자들은 플루티카손푸로에이트 100㎍ (n=201) 또는 200㎍ (n=202)을 지속성 베타-2 효능약(LABA)과 병용 투여하였다. 시험대상자의 평균 연령은 39세였고(청소년은 전체 환자의 16%를 차지), 63%가 여성, 67%는 백인이었다. 플루티카손푸로에이트 100㎍ 또는 200㎍과 LABA를 병용 투여한 시험대상자의 3% 이상에서 발생한 이상반응에는 표 1 및 2의 이상반응에 추가적으로 발열, 기외수축, 상복부 통증, 기도감염, 설사 및 알레르기성 비염이 포함되었다.
24주~76주 임상시험에서 시험대상자들은 플루티카손푸로에이트 100㎍을 투여 받았다(n=1,010). 이 임상시험에 참여한 시험대상자들은 과거 12개월 이내에 천식 치료를 위해 경구용/전신성 코르티코스테로이드 치료가 필요하거나 응급실 방문 또는 입원 치료가 요구되는 천식 악화의 이력이 1회 이상이었다. 시험대상자의 평균 연령은 42세였고 (청소년은 전체 환자의 14%를 차지), 67%가 여성, 73%는 백인이었다. 플루티카손푸로에이트 100㎍을 최대 76주까지 투여한 시험대상자의 3% 이상에서 발생한 이상반응에는 표 1 및 2의 이상반응에 추가적으로 알레르기성 비염, 비충혈 및 관절통이 포함되었다.
3) 외국의 시판 후 조사

기관계	이상반응	빈도
면역계 장애	아나필락시스, 혈관 부종, 두드러기, 발진을 포함한 과민반응	빈도 불명

4) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 651명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.36% (113/651명, 192건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

	기관계	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.46%(3/651명, 4건)
흔하지 않게 (0.1～1%미만)	각종 위장관 장애	타액 과다 분비
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	가래 증가
	전신 장애 및 투여 부위 병태	이물감
	각종 눈 장애	안 불편감

■ 5. 일반적 주의
1) 임상시험에서 이 약을 투여 받은 시험대상자에게 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의한 구강 및 인후의 국소 감염이 발생하였다. 이러한 감염이 발생할 경우에는 이 약 투여를 지속하면서 적절한 국소 또는 전신성(예; 경구용) 항진균제 요법으로 치료해야 한다. 그러나 때로는 이 약 투여 중단이 필요할 수 있다. 구강인두 칸디다증의 위험을 줄이기 위해 환자에게 이 약 흡입 후 입안을 물로 헹구고 헹군 물은 삼키지 않을 것을 권고한다.
2) 이 약을 급성 기관지 연축 치료를 위한 응급 요법과 같은 급성 증상의 완화에 사용해서는 안 된다. 급성 증상(예; 호흡곤란) 완화를 위해서는 이 약이 아닌 흡입용 속효성 베타2-효능약을 사용해야 한다. 이 약을 처방할 때, 이 약의 정기적인 1일 1회 사용에도 불구하고 의사는 환자에게 급성 증상 치료를 위한 흡입용 속효성 베타2-효능약(예; 알부테롤)을 제공해야 한다. 만약 이 약의 투여 기간 동안 기관지 확장제에 반응하지 않는 천식이 발생하면 의사에게 즉시 연락하도록 환자에게 설명한다. 이러한 증상발현 기간 동안, 환자는 경구용 코르티코스테로이드 치료가 필요할 수 있다.
3) 면역계를 억제하는 약물을 복용 중인 사람은 건강한 사람보다 감염되기 더 쉽다. 예를 들어, 코르티코스테로이드를 투여하는 동안 감수성이 있는 소아나 성인이 수두 및 홍역에 감염되면 더 심각하거나 치명적인 경과를 보일 수 있다. 이러한 질병에 걸린 적이 없거나 적절하게 면역력을 갖지 못한 환자는 노출을 피하기 위한 특별한 주의가 요구된다. 코르티코스테로이드의 용량, 투여경로 및 투여기간이 파종 감염의 발생 위험에 어떻게 영향을 미치는지는 알려지지 않았다. 또한 기저 질환 및/또는 이전의 코르티코스테로이드 투여가 위험에 기여하는지도 알려지지 않았다. 만약 환자가 수두에 노출되었다면, 수두대상포진 면역글로불린 (varicella zoster immune globulin, VZIG) 또는 혼합 정맥 면역글로불린 (intravenous immunoglobulin, IVIG)이 필요할 수 있다. 만약 환자가 홍역에 노출되었다면, 혼합 근육내 면역글로불린(immunoglobulin, IG)이 필요할 수 있다. 만약 수두가 발생했으면, 항바이러스제 치료를 고려할 수 있다.
활동성 또는 잠재성 결핵 호흡기 감염 환자, 치료되지 않은 전신성 진균성, 세균성, 바이러스성 또는 기생충 감염 환자, 또는 단순헤르페스 안구감염증 환자에게 흡입용 코르티코스테로이드 사용 시 주의해야 한다.
4) 천식 환자에서, 전신성 코르티코스테로이드로부터 전신작용이 덜한 흡입용 코르티코스테로이드로 전환하는 동안 그리고 전환 후에 부신 기능 부전으로 인한 사망이 발생했다. 따라서 전신 작용 코르티코스테로이드로부터 흡입용 코르티코스테로이드로 전환하는 환자에서는 특별한 주의가 필요하다. 전신성 코르티코스테로이드 중단 후, 시상하부-뇌하수체-부신 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 기능이 회복되는데 수개월이 필요하다.
이전에 프레드니손 20mg 이상(또는 이와 동등한 약물)을 유지하였던 환자에서 특히 전신성 코르티코스테로이드를 거의 완전히 중단하였을 때, 가장 민감할 수 있다. 이러한 HPA 억제 기간 동안, 환자들이 외상(trauma), 수술, 감염(특히 위장염) 또는 중증의 전해질 손실과 관련된 기타 상태에 노출되었을 때 부신 기능 부전의 징후나 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 증상발현 기간 동안 이 약이 천식 증상 조절을 향상시킬지라도, 이 약은 권장 용량에서 코르티코스테로이드의 정상 생리학적 양보다 적은 양을 전신적으로 공급하고 응급상황 대처에 필요한 전해질코르티코이드 활성을 제공하지는 않는다.
전신성 코르티코스테로이드를 중단한 환자에게 스트레스 또는 중증의 천식 발작 기간 동안 경구용 코르티코스테로이드를 즉시 재개하고(대용량으로) 의사에게 연락할 것을 알려주어야 한다. 또한 이러한 환자에게 스트레스 또는 중증의 천식 발작 기간 동안 부가적인 전신성 코르티코스테로이드가 필요할 수 있음을 나타내는 의학적 식별 경고 카드를 지참하도록 알려주어야 한다.
전신성 코르티코스테로이드 투여가 필요한 환자는, 이 약으로 전환한 후, 전신성 코르티코스테로이드 사용을 천천히 중단해야 한다. 이 약으로 치료하는 중에는 일일 프레드니손 용량을 주단위로 2.5mg씩 줄이는 방식으로 프레드니손을 감량할 수 있다. 전신성 코르티코스테로이드를 중단하는 동안 폐기능(1초간 강제호기량[FEV1] 또는 오전 최고 호기 유량[AM PEF]), 베타-효능약 사용 및 천식 증상을 주의깊게 모니터링 해야한다. 천식 징후 및 증상 모니터링에 추가적으로, 환자들은 피로, 권태감, 쇠약, 구역, 구토 및 저혈압과 같은 부신 기능 부전의 징후 및 증상을 관찰해야 한다.
전신성 코르티코스테로이드 요법에서 이 약으로 전환하면 전신성 코르티코스테로이드 요법으로 이전에 억제되었던 알레르기 증상들이 나타날 수 있 (예; 비염, 결막염, 습진, 관절염, 호산구 증가 상태).
경구용 코르티코스테로이드 중단 기간 동안, 일부 환자들은 호흡 기능이 유지 또는 향상됨에도 불구하고 전신 작용하는 코르티코스테로이드 금단 증상을 경험할 수 있다(예; 관절 및/또는 근육 통증, 권태감, 우울증).
5) 이 약은 치료적으로 동등한 프레드니손 경구 용량보다 HPA 기능을 덜 억제하여 종종 천식 증상 조절에 도움을 줄 것이다. 이 약은 전신순환에 흡수되고 고용량에서 전신적으로 작용할 수 있기 때문에, 권장 용량을 초과하지 않고 환자 개인별로 효과가 있는 최저용량으로 적정하여 사용하면 HPA 기능장애를 최소화하면서 이 약의 유익한 효과를 기대할 수 있다.
흡입용 코르티코스테로이드의 유의한 전신 흡수 가능성 때문에, 이 약을 투여한 환자에서 전신성 코르티코스테로이드 효과를 나타내는 증거를 주의하여 관찰해야 한다. 수술 후 또는 스트레스 기간 동안 불충분한 부신 반응의 증거에 대해 특별히 주의하여 환자를 관찰해야 한다.
소수의 환자에서, 특히 플루티카손푸로에이트를 권장 용량보다 고용량으로 장기간 투여할 때, 부신피질항진증 및 부신 억제(부신 급성발증 포함)와 같은 전신성 코르티코스테로이드 효과가 나타날 수 있다. 이러한 효과가 나타나면, 전신성 코르티코스테로이드 감량 및 천식 증상 관리 절차에 따라 이 약 용량을 천천히 감량해야 한다.
6) 이 약을 케토코나졸 및 강력한 CYP3A4 억제제(예; 리토나비르, 클래리트로마이신, 코니밥탄, 인디나비르, 이트라코나졸, 로피나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 트롤레안도마이신, 보리코나졸)와 함께 장기간 투여할 경우, 전신성 코르티코스테로이드 이상반응이 증가하여 발생할 수 있으므로 주의를 기울여야 한다.
7) 역설적 기관지 연축: 다른 흡입성 약물과 마찬가지로, 이 약을 흡입한 후 천명의 급속한 증가와 더불어 역설적 기관지 연축이 발생할 수 있으며 이는 생명을 위협할 수도 있다. 만약 이 약을 흡입한 후 기관지연축이 발생하면, 흡입용 속효성 기관지 확장제로 즉시 치료해야 한다. 또한 이 약의 사용을 즉시 중단하고 다른 치료법을 시작해야 한다.
8) 이 약을 흡입한 후 두드러기, 홍조, 알레르기성 피부염 및 기관지연축과 같은 과민반응이 발생할 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 이 약의 사용을 중단한다. 중증의 우유 단백질 알레르기가 있는 환자에서 락토오스가 포함된 다른 분말 약물을 흡입한 후 아나필락시스 반응이 보고된 적이 있다. 따라서 중증의 우유 단백질 알레르기가 있는 환자는 이 약을 사용해서는 안 된다.
9) 흡입용 코르티코스테로이드가 포함된 약물을 장기간 투여했을 때 골 무기질 밀도 (BMD) 감소가 관찰되었다. 골 무기질 밀도의 작은 변화가 골절과 같은 장기간 결과에 미치는 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 골 무기질 함량 감소에 대한 주요 위험 인자, 예를 들면 장기간 부동화, 골다공증 가족력, 폐경, 흡연, 고령, 영양상태 불량 또는 골 질량을 감소시킬 수 있는 약물의 만성적 사용(예; 항경련제, 경구용 코르티코스테로이드)을 가진 환자는 모니터링하고 확립된 표준 요법으로 치료해야 한다.
10) 이 약을 포함하여 경구 흡입용 코르티코스테로이드를 소아 및 청소년에게 투여 시, 성장 속도를 감소시킬 수 있다. 이 약을 일상적으로 투여 받는 소아 및 청소년의 성장을 모니터 해야 한다(예; 시거측량법(stadiometry)). 이 약을 포함하여 경구 흡입용 코르티코스테로이드의 전신 작용을 최소화하기 위해 각 환자마다 증상을 효과적으로 조절할 수 있는 최저 용량으로 적정한다.
11) 흡입용 코르티코스테로이드를 장기간 투여한 환자에서 녹내장, 안압 상승 및 백내장이 보고되었다. 따라서 시력이 변하거나 안압 상승, 녹내장 및/또는 백내장 기왕력이 있는 환자들은 면밀히 모니터링 해야 한다.
12) 속효성 기관지 확장제: 이 약은 속효성 기관지 확장제가 필요한 급성 천식 증상 또는 만성폐쇄성폐질환의 급성악화의 치료에 사용하지 않는다. 증상을 완화하기 위한 속효성 기관지 확장제의 사용이 증가하는 경우 증상 조절이 악화되었음을 의미하고 환자에 대한 의사의 평가가 있어야 한다.
13) 약물 투여 중단 후 증상이 재발할 수 있기 때문에, 의사의 지시 없이 이 약의 치료를 중단하지 않는다. 이 약으로 치료하는 동안 천식 관련 이상 반응 및 악화가 발생할 수 있다. 만약 이 약으로 치료를 시작한 이후에도 천식 증상이 조절되지 않거나 악화되면 환자들은 치료를 지속하되 의사에게 문의해야 한다.
14) 코르티코스테로이드 전신 작용: 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드를 장기간 사용 시 전신작용이 나타날 수 있다. 이러한 작용은 경구용 코르티코스테로이드보다는 훨씬 적게 발생할 수 있다. 발생 가능한 전신작용으로는 쿠싱 증후군, 쿠싱양 용모, 부신억제, 골 무기질 밀도 감소, 소아의 성장지연, 백내장 및 녹내장이 있으며 매우 드물게 정신운동 과다 활동, 수면 장애, 불안, 우울 또는 공격성(특히 소아)과 같이 정신적 또는 행동학적 작용도 발생할 수 있다.
15) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내어 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함하여 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.
16) 운전 및 기계조작 능력에 대한 영향: 이 약이 판단, 운동 및 인지 능력을 요하는 활동에 끼치는 영향에 대한 연구 결과는 없다.
■ 6. 상호작용
이 약은 CYP3A4의 기질이다. 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸과 함께 투여할 경우 이 약의 전신성 노출이 증가한다. 이 약을 장기간 케토코나졸 및 다른 강력한 CYP3A4 억제제(예; 리토나비르, 클래리트로마이신, 코니밥탄, 인디나비르, 이트라코나졸, 로피나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 트롤레안도마이신, 보리코나졸)와 함께 투여하는 것을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신
① 최기형성 작용: 이 약은 임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없다. 동물 실험에서 비교적 낮은 용량 수준의 코르티코스테로이드를 전신적으로 투여했을 때 최기형성이 나타났다. 동물 생식 연구로 사람에서의 반응이 항상 예측되지는 않으므로, 임부에 대한 이 약의 투여는 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 정당화하는 경우에만 사용한다. 이 약을 투여 중인 여성이 임신하였을 경우 의사에게 연락하도록 알려주어야 한다.
랫드 및 토끼에게 성인의 일일 흡입 최대권장 용량(Maximum recommended human daily inhalation dose, MRHDID)의 약 4배 및 동일 용량을 각각 투여하였을 때 최기형성 효과는 없었다(㎍/m2을 기준으로 모체 흡입 용량을 랫트에게 91㎍/kg/일 까지, 토끼에게 8㎍/kg/일 까지 흡입 투여). 랫드에게 성인의 일일 흡입 최대권장 용량(MRHDID)과 대략적으로 동일한 용량을 투여하였을 때 출생 전후 발생에 대한 영향은 없었다(㎍/m2을 기준으로 모체 흡입 용량을 27㎍/kg/일 까지 흡입 투여).
② 비최기형성 작용: 임신 중 코르티코스테로이드를 투여 받은 경우 신생아에서 부신기능저하증이 발생할 수 있다. 이러한 신생아는 주의하여 관찰한다.
2) 분만
이 약이 분만에 미치는 영향을 조사한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없다.
3) 수유
이 약이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 그러나 다른 코르티코스테로이드는 모유에서 검출되었다. 수유부에게 이 약을 사용한 임상시험 자료가 없기 때문에, 이 약을 수유부에게 투여 시 주의해야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
1) 이 약은 12세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.
2) 경구 흡입용 코르티코스테로이드를 소아 및 청소년에게 투여할 때 성장 속도 감소가 발생할 수 있다. 소아 및 청소년에서 잘 조절되지 않는 천식으로 또는 코르티코스테로이드(흡입용 코르티코스테로이드 포함) 사용으로 인하여 성장 속도 감소가 발생할 수 있다. 소아 및 청소년이 흡입용 코르티코스테로이드를 장기간 투여할 때 최종 성인 신장에 미치는 영향은 알려지지 않았다.
대조임상시험에서 흡입용 코르티코스테로이드는 소아 환자에서의 성장 지연을 야기할 수 있음을 보여주었다. 시상하부-뇌하수체-부신축 억제에 대한 실험실적 증거는 없음에도 불구하고 이러한 영향이 관찰되었으며, 이는 소아 환자에서의 성장 속도 저하가 일반적으로 사용되는 시상하부-뇌하수체-부신축 기능을 평가하는 시험보다 코르티코스테로이드의 전신 노출에 대해 더 민감한 지표임을 시사한다. 성인이 되었을 때의 최종 신장을 포함한 흡입용 코르티코스테로이드의 성장 지연에 대한 장기간 영향은 알려져 있지 않다. 경구 흡입용 코르티코스테로이드의 투여중단에 따른 "보상성" 성장에 대한 가능성은 적절히 연구되지 않았다. 이 약을 포함한 흡입용 코르티코스테로이드를 투여 받은 소아 환자의 성장은 정기적으로 관찰되어야 한다. 장기적인 투여 시에 얻어지는 임상적인 이익 및 다른 선택 가능한 약물 치료의 안전성과 유효성을 성장에 대한 영향의 가능성과 비교하여 고려하여야 한다. 이 약을 포함한 흡입용 코르티코스테로이드의 전신 효과를 최소화하기 위하여 각각의 환자에게 증상을 조절하는 최소 유효 용량이 처방되어야 한다. 이 약의 성장 억제 유발 가능성은 감수성이 높은 환자 또는 권장 용량 이상의 높은 농도로 투여 받았을 때에는 배제될 수 없다.
3) 플루티카손푸로에이트 110㎍를 1일 1회 나잘스프레이 제형으로 투여 받은 사춘기 이전 소아환자의 성장을 평가한 1년간의 임상시험에서, 위약과 비교하여 - 0.27cm/년의 평균 성장 속도 치료차이가 관찰되었다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
4개의 치료적 확증 시험에서, 시험대상자 71명은 65세 이상(이 중 56명은 이 약을 투여함), 5명은 75세 이상(이 중 1명은 이 약을 투여함)이었다. 이용 가능한 자료에 따르면, 고령자에게 이 약 투여 시 용량 조절은 필요하지 않으나 일부 고령자에서 더 큰 민감도가 있음은 배제할 수 없다. 이 약의 임상시험은 고령자가 젊은 시험대상자와 다르게 반응하는지 판단할 수 있는 충분한 수의 65세 이상 시험대상자를 포함하고 있지 않았다. 다른 보고된 임상적 경험에서 고령자와 젊은 환자 간에 반응 차이는 확인되지 않았다. 일반적으로 고령자에서의 용량 선택 시 간, 신장 또는 심장 기능 저하, 동반 질환 또는 다른 약물 요법의 빈도 증가를 고려하여 주의해야 하며 대개 권장 용량 범위의 가장 낮은 용량에서 시작한다.
■ 10. 간장애 환자 및 신장애 환자에 대한 투여
1) 간장애 환자
간장애 환자는 건강한 시험대상자에 비해 플루티카손푸로에이트의 전신성 노출이 3배까지 증가하였다. 간장애 환자는 코르티코스테로이드 관련 전신 이상 반응의 위험이 증가할 수 있으므로 간장애 환자에게 투여 시 주의를 기울여야 한다. 중등도 또는 중증의 간장애 환자에서 최대 용량은 1일 1회 100㎍이다.
2) 신장애 환자
중증의 신장애 환자 (CrCl < 30mL/min)는 건강한 시험대상자에 비해 플루티카손푸로에이트의 노출이 유의하게 증가하지 않았다. 따라서 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 11. 과량 투여시의 처치
이 약의 과량 투여에 관한 자료는 없다. 이 약을 과량 투여한 후 코르티코스테로이드의 급성 독성 작용이 나타날 가능성은 낮다. 이 약의 전신 생체이용률이 낮고(13.9%) 임상시험에서 약물과 관련된 급성 전신 작용이 나타나지 않았기 때문에, 플루티카손푸로에이트 과량 투여 시 관찰 외에 특별한 치료는 필요하지 않다. 만약 장기간 과량을 투여한 경우, 부신피질항진증과 같은 전신 작용이 발생할 수 있다.
플루티카손프로에이트 50~4,000μg 을 단회 및 반복 투여한 임상시험 결과, 14일 동안 1일 1회 500μg 이상 투여했을 때 혈청 코티솔의 평균값이 감소하였다.
■ 12. 적용상의 주의
1) 이 약은 흡입용으로만 복용하며 매일 같은 시간 투여해야 한다. 저녁 복용 또는 아침 복용에 대한 결정은 의사의 지시에 따른다. 만약 복용을 놓친 경우에는 다음날 기존 복용 시간에 복용해야 한다.
2) 흡입 후 물로 입을 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다.
3) 엘립타 흡입기를 처음 사용하는 경우, 흡입기가 제대로 작동하는지 확인하거나 사용을 위해 특별한 방법을 준비할 필요는 없다. 아래 ‘6) 흡입기 단계별 사용 방법’을 따른다.
4) 엘립타 흡입기는 습기를 감소시키기 위해 상자에 건조제가 들어있다. 개봉 후에는 건조제를 폐기한다. 건조제를 먹거나 흡입하지 않는다.
5) 흡입기를 상자에서 꺼낼 때, 흡입기는 ‘닫힘’ 상태이다. 환자가 약물을 흡입 투여할 준비가 되기 전까지 흡입기를 열지 않는다.
6) 흡입기 단계별 사용 방법
(1) 사용 전에 다음 사항을 읽어본다.
이 약을 흡입하지 않고 덮개를 열고 닫는다면, 1회 복용량을 버리게 된다. 버려진 약제는 흡입기 안에 안전하게 남아 있지만, 더 이상 사용 할 수 없다. 1회 흡입 시 우연히 추가 약물 또는 두 배의 용량을 복용할 가능성은 없다.
(2) 흡입 준비
복용 준비 전까지 덮개를 열지 않는다. 흡입기를 흔들지 않는다. 덮개를 ‘딸깍’ 소리가 날 때까지 아래로 밀어 내린다. 흡입할 약물이 준비가 되면, 약물 계수기 숫자가 1 감소하는 것을 확인할 수 있다. 만약 ‘딸깍’ 소리가 났는데도 약물 계수기 숫자가 1 감소하지 않으면, 흡입기에서 약물이 나오지 않은 것이므로 약사에게 가져가서 문의 한다.
(3) 약물 흡입
흡입기를 입에서 떨어뜨려놓은 상태에서, 편안해질 때까지 최대한 숨을 내쉰다. 흡입기에 숨을 내쉬지 않는다. 흡입구를 입술 사이에 대고 입술을 꽉 다문다. 공기구멍을 손가락으로 막지 않는다. 길고 꾸준하게 깊게 숨을 들이 마신다. 가능한 오래 숨을 참는다(적어도 3-4초). 입에서 흡입기를 뗀다. 숨을 천천히 부드럽게 내쉰다. 흡입기를 제대로 사용해도 약의 느낌이나 맛을 느끼지 못 할 수 있다.
(4) 흡입기를 닫고 입안을 헹군다.
흡입구를 세척하기 위해서 덮개를 닫기 전에 마른 휴지를 이용한다. 흡입구가 닫힐 때까지 덮개를 위로 밀어 올린다. 흡입기를 사용한 후 물로 입을 헹군다. 이는 구강 또는 인두의 통증과 같은 이상반응의 발생을 줄여 준다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 25°C 이하의 장소에 보관한다.
3) 열 또는 직사광선을 피하고 건조한 장소에 보관한다.
4) 습기를 피하기 위해 밀봉된 포장에 보관하며, 처음 사용하기 직전에 개봉해야 한다.
5) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않다.
6) 호일 포장을 제거한 후 6주까지 사용할 수 있다.
■ 14. 임상시험 정보
이 약의 안전성 및 유효성은 천식환자 3,611명에서 평가되었다. 이 약의 개발 프로그램에는 3개월 및 6개월의 치료적 확증시험 4건과 8주의 용량범위 시험 3건이 포함되었다.
1) 용량범위 시험
천식환자를 대상으로 한 3건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 8주 시험에서 25~800μg의 범위에 걸쳐 1일 1회 플루티카손푸로에이트의 8개 용량을 평가하였다. 3건의 시험에서 시험대상자는 기저상태에서 각각 속효성 베타2-효능약 및/또는 비흡입용 코르티코스테로이드 조절제 약물 또는 저용량 흡입용 코르티코스테로이드 또는 중용량 흡입용 코르티코스테로이드로 조절되지 않았다. 25~200μg의 용량에서 8주째 최저 FEV1이 용량-관련 증가를 보였고 200μg 초과 용량에서는 일관된 부가적인 이득은 없었다. 투여빈도를 평가하기 위해 별도의 시험에서 플루티카손푸로에이트 200μg 1일 1회, 플루티카손푸로에이트 100μg 1일 2회, 플루티카손프로피오네이트 100μg 1일 2회, 플루티카손프로피오네이트 200μg 1일 1회 용법을 비교하였고 그 결과는 1일 1회 투여빈도의 선정을 뒷받침하였다.
2) 치료적 확증 시험
이 약의 임상개발 프로그램에는 12세 이상의 청소년 및 성인 천식환자를 대상으로 한 치료적 확증 시험 4건이 포함되었다. 임상시험은 흡입용 코르티코스테로이드나 흡입용 코르티코스테로이드 및 LABA로 구성된 병용 요법과 같은 치료를 받고 있으나 조절되지 않는 시험대상자에게 이 약을 1일 1회 저녁에 투여했을 때 폐기능에 대한 안전성 및 유효성을 평가하고자 디자인되었다. 시험약은 흡입분말 형태로 투여되었다. 모든 임상시험에서 1차 유효성 평가변수는 기저치로부터 시험약 마지막 투여 약 24시간 후에 측정한 저녁 최저 FEV1의 변화량이었다.
① 이 약 100μg으로 수행한 임상시험
임상시험 1은 24주 시험으로, 천식환자에서 폐기능에 대한 이 약 100μg의 유효성을 위약군과 비교하여 평가하였다. 흡입용 플루티카손프로피오네이트 250μg 1일 2회 용법이 활성대조군으로 포함되었다. 4주간의 도입기간 (run-in period) 동안 시험대상자들은 평상시 사용하는 저용량~중용량 흡입용 코르티코스테로이드(예; 플루티카손프로피오네이트 100~500μg/일 또는 이와 동등한 약물)를 투여하였지만 증상이 있었다. 이 약 100μg의 유효성은 기저치로부터 24주째 또는 24주째 이전에 마지막으로 가능한 투여 방문에서의 최저 FEV1의 변화량을 통해 평가되었다. 최저 FEV1에 대해 기저치로부터의 평균 변화량은 이 약 100μg을 투여 받은 시험대상자가 위약을 투여 받은 시험대상자에 비해 더 컸다(위약군과의 평균 치료차이 146mL; 95% CI: 36, 257).
임상시험 2는 12주 시험으로, 천식환자에서 폐기능에 대한 이 약 100μg의 유효성을 위약과 비교하여 평가하였다. 플루티카손푸로에이트 100μg과 빌란테롤 25μg의 병용 요법도 치료군에 포함되었다. 4주간의 도입기간(run-in period) 동안 시험대상자들은 평상시 사용하는 저용량~중용량 흡입용 코르티코스테로이드(예; 플루티카손프로피오네이트 200~500μg/일 또는 이와 동등한 약물)를 투여하였지만 증상이 있었다. 스크리닝 전에 LABA를 사용한 경우에는 도입기간 동안 사용을 중단하였다. 임상시험 2에서 공동 1차 유효성 평가변수는 기저치로부터 12주째 최저 FEV1의 변화량과 12주 투여기간 종료 시점에서의 가중평균 FEV1(0-24시간)이었다. 최저 FEV1에 대해 기저치로부터의 평균 변화량은 위약군에 비해 이 약 100μg 1일 1회 투여군에서 더 컸다. 12주째 또는 12주째 이전에 마지막으로 가능한 투여 방문에서, 기저치로부터 최저 FEV1의 변화량은 이 약 100μg을 1일 1회 투여 받은 시험대상자가 위약을 투여 받은 시험대상자에 비해 더 컸다 (평균 치료차이 136mL; 95% CI: 51, 222). 이 약 100μg의 마지막 투여 후 폐기능 개선은 24시간에 걸쳐 지속되었다. 12주째 가중평균 FEV1의 기저치로부터의 변화량은 이 약 100μg이 위약에 비해 유의하게 더 컸다 (평균 치료차이 186mL; 95% CI: 62, 310).
임상시험 1 및 2에서 이 약 100μg을 1일 1회 투여 받은 시험대상자는 위약을 투여 받은 시험대상자보다 24시간 동안 베타2-효능약 구조약물의 미사용 백분율에 대해 기저치로부터 더 큰 개선을 보였다.
② 이 약 200μg으로 수행한 임상시험
임상시험 3은 24주 시험으로, 천식환자에서 폐기능에 대한 이 약 100μg 및 200μg의 상대적 유효성을 평가하였다. 4주간의 도입기간(run-in period) 동안 시험대상자는 평상시 사용하는 중용량~고용량 흡입용 코르티코스테로이드(예; 플루티카손프로피오네이트 250~1,000μg/일 또는 이와 동등한 약물)를 투여하였지만 증상이 있었다. 스크리닝 전에 LABA를 사용한 경우에는 도입기간 동안 사용을 중단하였다. 1차 유효성 평가변수는 기저치로부터 24주째 최저 FEV1의 평균 변화량이었다. 이 약 200μg 투여군은 이 약 100μg 투여군에 비해 기저치로부터의 평균 변화량이 더 큰 경향을 보였다. 기저치로부터 24주째 또는 24주째 이전에 마지막으로 가능한 투여 방문에서의 최저 FEV1의 변화량은 이 약 100μg군에서 208mL 였고 이 약 200μg군에서 284mL 였다(차이 77mL; 95% CI: -39, 192).
임상시험 4는 24주 시험으로, 천식환자에서 폐기능에 대한 이 약 200μg 1일 1회 투여와 플루티카손프로피오네이트 500μg 1일 2회 투여의 유효성을 평가하였다. 플루티카손푸로에이트 200μg과 빌란테롤 25μg의 병용 요법도 치료군에 포함되었다. 4주간의 도입기간(run-in period) 동안 시험대상자들은 평상시 사용하는 중용량~고용량 흡입용 코르티코스테로이드(예; 플루티카손프로피오네이트 500~1,000μg/일 또는 이와 동등한 약물)를 투여하였지만 증상이 있었다. 스크리닝 전에 LABA를 사용한 경우에는 도입기간 동안 사용을 중단하였다. 이 약 200μg 1일 1회 투여와 플루티카손프로피오네이트 500μg 1일 2회 투여 모두 폐기능에 대해 기저치로부터 개선을 보였다. 기저치로부터 24주째 최저 FEV1의 평균 변화량은 이 약 200μg 1일 1회 투여에서 201mL 였고 플루티카손프로피오네이트 500μg 1일 2회 투여에서 183mL 였다(치료차이 18mL; 95% CI: -66, 102). 이 약 200μg의 마지막 투여 후 폐기능 개선은 24시간에 걸쳐 지속되었다. 기저치로부터 24주째 가중평균 FEV1의 변화량은 이 약 200μg 1일 1회 투여에서 328mL 였고 플루티카손프로피오네이트 500μg 1일 2회 투여에서 258mL 였다(차이 70mL; 95% CI: -67, 208).
■ 15. 독성시험 정보
랫드 및 마우스에서의 2년 흡입 연구에서 플루티카손푸로에이트를 흡입 용량으로 각각 9 및 19 μg/kg/일까지(μg/m2을 기준으로 성인의 일일 흡입 최대권장 용량(MRHDID) 미만) 투여했을 때 투여와 관련된 종양 발생률은 증가하지 않았다.
플루티카손푸로에이트는 세균에서의 유전자 돌연변이나 마우스 림포마 L5178Y 세포를 이용한 체외 포유류 세포 돌연변이 시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다. 랫드에서의 체내 소핵 시험에서도 유전독성 증거는 나타나지 않았다.
수컷 및 암컷 랫드에게 플루티카손푸로에이트를 흡입 용량으로 각각 29 및 91μg/kg/일까지(μg/m2을 기준으로 각각 성인의 일일 흡입 최대권장 용량(MRHDID)과 동량 및 4배) 투여했을 때 수태능 손상 증거는 관찰되지 않았다.