■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 안구 또는 안구 주변 감염 환자
2) 활동성 안구 내 염증이 있는 환자
3) 이 약 또는 이 약의 구성 성분에 과민성이 있는 환자. 과민성은 발진, 소양증, 두드러기, 홍반 또는 중증 안구 내 염증으로 나타날 수 있다.
■ 2. 이상사례
1) 안전성 프로파일 요약
6건의 3상 임상시험에서 총 4,489명의 환자를 대상으로 안전성 군이 구성되었다(이 중, 2,567명의 환자가 이 약을 치료 받았다; nAMD 664명, DME 1,262명, RVO 641명).
가장 중대한 이상반응은 포도막염(0.5%), 안구내염(0.4%), 유리체염(0.4%), 망막 열상(0.2%), 열공 망막 박리(0.1%) 그리고 의인성 외상성 백내장(<0.1%)이었다.
이 약으로 치료받은 환자에서 가장 빈번하게 보고되는 이상 반응은 백내장(10%), 결막 출혈(7%), 유리체 박리(4%), 안압 증가(4%), 유리체 부유물(4%), 눈 통증(3%) 그리고 망막 색소 상피 열상(신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성에만 해당)(3%)이었다.
2) 임상시험에서의 약물이상반응에 대한 요약표
임상시험에서 보고된 약물이상반응을 MedDRA 시스템 기관 분류 및 다음의 기준에 따라 빈도를 결정하였다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100~1/10), 흔하지 않게(1/1,000~1/100), 드물게(1/10,000~1/1,000).
표 1. 약물이상반응 빈도
이상반응
빈도분류
눈장애
백내장
흔하게
결막 출혈
흔하게
유리체 박리
흔하게
안압 증가
흔하게
유리체 부유물
흔하게
망막색소상피 열상 (신생혈관성 [습성] 연령관련 황반변성에만 해당)
흔하게
눈 통증
흔하게
각막 찰과상
흔하지 않게
눈 자극
흔하지 않게
눈물 분비 증가
흔하지 않게
눈 소양증
흔하지 않게
안 불편감
흔하지 않게
안 충혈
흔하지 않게
시야 흐림
흔하지 않게
홍채염
흔하지 않게
시력 저하
흔하지 않게
포도막염
흔하지 않게
안구내염
흔하지 않게
이물감
흔하지 않게
유리체 출혈
흔하지 않게
유리체염
흔하지 않게
홍채 섬모체염
흔하지 않게
결막 충혈
흔하지 않게
시술 관련 통증
흔하지 않게
망막 열상
흔하지 않게
열공 망막 박리
흔하지 않게
외상성 백내장
드물게
일시적 시력 저하
드물게
망막 혈관염*
알려지지 않음
망막 폐쇄 혈관염*
알려지지 않음
* 이 이상반응은 자발적으로 보고된 이상반응을 기반으로 하여 확인되었다. 불확실한 크기의 인구 집단에서 자발적으로 보고되므로, 빈도를 신뢰성 있게 추정하는 것은 어렵다.
3) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술
혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제의 유리체 내 사용 후 뇌졸중 및 심근 경색을 포함한 동맥 혈전 색전증 사례의 이론적 위험이 있다. 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 동맥 혈전 색전증 사례의 낮은 발생률이 관찰되었다(3. 일반적 주의 3) 전신 효과 참조). 적응증 전반에 걸쳐 이 약 치료군과 비교군 사이에 눈에 띄는 차이는 관찰되지 않았다.
4) 면역원성
면역원성 분석 결과는 분석 민감도 및 특이도, 분석 방법론, 샘플 처리, 샘플 채취 시기, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 인자에 매우 의존되기 때문에, 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.
신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종 및 망막 정맥 폐색에 의한 황반부종의 연구에서, 투여를 시작한 후 항-파리시맙 항체는 시험 및 치료군 전체에 걸쳐 이 약으로 치료를 받은 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종 및 망막 정맥 폐색에 의한 황반부종 환자에서 각각 약 13.8%, 9.6% 및 14.4% 검출되었다. 신생혈관성(습성) 연령관련 황반변성 환자 및 당뇨병성 황반부종 환자 중 항-파리시맙 항체 양성 환자의 안구 내 염증 발생률은 각각12.2%, 11.7%였고, 항-파리시맙 항체 음성 환자의 안구 내 염증 발생률은 각각1.4%, 0.4%였다. 모든 치료용 단백질 약물처럼 이 약은 잠재적인 면역원성이 있다.
■ 3. 일반적 주의
1) 유리체 내 투여 관련 반응
이 약을 포함하여 유리체 내 주사는 안구내염, 안구 내 염증, 열공 망막 박리, 망막 열상 및 의인성 외상성 백내장과 관련이 있다. 이 약의 투여시에는 항상 적절한 무균 주사 기술을 이용해야 한다. 신속하고 적절한 관리를 위해 환자에게 통증, 시력 상실, 광선 공포증, 시야 흐림, 부유물 또는 발적 증상이 나타나거나, 안구내염을 암시하거나, 또는 위에서 언급한 이상반응이 나타나는 경우 이를 지체없이 보고하도록 안내하여야 한다.
2) 안압 증가
이 약을 포함하여 유리체 내 주사 후 60분 이내에 안압(IOP)의 일시적 증가가 관찰되었다. 조절이 잘 되지 않는 녹내장 환자에게는 특별한 예방 조치가 필요하다(IOP가 30mmHg 이상일 때는 이 약을 주사하지 않는다). 모든 경우에 안압과 시신경 유두 관류 및/또는 시력을 적절하게 모니터링하고 관리하여야 한다.
3) 전신 효과
VEGF 억제제의 유리체 내 투여 후 동맥 혈전 색전증 사례를 포함한 전신 이상 사례가 보고되었으며 이는 VEGF 억제와 관련될 수 있는 이론적 위험이 있다. 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종 및 망막 정맥 폐색에 의한 황반부종 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 동맥 혈전 색전증 사례가 낮은 발생률로 관찰되었다. 고혈압(≥ 140/90 mmHg) 및 혈관 질환이 있는 당뇨병성 황반부종 환자 및 85세 이상의 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성 환자에서 이 약에 대한 안전성 자료는 제한적이다.
4) 면역원성
모든 치료용 단백질과 마찬가지로 이 약에 대한 잠재적인 면역원성이 있다. 이 약에 대한 과민증으로 인한 임상 징후일 수 있는 시력 상실, 눈 통증, 빛에 대한 민감성 증가, 부유물 또는 눈 충혈 악화와 같은 안구 내 염증의 징후 또는 증상이 나타나는 경우, 이를 보고하도록 환자에게 안내하여야 한다.
5) 양안 치료
이 약을 양쪽 눈에 동시 투여하는 경우에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. 양안 치료는 양측 안구 이상 반응을 일으킬 수 있으며 또는 잠재적으로 전신 노출을 증가시켜 전신 이상 반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 양안 사용에 대한 자료가 이용 가능할 때까지 양안 치료에 대한 이 약의 이론적 위험이 있다.
6) 다른 항-VEGF의 병용 사용
같은 눈에서의 항-VEGF 제제와 이 약의 병용 사용에 대한 이용 가능한 자료는 없다. 이 약은 다른 항-VEGF 제제(전신 또는 안과용)와 병용하여 투여하여서는 안 된다.
7) 치료의 보류
다음 환자에서 치료는 보류 되어야 한다:
• 열공 망막 박리, 3, 4기의 황반 원공, 망막 열공; 적절하게 복구될 때까지 치료를 재개해서는 안된다.
• 최근 시력 평가와 비교 시 치료와 관련하여 30글자 이상의 최대 교정 시력(BCVA) 감소; 다음 예정된 치료보다 일찍 치료를 재개해서는 안된다.
• 30mmHg 이상의 안압 상승
• 중심와를 포함하는 망막하 출혈, 또는 출혈의 크기가 전체 병변 면적의 50% 이상인 경우
• 이전 또는 이후 28일 내에 안구 내 수술을 수행하였거나 계획한 경우; 다음 예정된 치료보다 일찍 치료를 재개해서는 안된다.
8) 망막 색소 상피 열상
신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성의 항-VEGF 치료 후 망막 색소 상피 열상의 발생과 관련된 위험인자에는 큰 그리고/또는 높은 색소 상피 박리가 포함된다. 이 약의 치료를 시작할 때, 이러한 망막 색소 상피 열상에 대한 위험 인자가 있는 환자는 주의해야 한다. 망막 색소 상피 열상은 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성 환자에서의 색소 상피 박리 합병증이다. 망막 색소 상피 열상은 이 약을 포함한 유리체 내 항-VEGF 제제로 치료받은 색소 상피 박리가 있는 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성 환자에서 흔하게 나타난다. 망막 색소 상피 열상의 비율이 애플리버셉트 치료군(1.4%) 대비 이 약 치료군(2.9%)에서 높았다. 대부분의 사례는 초기에 발생했으며, 경증에서 중등증이었고 시력에 영향이 없었다.
9) 한정된 자료의 환자군
HbA1c가 10% 이상인 당뇨병성 황반부종 환자, 고위험 증식성 당뇨성 망막 병증 환자, 고혈압(≥140/90mmHg) 및 혈관 질환, 또는 활동성 전신 감염이 있는 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종 및 망막 정맥 폐색에 의한 황반부종 환자의 치료 경험은 제한적이다. 또한 조절되지 않는 고혈압을 가진 당뇨병, 망막 정맥 폐색에 의한 황반부종 환자에서 이 약의 치료 경험은 없다. 의사는 이러한 환자를 치료할 때 정보가 부족함을 고려해야 한다.
10) 약물 남용과 의존성
이 약이 약물 남용 및 의존 가능성이 있다는 근거는 없다.
11) 운전 및 기계조작
이 약은 유리체 내 주사 및 관련 눈 검사 후 일시적인 시각 장애로 인해 운전 및 기계 사용 능력에 경미한 영향을 미칠 수 있다. 환자는 시각 기능이 충분히 회복될 때까지 운전하거나 기계를 사용해서는 안 된다.
■ 4. 상호작용
이 약에 대한 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
■ 5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 수태능
생식 또는 수태능 연구는 수행되지 않았다. 작용기전에 근거하였을 때 이 약은 생식 능력에 잠재적 위험이 있다.
2) 가임여성
임신 가능성이 있는 여성 환자는 이 약의 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 3개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
3) 임부
이 약을 임부에게 사용한 자료는 없다. 안구 투여 후 전신 노출은 낮지만, 작용기전(즉, VEGF 억제제)에 근거했을 때 이 약은 최기형성 및 배·태자 독성이 있는 것으로 여겨져야 한다.
잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 초과하지 않는다면 임신 중 이 약을 투여해서는 안된다.
4) 수유부
이 약의 모유 내 존재, 모유수유 아동에 대한 약물의 영향 또는 모유 생성에 대한 약물의 영향과 관련된 정보는 없다. 많은 약물이 모유로 이동하며 모유수유 아동에서 흡수와 이상반응의 잠재성이 있다.
모유수유의 발달 및 건강상의 이점은 모체의 이 약에 대한 임상적 필요성 및 이 약이 모유수유 아동에게 미치는 잠재적인 부작용과 함께 고려되어야 한다.
■ 6. 소아에 대한 투여
이 약의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
6건의 3상 임상시험에서, 이 약으로 치료하도록 무작위 배정된 환자의 약 58%(1,496/2,571)는 65세 이상이었다. 집단 약동학 분석에서 연령에 따라 이 약의 안구 약동학에 영향이 있음이 관찰되었다. 영향은 임상적으로 의미가 없는 것으로 간주되었다. 65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 8. 신장애 환자에 대한 투여
이 약의 신장애 환자에 대한 특정 연구는 수행되지 않았다. 신장애 환자가 63% 포함(경증 38%, 중등도 23% 및 중증 2%)된 전체 임상시험 내 환자의 약동학적 분석에서 이 약의 유리체 내 투여 후 파리시맙 전신 약동학에 있어서 차이가 없는 것으로 나타났다.
신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
이 약의 간장애 환자에 대한 특정 연구는 수행되지 않았다. 그러나 대사는 단백질 가수분해를 통해 일어나고 간 기능에 의존하지 않기 때문에 이 환자군에서 특별한 고려는 필요하지 않다.
간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 유효성 연구는 진행되지 않았으며, 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 10. 기타 특수 환자군에 대한 투여
이 약의 전신 약동학은 인종의 영향을 받지 않는다. 성별은 이 약의 전신 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 나타내지 않았다. 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 11. 과량 투여
권장 용량보다 높은 용량에 대해서는 연구되지 않았다. 권장 주입량보다 많은 양을 과량 투여시 안압이 증가할 수 있다.
과량 투여된 경우 안압(IOP)을 모니터링하고, 치료하는 의사가 필요하다고 판단하는 경우 적절한 치료를 시작해야 한다.
■ 12. 적용상의 주의
1) 투여 준비
이 약은 밀봉된 트레이에 든 무균 상태의 프리필드시린지와 침기(hub)에 여과기(필터)가 부착된 무균 30G x ½ 인치, ETW(Extra Thin Wall) 주사침(여과기부착침)을 포함한다. 프리필드시린지와 주사침은 일회용이다.
이 약은 2~8℃에서 냉장 보관한다. 얼리지 않는다. 흔들지 않는다.
투여 준비에 앞서, 프리필드시린지를 포함하는 밀봉된 트레이가 실온(20-25℃)에 도달하도록 한다. 차광을 위하여 프리필드시린지를 포함하는 밀봉된 트레이를 원래의 상자에 보관한다.
사용하기 전에, 프리필드시린지를 포함하는 밀봉된 트레이는 원래의 상자에 담은 채로 20-25℃의 실온에서, 최대 24시간 동안 보관할 수 있다.
이 약은 냉장고에서 꺼낸 후 투여 전에 육안으로 검사해야 한다.
이 약은 무균이고, 보존제가 없으며, 투명하거나 유백광을 띄는, 무색 내지 황갈색의 용액이다. 미립자, 흐림 또는 변색이 보이는 경우 그 프리필드시린지를 사용하지 않는다. 포장, 프리필드시린지 및/또는 주사침이 파손, 손상되었거나 사용기한이 지난 경우 사용하지 않는다.
주사침이 누락된 경우 사용하지 않는다.
손가락 그립을 주사기에서 분리 하지 않는다.
주사기마개가 루어 락에서 분리되어 있는 경우 사용하지 않는다.
유리체 내 주사 준비는 무균 상태에서 실시되어야 한다.
하나의 프리필드시린지는 권장 용량인 6 mg(0.05 mL)을 전달하기 위하여, 0.175 mL 내 21 mg의 파리시맙을 함유한다.
2) 투여 방법
구성품
그림 1 그림 2 트레이로부터 주사기를 꺼내는 단계(단계 1) 및 그 이후 모두 단계는 무균조작법을 사용하여 실시해야 한다. 참고: 용량은 반드시 0.05 mL 용량 표시선에 맞추어야 한다.
트레이 개봉 및 주사기 마개 제거
1
주사기 트레이의 덮개를 벗겨내고 무균조작법을 사용하여 프리필드시린지를 꺼낸다.
2
주사기의 루어 락(White collar)을 잡고, 주사기 마개를 딴다(그림 3). 마개를 비틀어 따지 않는다. 그림 3
주사침 부착
3
무균조작법으로 주사침을 포장에서 꺼낸다.
4
무균조작법으로 주사침을 주사기의 루어 락(Luer lock)에 단단히 부착한다(그림4) 그림4
5
주사침 마개를 똑바로 당겨 조심스럽게 제거한다.
기포(이동) 제거
6
주사침이 위쪽을 향하도록 주사기를 잡고, 주사기에 기포가 있는지 확인한다.
7
기포가 있다면 기포가 위로 올라올 때까지 손가락으로 주사기를 가볍게 두드린다(그림 5)
그림 5
기포 (배출) 제거 및 약물 용량 조절
8
주사기를 눈높이로 들고 고무 스토퍼의 아래쪽 가장자리가 0.05 mL 용량 표시선과 일치될 때까지 플런저 막대를 천천히 민다(그림 6 참조). 이렇게 하면 공기와 여분의 용액이 배출되고 용량이 0.05 mL로 설정 된다. 초과 용량은 주사 전에 배출해야 한다. 과량투여를 피하기 위해 주사 용량은 0.05 mL 용량 표시선에 반드시 맞추어야 한다. 투여 준비 후 즉시 주사해야 한다. 그림 6
주사 절차
9
주사 절차는 무균 조건에서 실시해야 한다. 0.05 mL 용량이 주입되도록 고무 스토퍼가 주사기 끝에 도달할 때까지 천천히 주사한다. 주사침을 다시 마개로 덮거나 주사기에서 분리해서는 안 된다. 미사용 의약품이나 폐기물은 관련 절차에 따라 폐기한다.
3) 배합적합성
적합성 연구가 없는 경우, 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 2~8 °C에서 냉장 보관한다. 얼리지 않는다. 흔들지 않는다.
2) 차광을 위하여 프리필드시린지를 포함하는 밀봉된 트레이를 원래의 상자에 보관한다.
3) 사용하기 전, 프리필드시린지를 포함하는 밀봉된 트레이는 원래의 상자에 담은 채로 20-25℃의 실온에서, 최대 24시간 동안 보관할 수 있다. 투여 준비 후 즉시 투여해야 한다.
4) 주사침과 주사기는 절대 재사용해서는 안된다.
5) 주사 후 사용하지 않은 의약품은 반드시 폐기한다.