■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 대하여 과민증의 기왕력이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여 할 것
1) 이전의 전신 스테로이드 요법으로부터 부신기능이 손상된 것으로 생각되는 환자
2) 심혈관계 질환 환자 : 심장부정맥, 3도 방실차단, 빈맥, 특발성 대동맥판하부 협착증, 비후성 폐색성심근병증, 중증 심장질환, 급성 심근경색, 허혈성 심장질환, 울혈성 심부전, 폐색성 혈관질환, 동맥경화증, 동맥고혈압, 동맥류 등 심혈관계 질환의 병력이 있는 환자
3) QTc 간격이 연장된 환자 : 포르모테롤 자체가 QTc 간격 연장을 일으킬 수 있다.
4) 갑상선중독증 환자
5) 당뇨병 및 그 병력이 있는 환자 : 포르모테롤 투여가 혈당 증가를 유발할 수 있으므로, 당뇨병 환자에서는 혈당을 모니터링하여야 한다.
6) 크롬친화성세포종 환자
7) 치료되지 않은 저칼륨혈증 환자 : β2-효능제를 고용량으로 투여시 심각한 저칼륨혈증이 나타날 수 있다. 이러한 작용은 저산소증 또는 잔틴유도체, 스테로이드나 이뇨제의 병용 투여에 의해서 악화될 수 있으며, 기관지 확장제의 구제 요법을 수반하는 불안정형 천식환자에 있어서도 주의가 필요하다. 이러한 환자에서는 혈중 칼륨농도를 모니터링하여야 한다.
8) 폐결핵 환자 : 코르티코스테로이드를 함유하는 다른 흡입제와 마찬가지로, 활동성 또는 비활동성 폐결핵 환자, 진균성 또는 바이러스성 기도감염 환자에는 이 약을 신중하게 투여한다.
■ 3. 이상반응
1) 이 약은 베클로메타손 디프로피오네이트와 포르모테롤푸마르산염이수화물을 함유하고 있으므로 이들 약물에 대해 보고된 이상반응의 종류 및 강도와 동일하게 발생할 수 있다. 두 약물의 병용으로 인한 이상반응의 증가는 없다.
2) 이 약 복용 시 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 진전이다. 12주간 실시한 임상시험에서 진전은 1회 2번, 1일 2회 경구 흡입한 경우에만 관찰되었다. 치료를 시작하는 초기단계에서 가장 빈번하게 보고되었으며 강도는 경미한 수준이었다.
3) 천식환자 719명을 대상으로 8-12주간 권장용량으로 실시한 2개의 주요 임상시험에서 나타난 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포르모테롤푸마르산염이수화물과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 임상시험에서 정신계 장애는 관찰되지 않았지만 흡입용 코르티코스테로이드 약물군의 잠재적인 작용이므로, 이를 포함하였다. 기관별 발현빈도 수에 따라 구분하여 나열하였다.
* 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(≤1/10,000)
① 감염 : 흔하지 않게 비인두염, 구강 칸디다증
② 대사 및 영양 장애 : 흔하지 않게 고중성지방혈증
③ 정신계 : 빈도 미확인되었으나 정신운동과다활동, 수면장애, 불안, 우울증, 공격성, 행동변화(주로 어린이에서)
④ 신경계 : 흔하게 진전, 흔하지 않게 두통
⑤ 심혈관계 : 흔하지 않게 빈맥, 동서맥, 협심증, 심근경색
⑥ 호흡기계 : 흔하지 않게 인후 자극, 천식 악화, 호흡곤란, 구강인두 통증, 발성장애, 기침
⑦ 소화기계 : 흔하지 않게 오심
⑧ 전신 및 투여부위: 흔하지 않게 피로, 과민성
⑨ 그 외 : 흔하지 않게 심전도상 QT 연장, 코티솔이 없는 소변 감소, 혈중 코티솔 감소, 혈중 칼륨 증가, 혈당 증가, 심전도 상 불량한 r파의 진행
4) 포르모테롤 투여와 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 진전, 두통, 빈맥, 동서맥, 협심증, 심근 경색 및 QT 연장
5) 베클로메타손 디프로피오네이트와 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 비인두염, 구강 칸디다증, 발성장애, 인후 자극, 과민성, 코티솔 없는 소변 감소, 혈중 코티솔 감소, 혈당 증가
6) 포르모테롤과 같은 β2-효능제를 투여한 경우에 전형적으로 나타나는 추가적인 이상 반응은 심계항진, 심방세동, 심실 기외수축, 부정빈맥, 중대한 고칼륨혈증의 잠재성 및 혈압의 증가/감소이다. 흡입용 포르모테롤로 치료하는 동안 불면증, 현기증, 안절부절 및 불안 증세도 종종 보고되었다. 포르모테롤은 또한 근육경련과 근육통을 유발할 수 있다.
7) 베클로메타손 디프로피오네이트를 흡입한 경우에 전형적으로 나타나는 추가적인 이상 반응은 기타 구강 진균 감염과 폐렴이다. 흡입용 코르티코스테로이드로 치료하는 동안 미각 장애도 종종 보고되었다.
8) 흡입용 코르티코스테로이드의 전신 작용은 특히 장기간 고용량을 투여받은 환자에서 나타날 수 있다. 발생 가능한 전신작용에는 쿠싱 증후군, 쿠싱양 용모(Cushingoids feature), 부신 억제, 골 무기질 밀도 감소, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 백내장, 녹내장, 시야흐림 등이 있다.
9) 발진, 두드러기, 소양증, 눈, 얼굴, 입술 및 목의 홍반과 부종 등을 포함한 과민반응이 발생할 수 있다.
10) 다른 흡입제와 마찬가지로 천명과 기침이 증가하고 호흡이 가빠지는 기관지경련 이 발생할 수 있다.
11) 이 약과 동일한 조성의 정량분무흡입제의 국내 시판 후 조사
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 5,013명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 1.62%(81/5,013명, 총 96건)로 보고되었으며, 이 중 중대한 유해사례는 없었다.
예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.40%(20/5,013명, 20건)로 보고되었으며, 구강통증, 인후통 각 0.04%(2/5,013명, 2건) 등으로 조사되었다.
이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 0.26%(13/5,013명, 13건)로 구강통증, 인후통 각 0.04%(2/5,013명, 2건), 볼점막거칠어짐, 출혈성위염, 경구불편감, 구내염, 갈증, 배뇨곤란, 쉰소리, 눈충혈, 가슴불편함, 각 0.02%(1/5,013명, 1건)가 보고되었다.
국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
ᆞ 위장관계 장애: 구내염, 설염, 궤양성구내염
■ 4. 일반적 주의
1) 치료를 중단하고자 할 때에는 용량을 점차적으로 줄이는 방법이 추천되며 갑자기 중단하면 안 된다.
2) 만일 환자가 치료가 불충분하다고 느끼는 경우, 주의가 요구된다. 구제요법으로서 기관지 확장제 사용이 증가하는 것은 천식의 악화를 의미하는 것이며 천식치료요법을 재설정할 필요가 있다. 갑작스러운 또는 점차적인 천식조절의 악화는 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다. 이런 상황에서는 흡입용 혹은 경구용 코르티코스테로이드 요법을 증가하거나, 만일 감염이 의심되는 경우에는 항생제 요법의 추가를 고려할 수 있다.
3) 천식증상 악화기에 이 약 투여를 시작해서는 안 된다. 이 약을 사용하는 동안 심각한 천식관련 이상반응 및 증상악화가 나타날 수 있다. 이 약 사용 후에도 천식증상이 조절되지 않거나 악화되면 치료를 지속할지에 대한 의학적 조언을 구해야 한다.
4) 다른 흡입제와 마찬가지로 이 약 투여후 바로 천명이 증가되면서 기관지 경련이 일어날 수 있다. 이는 즉각 속효성 기관지 확장제로 치료해야 합니다. 또한 이 약의 투여를 즉각 중단하고 치료 방법을 재평가하고 필요한 경우 대체요법이 강구되어야 한다.
5) 이 약은 천식의 초기치료요법으로 사용되어서는 안된다. 환자는 이 약(이 약을 증상완화요법을 포함한 유지요법으로 사용하는 환자) 또는 별도의 속효성 기관지확장제(이 약을 유지요법 목적으로만 사용하는 환자)를 항상 휴대하여야 한다.
환자는 증상이 없을 때에도 의사의 처방에 따라 이 약을 매일 복용하도록 한다. 증상완화요법의 경우, 천식증상에 따라 흡입해야 하며 운동 전 사용과 같은 예방적 차원으로 사용할 수 없다. 예방요법에 대해서는 별도의 속효성 기관지확장제가 고려되어야 한다.
6) 환자는 증상이 없을 때에도 의사의 처방에 따라 이 약을 매일 흡입하도록 한다. 천식증상이 잘 조절되면 점차적으로 감량을 고려해야 한다. 감량을 위해 환자의 상태를 정기적으로 진단하는 것이 중요하다. 천식증상을 조절할 수 있는 최저용량으로 사용해야 한다(용법용량 항 참조).
7) 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 마찬가지로, 특히 고용량을 장기간 연용한 환자에서 전신작용이 나타날 수 있으나 이러한 전신작용은 경구용 스테로이드 투여시보다는 발생률이 낮다. 발생 가능한 전신작용은 쿠싱증후군, 쿠싱양 용모(Cushingoids feature), 부신억제, 소아에서의 성장지연, 골 무기질 밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이 있으며, 드물게는 정신신경계의 정신운동과다행동, 수면장애, 불안, 우울증 또는 공격성(주로 어린이에게) 등을 포함하는 정신적 또는 행동적인 영향이 나타날 수도 있다. 그러므로 치료방법을 정기적으로 검토하고 흡입 코르티코스테로이드의 용량을 효과적인 조절이 유지되는 최저 용량으로 조절해야 한다.
8) 흡입용 스테로이드를 고용량 장기 투여한 환자는 부신 억제와 급성 부신손상이 올 수 있다. 16세 미만 소아가 베클로메타손 디프로피오네이트를 추천용량보다 더 많이 복용했을 경우 특히 위험할 수 있다. 급성 부신 손상을 야기할 수 있는 경우는 외상, 수술, 감염을 포함하여 용량을 급격히 줄였을 경우에도 나타날 수 있다. 나타나는 증상은 분명하지 않으나, 식욕부진, 복통, 체중감소, 피로감, 두통, 오심, 구토, 저혈압, 의식감퇴, 저혈당, 발작 등이다.
9) 스트레스나 대기수술 기간 동안에는 부가적인 전신적 스테로이드 사용이 고려되어야 한다. 이전의 전신 스테로이드요법으로 부신기능이 손상된 것으로 의심되는 어떠한 이유라도 있는 경우 이 약으로 전환할 때 주의하여야 한다. 경구용 코르티코스테로이드 요법에서 흡입용 코르티코스테로이드 요법으로 전환한 환자는 부신손상의 위험이 상당 기간 동안 유지될 수 있다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 긴급히 필요했던 환자나 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 장기간 치료받은 환자에서는 위험이 있을 수도 있다. 부신손상의 정도에 대해서는 전문가의 조언이 필요하다.
10) 구강인두 칸디다증의 위험을 최소화하기 위해 이 약 흡입 후 양치를 하거나 물로 입을 헹궈준다.
11) 할로겐 마취제로 마취가 필요한 경우, 심부정맥의 위험이 있으므로 마취 시작 전 적어도 12시간 동안은 이 약을 투여하지 않는다.
12) 특히, 이 약 투여중에 수두 또는 홍역에 감염되면 치명적인 경과에 이를 수 있으므로 다음의 주의가 필요하다.
① 이 약 투여전에 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종의 유무를 확인한다.
② 수두 또는 홍역의 병력이 없는 환자에 대해서는 수두 또는 홍역에의 감염을 최대한 방지하여 충분한 배려와 관찰을 한다. 감염이 의심스러운 경우와 감염된 경우에는 즉시 진찰을 받아 지도하고 적절한 처치를 한다
③ 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종을 받은 적이 있는 환자에서도 이 약 투여중에 수두 또는 홍역이 나타날 가능성이 있으므로 유의한다.
13) 이 약은 운전 및 기계작동 능력에 영향을 미치지 않는다.
14) 기존 치료법에 살메테롤 또는 위약을 추가했을 때의 안전성을 비교하고자 실시된 미국의 대규모 임상시험(SMART) 결과, 살메테롤 투여군에서 천식관련 사망이 증가하였다. 이 임상 시험 결과는 아프리카계 미국인 환자의 경우 위약 투여시에 비해 살메테롤 투여시 중대한 호흡기계 관련이상반응 또는 사망의 위험이 클 수 있음을 제시한다. 이러한 결과가 약물유전학 또는 다른 요인에 의한 것인지는 알려지지 않았다.
15) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내어 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함하여 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 현재 다른 약물을 복용 중이거나 최근에 복용한 적이 있다면 의사와 상의해야 한다. 이 약의 효과를 증가시킬 수 있는 의약품(ritonavir, cobicistat 등)을 복용 중인 경우 면밀한 모니터링이 필요할 수 있다.
2) 천식환자에서 β-차단제(점안제 포함)의 사용을 피해야 한다. 부득이한 이유로 β-차단제를 투여하였을 경우, 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 저해할 수 있다.
3) 다른 β-효능제를 함유하는 약물과의 병용은 부가적인 작용을 나타낼 수 있다. 따라서 테오필린 또는 다른 β-효능제를 포르모테롤과 병용 처방시에는 주의하여야 한다.
4) 항부정맥약(퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드). 페노티아진계 약물, 항히스타민제, MAO 저해제, 삼환계 항우울제와의 병용 투여는 QTc 간격을 연장시키고 심실성부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.
5) L-도파, L-티록신, 옥시토신, 알코올은 β2-효능제에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다.
6) 푸라졸리돈, 프로카바진과 같이 유사 특성을 가지는 제제를 포함하는 MAO 저해제와의 병용 투여는 고혈압 반응을 악화시킬 수 있다.
7) 할로겐화 탄화수소로의 마취를 병용하는 환자에서는 부정맥의 위험이 증가한다.
8) 잔틴유도체, 스테로이드 또는 이뇨제와의 병용투여시 β2-효능제의 저칼륨성 효과를 강화시킬 수 있다. 저칼륨혈증은 디기탈리스 배당체 투여 환자에서 부정맥을 증가시킬 수 있다.
9) 베클로메타손디프로피오네이트는 에스테라제 효소를 통해 매우 빠른 대사를 겪는다. 베클로메타손은 다른 코르티코스테로이드보다 CYP3A 대사에 덜 의존적이며 일반적으로 상호작용은 거의 없다. 그러나 강력한 CYP3A억제제(리토나비어, 코비시스타트)를 병용투여 시 전신 효과가 발생할 가능성을 배제할 수 없으므로 투여 전 주의를 기울이고 모니터링을 해야한다.
■ 6. 임부 및 수유부에의 투여
1) 수태능에 대해서는 사람에 대한 자료는 없으나, 랫드를 대상으로 실시한 동물실험에서 이 약 중 베클로메타손 디프로피오네이트가 고용량에서 암컷 랫드의 수태능 감소, 착상 감소 및 배아 독성이 보고되었다.
2) 임신부에게 이 약을 사용한 임상시험자료는 없다. 베클로메타손 디프로피오네이트와 포르모테롤 병용요법의 동물실험 결과, 고용량으로 전신에 노출되었을 때 생식독성과 태아독성이 관찰되었다. 임신 중인 동물에게 고용량의 코르티코스테로이드를 투여하는 경우 태아 발달에 구순열 및 자궁 내 성장지연과 같은 비이상성을 야기하는 것으로 알려져 있다. β2-효능제의 자궁수축작용에 의해 출산이 앞당겨질 수 있다. 포르모테롤은 임신부, 특히 임신말기 또는 분만 동안에는 권장되지 않는다. 이 약은 임신부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.
3) 이 약은 수유부에 대한 임상자료는 없다. 포르모테롤은 동물에서 유즙으로 분비되는 것이 관찰되었다. 동물실험 자료는 없지만, 다른 코르티코스테로이드 제제처럼 베클로메타손 디프로피오네이트도 유즙으로 분비될 것으로 추정된다. 이 약은 수유부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이 약의 소아에 대한 투여는 권장되지 않는다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리적 기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
■ 9. 과량 투여시의 처치
1) 천식환자에 4번까지 누적투여(베클로메타손 디프로피오네이트 400㎍, 포르모테롤 24㎍)한 결과, 활력징후에 이상을 일으키지 않았으며, 중대한 또는 중증의 이상반응은 관찰되지 않았다.
2) 천식환자에 정량분무흡입제를 12번까지 누적투여(베클로메타손 디프로피오네이트 1,200㎍, 포르모테롤 72㎍)한 결과, 활력징후에 이상을 일으키지 않았으며, 중대한 또는 중증의 이상반응은 관찰되지 않았다.
3) 포르모테롤의 과량투여시에는 β2-효능제에서 나타나는 전형적인 증상과 같이 오심, 구토, 두통, 진전, 심계항진, 빈맥, 부정맥, QTc 간격 연장, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고혈당증 등이 나타난다.
이 때 보조요법 및 대증요법이 요구될 수 있으며, 심각한 경우 입원해야한다. 심장선택성 β-차단제의 사용을 고려할 수 있으나, β-차단제의 투여는 기관지경련을 유발할 수 있기 때문에 매우 신중해야 한다. 또한, 혈청 칼륨농도를 모니터링 해야 한다.
4) 베클로메타손 디프로피오네이트를 급성으로 권장량 보다 과량 투여시, 일시적인 부신기능 억제가 올 수 있다. 이러한 경우 응급조치를 취할 필요는 없으며, 부신기능은 수일 내로 회복된다. 이는 혈중 코르티솔 농도의 측정을 통해 확인할 수 있다. 이러한 환자에 있어서는 천식을 조절할 수 있는 충분한 양을 지속하여 투여한다. 베클로메타손 디프로피오네이트를 만성으로 과량 투여 시에는 부신기능 억제의 위험이 있으며, 부신여량의 모니터링이 필요할 수 있습니다. 이러한 환자의 경우라도 천식을 조절할 수 있는 적절한 용량으로 이 약을 지속하여 투여할 수 있다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 이 약을 흡입할 때에는 똑바로 서거나 앉은 자세에서 흡입해야 한다.
2) 흡입기 사용 방법
① 외관 확인 : 흡입량 표시계를 통해 잔여 흡입 횟수를 확인할 수 있다. 흡입할 수 있는 용량이 남아있는 경우에는 "1"에서 "120"사이의 숫자가 표시된다.
② 개봉 : 흡입기를 똑바로 세워서 단단히 잡은 후 뚜껑을 완전히 연다.
③ 흡입 : 흡입구를 입 안에 물고, 입술로 그 주변을 덮은 후 빠르고 깊게 약물을 흡입한 후 약 5-10 초간 숨을 참았다가 천천히 숨을 뱉는다.
④ 닫기 : 흡입기를 똑바로 세우고 뚜껑을 완전히 닫는다. 흡입량 표시계는 남은 흡입 횟수를 나타낸다.
3) 뚜껑이 완전히 열렸을 때에만 흡입할 수 있는 용량을 방출한다. 뚜껑 을 열어 흡입하고 뚜껑을 닫는 일련의 동작으로 흡입 용량의 횟수를 계산할 수 있다.
4) 항상 흡입기의 뚜껑을 완전히 닫아야 한다. 흡입기를 통하여 흡입을 하지 않았을 때에는 뚜껑을 닫아도 제품 표면의 창에 표시되는 숫자가 감소하지 않는다.
5) 흡입기를 사용할 때는 호흡을 빠르고 깊게 해야 최적의 용량이 폐에 전달될 수 있다. 흡입 후에는 약 5-10 초간(또는 가능한 길게) 숨을 참고 기다렸다가 숨을 뱉는 것을 권장한다.
6) 환자들은 약물을 흡입하기 전이나 흡입한 후에 흡입기를 통해 숨을 뱉는 동작은 흡입기의 성능에 영향을 미치므로 반드시 삼가야 한다.
7) 흡입 후에는 물로 입을 헹구거나 가글을 하거나 양치질을 해야 한다.
8) 다음의 경우에는 사용하지 않는다.
① 사용기간이 지난 경우
② 호일 포장을 제거한 후 6개월 이상 경과한 경우
③ 흡입기가 손상된 경우
④ 흡입량 표시계 창에 "0"이 표시된 경우
⑤ 흡입량 표시계 창을 읽을 수 없는 경우
■ 11. 보관 및 취급상의 주의
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.
2) 개봉 후에는 25℃이하에서 보관한다.
3) 수분으로부터 보호하기 위하여 포장 형태 그대로 저장한다. 최초로 사용하기 직전에 흡입제의 호일 포장을 제거한다.