메디톡신주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형)[수출명:뉴로녹스주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형), 시악스주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형), 에복시아주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형), 아이록신주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형), 보타넥스주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형), 큐녹스주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형), 보툴리프트주 200단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형)]_(200unit/1병)

(주)메디톡스 · clostridium botulinum toxin type A 200U · 주사

약효분류 632 · 독소류 및 톡소이드류ATC M03AX01

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각 약제별 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

1각 약제별 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

가만 2세 이상의 경직성 또는 혼합형 뇌성마비 환자에 허가된 약제에 한하여 다음과 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

1)투여대상

가)아킬레스건 재건술 등 수술 후 남아있는 잔존 변형의 치료와 재발방지를 위해 투여한 경우

나)만 7세 이전 아킬레스건재건술 등 경직수술이 어려운 경우의 치료 목적으로 투여한 경우. 다만, 만 7세 이상이더라도 아래와 같이 투여한 경우에는 요양급여를 인정함.

(1)마취나 수술에 금기 사항이 있어 수술이 불가능한 경우

(2)근육긴장이상증(Dystonia)이 주증상인 경우 수술의 결과를 예측하기 어려워 수술의 상대적 금기사항인 경우

2)투여방법

가)투여용량 : 허가사항 범위를 초과하여 2호의 투여용량과 합하여 1회 최대 300U까지

나)투여간격은 최소 3개월은 경과하여야 함.

나성인의 뇌졸중 후 상지근육경직(어깨 제외) 환자에 대해 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

1)뇌졸중 발병 후 3년내 상지근육경직(어깨 제외) 환자

가)투여대상 : 수정애쉬워드 경직척도 (MAS: Modified Ashworth Scale) 2,3등급에 해당하는 환자

나)투여기간 및 횟수 : 뇌졸중 발병 후 3년 내에 최대 6회

다)투여용량 : 1회 최대 300U

라)투여간격 : 최소 3개월

2)상기 1)에서 MAS등급 개선이 확인된 경우에 한해, 추가 3년 내에 최대 6회 투여를 인정함(뇌졸중 발병 후 최대 6년까지)

MAS등급 개선 : 최초 확인 MAS등급 대비, 뇌졸중 발병 3년 내 마지막 투여 후 MAS등급이 1이상 호전된 경우

다방광기능장애환자에게 배뇨일지 또는 객관적으로 검증된 설문지를 첨부토록 하며 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.(허가사항에 따라 '보톡스주'만 해당)

1)적절한 보존요법(행동치료) 및 항콜린제 투여에 실패한 신경인성 배뇨근 과활동성, 과민성 방광환자

2)최초 투여 후 증상 호전이 있는 경우 추가투여를 인정하되, 투여간격은 최소 24주는 경과하여야 함

라경부근긴장이상(cervical dystonia) 환자에 허가된 약제에 한해 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

투여방법 : 최소 3개월(12주) 간격을 두고 투여함.

2허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

가만 2세 이상의 경직성 또는 혼합형 뇌성마비 환자의 경직에 의한 하지변형에 투여한 경우

1)투여용량: 1호의 투여용량과 합하여 1회 최대 300U까지

2)투여간격은 최소 3개월은 경과하여야 함.

나5세 이상-18세 미만 방광기능환자에게 배뇨일지 또는 객관적으로 검증된 설문지를 첨부토록 하며 아래와 같은 기준으로 투여한 경우

1)투여대상: 적절한 보존요법(행동치료) 및 항콜린제 투여에 실패한 신경인성 배뇨근 과활동성인 경우

2)투여간격: 최초 투여 후 증상 호전이 있는 경우 추가투여를 인정하되, 투여간격은 최소 24주는 경과하여야 함

3)투여용량: 6U/kg, 최대 200U 초과하지 않음

3허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여 시 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

가만 2세 이상의 경직성 또는 혼합형 뇌성마비 환자의 경직에 의한 상지 변형에 투여한 경우

나연축성 발성장애에 투여한 경우

4동 약제의 '사용상 주의사항(금기 등)'을 반드시 참고하여 처방(조제) 하여야 함.

MAS 척도

수정애쉬워드 경직척도(MAS; Modified Ashworth Scale)

등급

0근긴장도의 증가가 없음(No increase in muscle tone)

1약간의 근긴장도 증가, 이환부위의 굴곡 혹은 신전시, 잡힘과 펴짐운동을 시킬 때 관절가동범위의 끝부분에서 약간의 저항이 감지(Slight increase in muscle tone, manifested by a catch and release or by minimal resistance at the end range of motion when the part is moved in flexion or extension/abduction or adduction)

2대부분의 관절범위에서 현저히 증가된 근 긴장도를 보이지만 이환부위가 쉽게 움직임(More marked increase in muscle tone through most of the range of motion, but the affected part is easily moved)

3근 긴장도의 심각한 증가로 수동관절 운동이 힘듦(Considerable increase in muscle tone, passivemovement is difficult)

4이환부위가 굴곡 혹은 신전상태로 강직됨(Affected part is rigid in flexion or extension)

1+약간의 근긴장도 증가, 잡힘현상과 가동범위 1/2범위에서 약간의 저항(Slight increase in muscle tone, manifested by a catch, followed by minimal resistance throughout the remainder(less than half) of the range of motion)

변경 이력 (2건)

고시 제2025-189호2025-12-01

○ 교과서, 가이드라인, 임상연구문헌, 전문가 의견 등을 반영하여 소아 신경인성 배뇨근 과활 동성에 급여 확대

고시 제2022-160호2022-07-01

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■ 1. 만 18세 이상 성인에 있어서 양성 본태성 눈꺼풀경련의 치료
■ 2. 만 2세 이상의 소아뇌성마비 환자에 있어서 강직에 의한 첨족기형의 치료
■ 3. 만 20세 이상 만 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선
■ 4. 근육강직 : 만 20세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직의 치료

AI 요약AI

눈꺼풀경련, 미간주름, 근육강직 등에 주사하며 용량 및 투여 횟수는 적응증별 상이.

눈꺼풀경련

1.25~2.5 U (각 부위) · 약 3개월마다 · 국소 주사

초회 효과 불충분 시 투여량 2배까지 증량 가능 (각 부위 당 5.0 U 초과 이점 없음). 30일간 누적 200 U 초과 금지.

소아뇌성마비 환자의 강직에 의한 첨족기형

편마비: 4U/kg, 양측마비: 6U/kg (총량) · 1회 · 국소 주사

강직된 장단지근 내·외측 heads에 각각 투여. 1회 최대 200U 초과 금지. 주사 후 30분 이상 관찰.

미간주름

총 20 U (5개 부위에 0.1 mL씩) · 약 3-4개월마다 · 국소 주사

안검 거근 근처 주사 피함. 안와 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사. 혈관 투여 주의.

근육강직

1회 최대 360 U · 4~6주 간격 · 국소 주사

정확한 용량 및 주사부위는 근육 크기, 강직 정도 등에 따라 달라짐. (예: 위팔두갈래근 100-200 U)

■ 1. 눈꺼풀경련
이 약을 희석하여(희석표 참조) 눈꺼풀경련에 적용 시 근전도 지시 없이 27~30 게이지의 무균된 주사바늘을 사용한다. 상(上)검 내측과 대측의 검판전(前) 안륜근과 하(下)검 대측의 검판전(前) 안륜근에 초회 투여 권장량은 1.25~2.5 U(각 부위에 0.05~0.1 ㎖)이다. 일반적으로 주사의 초회효과는 3 일 이내에 나타나고 최고효과는 1~2 주 사이에 나타난다. 각 처치효과는 대략 3개월간 지속되며, 이런 과정은 계속 반복될 수 있다. 초회처치로 효과가 불충분(일반적 정의로 2 개월 이상 효과가 지속되지 않는 것)하다고 판단되면 반복 처치기간 동안 투여량을 2 배까지 증가시킬 수 있다. 그러나 각 부위 당 5.0 U 이상 주사함으로 얻어지는 이점은 거의 없는 것으로 보인다. 눈꺼풀경련을 치료하기 위해 매 3개월보다 더 자주 주사할 경우에는 약간의 내성이 일어날 수 있으나, 영구적으로 나타나는 경우는 거의 드물다. 30 일간 투여 시 축적량은 200 U을 초과해서는 안 된다.
■ 2. 소아뇌성마비 환자의 강직에 의한 첨족기형
이 약을 희석하여(희석표 참조) 소아뇌성마비에 적용 시 무균의 26~30 게이지 바늘을 사용한다. 강직된 장단지근의 내ㆍ외측 heads 두 부분에 각각 투여한다. 편마비의 경우에는 강직된 다리에 총량 4U/kg body weight로 하고, 최대투여량은 1회 200U을 넘을 수 없다. 양측마비의 경우에는 강직된 양쪽 다리에 총량 6U/kg body weight을 각각 나누어 투여한다. 주사 후에는 급성 이상반응 발생 여부를 확인하기 위하여 30분 이상 환자를 관찰한다.
■ 3. 미간주름
멸균 생리식염수(0.9% 염화나트륨)로 200U/5.0 mL (4U/0.1 mL)이 되도록 희석한 다. 30게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 두 곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20U을 주사한다.
눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 안검 거근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할때는 안와 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
본제 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.
눈썹주름근(Corrugator muscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림 근육(depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름에 대한 본제의 치료효과는 약 3-4개월간 지속된다. 잦은 빈도의 본제의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
일반적으로 본제 첫 투여는 1, 2일 후에 주사된 근육의 화학적 탈신경(chemical denervation)을 유도하고, 첫 주 동안 그 강도가 증가한다.
■ 4. 근육강직
정확한 용량 및 주사부위의 수는 관련된 근육의 크기, 수와 위치, 강직의 정도, 국소 근육 약화의 존재 여부, 이전 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다.
근육 긴장의 임상적인 개선은 주사 후 4~6주 사이에 관찰되었다.
임상시험에서 투여된 양은 다음과 같다.

Muscle	Total dose	: Number of sites
위팔두갈래근(Biceps brachii)	100-200 U	: up to 4 sites
심지굴근(Flexor digitorum profundus)	15-50 U	: 1-2 sites
천지굴근(Flexor digitorum sublimis)	15-50 U	: 1-2 sites
척측수근굴근(Flexor carpi ulnaris)	10-50 U	: 1-2 sites
요측수근굴근(Flexor carpi radialis)	15-60 U	: 1-2 sites

임상시험에서는 용량은 최대 360U을 초과하지 않았으며, 각 근육에 나누어 주사 되었다.
멸균된 24~30 게이지의 주사침이 표면근육에 사용되고, 적절한 길이의 주사침이 깊은 근육조직에 사용된다. 근전도 검사의 유도와 신경 자극 기술이 관련 근육의 위치 선정에 유용하다.
■ [ 희석방법 ]
동결 건조된 이 약을 용해시키기 위해서는 방부제를 함유하지 않은 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9 % 염화나트륨이 추천되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기를 사용하여 적량의 희석액을 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하지 않도록 바이알에 서서히 넣는다. 진공 상태의 바이알 안으로 희석액이 빨려 들어가지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24 시간 내에 투여하도록 한다. 희석된 액은 냉장상태(2～8 ℃)에서 보관한다. 이 약을 용해시켰을 때 무색투명하고 이물질이 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 방부제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1 명의 환자에게만 사용하도록 한다.
〈 희석표 〉

첨가된 희석액 (0.9 % 염화나트륨주사)	용해상태의 농도 (U/0.1 ㎖)
1.0 ㎖	20.0 U
2.0 ㎖	10.0 U
4.0 ㎖	5.0 U
8.0 ㎖	2.5 U

주의 : 이 희석액은 0.1 ㎖ 주사를 기준으로 계산한다. 또한 투여량의 증감은 주사 용량 증감에 의해 가능하다.
0.05 ㎖(투여량에서 50 % 감소) - 0.15 ㎖(투여량에서 50 % 증가)

■ 1. 경고
이 약의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 A 형 독소이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법․용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 눈주변의 해부, 수술에 의해 변성된 해부, 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다.
■ 1.1 독소 효과의 원거리 확산
보툴리눔독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다. 경련성 뇌성마비 치료 어린이가 특히 고위험군에 속한다. 하지만 경련성 뇌성마비나 다른 증상을 치료한 어른의 경우도 같은 증상을 보일 수 있다.
■ 1.2 과민 반응
다른 보툴리눔독소 제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로서 리도카인을 사용한 경우로서 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.
■ 1.3 신경근질환이 있는 경우
말초운동신경질환(예, 근위축성측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근무력증, Lambert-Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제의 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔독소를 투여 시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.
■ 1.4 다른 보툴리눔독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상반응이 드물게 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다.
■ 1.5 눈꺼풀경련
안륜근에 보툴리눔독소 제제를 주사 후, 특히 제 7 신경장애 환자에게 있어서, 감소된 눈 깜박임이 감소하여 각막노출, 지속적 상피결함 및 각막궤양을 일으킬 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 각막이식이 요구되는 무수정체 안에서 이런 효과로 인해 각막천공이 1 례가 발생하여 각막이식을 필요로 하였다. 이전에 수술력이 있는 경우 각막감각에 대한 신중한 검사가 이루어져야 하며, 하검부위 주사를 피하면 안검외반의 위해를 감소시킬 수 있다. 어떠한 각막상피 결함이든지 철저한 치료가 필요하다. 처치방법으로는 보호용 점안제, 연고, 치료제 소프트렌즈 또는 안대 내지 다른 수단에 의한 눈가림 등이 있다.
■ 1.6 상호대체 불가능
보툴리눔독소 제제 마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.
■ 1.7 해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사
해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사시 주의하여야 한다. 다른 보툴리눔 독소제제의 침샘, 입-혀-인두 주변, 식도, 위에 주사시 치명적인 결과를 포함한 중대한 유해사례가 보고되었다. 몇몇 환자들은 기존에 삼킴곤란 또는 유의한 쇠약을 가지고 있었다.(이 주사부위들을 포함한 적응증들의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.) 흉곽부위에 다른 보툴리눔 독소제제의 주사시 주사과정과 연관된 기흉이 보고되었다. 폐 근접부위 특히 폐첨부에 주사시 주의가 요구된다.
■ 1.8 호흡기장애 성인 환자의 상지경직 치료시 폐기능에 미치는 영향
호흡기장애가 있는 상지경직 환자에서 다른 보툴리눔 독소제제의 투여시 폐기능 감소와 상기도 감염이 보고되었다.
■ 1.9 상지경직 치료 성인환자에서 기관지염과 상기도감염
상지경직 치료환자들 중 위약군보다 보툴리눔 독소 투여군에서 기관지염이 보다 빈번하게 보고되었다. 폐기능이 감소된 환자에서 상지경직을 치료했을 때, 위약군보다 보툴리눔 독소 투여군에서 상기도감염이 보다 빈번하게 보고되었다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
2.1 본제의 성분에 과민증을 가진 환자
2.2 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert-Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등) [근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.]
2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 [근 이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.]
3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산 네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 [근이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.]
■ 4. 이상사례
4.1 일반사항
보툴리눔독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다. 또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상반응이 드물게 보고되었다. 이러한 이상반응과 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있으며, 보툴리눔독소와의 연관성은 불명(unknown) 이었다 : 피부발진(다형홍반, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응이 일반적으로 주사 후 일주일 이내에 이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 국소 감염, 염증, 감각이상, 감각저하, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 종창, 홍반, 출혈, 주사부 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 치료 후 감기양증상과 연관된 증상(예. 구역, 발열, 근육통)들이 보고되었다. 주사바늘에 관련된 통증 그리고/또는 불안은 적절한 의학적 조치를 필요로 하는 혈관미주신경 반응(i.e. 저혈압, 실신)을 초래할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다. 눈꺼풀경련 환자에게 이 약을 투여한 후, 투여부위에서 떨어진 근육에서 근육쇠약 또는 전기생리학적 이상과 관련이 없는 전기생리학적지터(jitter, 파형의 순간적인 흐트러짐)의 증가를 나타낼 가능성이 있다.
4.2 눈꺼풀경련
만 18세 이상 75세 이하의 본태성 눈꺼풀경련 환자를 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조약, 제 3상 임상시험이 수행되었다. 이 임상시험에서 이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 16.13%, 대조군에서 27.59% 였다.
총 12건의 이상반응이 임상시험용의약품과 관련있는 것으로 나타났다. 약물이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 16.13%, 대조군에서 24.14% 였다. 메디톡신 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은 안검 하수와 눈 이물감이었다. 각 투여군에서 발생한 약물이상반응은 아래와 같다.
<표> 본태성 눈꺼풀경련 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율

신체기관별 약물이상반응

메디톡신

(N=31)

대조군

(N=29)

각종 눈 장애

안검 하수

눈 이물감

눈 가려움

눈 부종

눈 건조

눈 통증

2 (6.45%)

1 (3.23%)

3 (10.34%)

2 (6.90%)

1 (3.45%)

4.3 소아뇌성마비
만 2세 이상 만 10세 이하의 소아뇌성마비 환자 119명을 대상으로 경직에 의한 첨족기형 치료시의 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 활성대조, 제3상 임상시험이 수행되었다. 이 임상시험에서 이상반응은 메디톡신 치료군 9명(15.00%), 대조군 9명(15.25%)에서 보고되었다.
대조군에서 경증의 약물이상반응이 1건 보고되었다.
<표> 소아뇌성마비 첨족기형 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율

신체기관별 약물이상반응

메디톡신

(N=60)

대조군

(N=59)

근골격 및 결합 조직 장애

근육 쇠약

1 (1.69%)

4.4 미간주름
무작위배정, 이중눈가림, 활성대조, 제 3상 임상시험에서 20세 이상 65세 이하의 대상자 313명이 미간주름 치료를 위해 메디톡신주 또는 대조약 20U을 투여 받았다. 이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 26.92%, 대조군에서 22.29% 였다.
약물이상반응 발현율은 메디톡신 치료군 10.90%, 대조군 7.64% 였다. 메디톡신 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은 눈꺼풀 처짐이었다. 각 투여군에서 발생한 약물이상반응은 다음과 같다.
<표> 미간주름 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율

신체기관별 약물이상반응

메디톡신

(N=156)

대조군

(N=157)

각종 눈 장애

눈꺼풀 처짐

결막염

눈 건조

외안근 장애

눈 통증

눈꺼풀 장애

눈꺼풀 부종

시야 흐림

5 (3.21%)

1 (0.64%)

3 (1.91%)

4 (2.55%)

1 (0.64%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

주사 부위 불편감

주사 부위 가려움

국소 종창

안면 부종

1 (0.64%)

피부 및 피하 조직 장애

안와 주위 부종

소양증

1 (0.64%)

각종 위장관 장애

치아 지각 과민

1 (0.64%)

감염 및 기생충 감염

인두염

1 (0.64%)

근골격 및 결합 조직 장애

척추 협착

1 (0.64%)

각종 정신 장애

불면

1 (0.64%)

신장 및 요로 장애

요도 분비물

1 (0.64%)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침

습성 기침

1 (0.64%)

4.5 근육강직
이중눈가림, 활성대조, 제3상 임상시험에서 20세 이상의 상지 근육경직 환자 196명이 등록되어 메디톡신 또는 대조약을 최대 360U까지 투여받았다. 이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 39.80%, 대조군에서 41.84% 였다.
약물이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 4.08%, 대조군에서 8.16% 였다. 메디톡신 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 주사 부위 혈종이었다. 각 투여군에서 발생한 약물이상반응은 다음과 같다.
<표> 상지 근육경직 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율

신체기관별 약물이상반응

메디톡신

(N=98)

대조군

(N=98)

전신 장애 및 투여 부위 병태

주사 부위 혈종

말초 부종

발열

2 (2.04%)

1 (1.02%)

각종 신경계 장애

발작

두통

반신 불완전 마비

부분 발작

1 (1.02%)

2 (2.04%)

1 (1.02%)

임상 검사

알라닌 아미노 전이 효소 증가

간 기능 시험 이상

1 (1.02%)

근골격 및 결합 조직 장애

건염

근육 쇠약

1 (1.02%)

4.6 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례
① 국내에서 6년 동안 본태성 눈꺼풀경련 환자 641명 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 및 시판 후 임상시험결과 이상사례 발현율은 12.5%(80명/641명, 116건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 7.8%(50명/641명, 57건)이며, 눈꺼풀처짐 3.9%(25명/641명, 25건)이 보고되었다. 그 밖에 1% 미만의 약물이상반응으로는 얼굴부기 6건, 안구이상 4건, 발진 3건, 가려움증, 감각이상, 눈꺼풀내림지체, 눈물분비이상, 안통 각 2건, 각막궤양, 겹보임, 부정맥, 눈주위부기, 눈돌림신경마비, 두통, 마비, 어지러움, 자주색반점 각 1건이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.5%(3명/641명, 5건)으로 척추관협착 2건, 다리통증, 심근경색증, 부정맥 각 1건이 보고되었다.
- 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.7%(11명/641명, 11건)이었고, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 없었다. 중대하지 않았으나 예상하지 못한 약물이상반응은 얼굴부기 6건, 안구이상 2건, 두통, 감각이상, 어지러움 각 1건이 보고되었다.
② 국내에서 소아뇌성마비의 첨족기형환자 210명 대상으로 실시한 시판 후 임상시험결과 이상사례 발현율은 21.4%(45명/210명, 84건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.4%(3명/210명, 3건)이며, 주사부위염증 1%(2명/210명, 2건)이 보고되었다. 그 밖에 1% 미만의 약물유해반응으로는 근육통 1건이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 1.4%(3명/210명, 3건)으로 폐렴 2건, 요로감염 1건이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
③-1 <20세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선>
국내에서 4년 동안(2011.9.20. ∼ 2015.9.19.) 중등도 이상의 미간주름을 가진 812명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 1.60%(13명/812명, 14건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 0.49%(4명/812명, 5건)로, 두통 0.25%(2명/812명, 2건), 눈통증, 주사부위가려움, 주사부위발진 각 0.12%(1명/812명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.74%(6명/812명, 6건)로, 건선, 대상포진, 감기, 주사부위발진, 정맥염, 소화궤양 각 0.12%(1명/812명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.12%(1명/812명, 1건)로, 주사부위발진 0.12%(1명/812명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
③-2 <20세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선>
이 약에 대한 국내 재심사(중등도 이상의 미간주름) 기간 동안 수집된 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.12.)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
④-1 <근육강직 : 20세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직>
국내에서 4년 동안 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직 환자 607명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 6.26%(38명/607명, 62건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.81%(11명/607명, 12건)이며, 주사부위 통증 0.82%(5명/607명, 5건), 감기, 주사부위 발진이 각각 0.33%(2명/607명, 2건), 발작, 근육통, 목/어깨통증이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율는 0.66%(4명/607명, 5건)이며 전신쇠약, 흡인성 폐렴, 객혈, 담관염, 뇌경색이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 5.11%(31명/607명, 41건)이었고, 감기 0.99%(6명/607명, 7건),주사부위통증 0.82%(5명/607명, 5건), 흡인성폐렴 0.49%(3명/607명, 3건), 주사부위 발진, 가려움증이 각각 0.33%(2명/607명, 2건), 무좀, 방광염, 요로감염, 역류성식도염, 치은염, 발작, 이상눈운동, 전신쇠약, 하지통증, 외이도염, 탈모, 객혈, 호흡기질환, 목/어깨통증, 수면방해, 우울증, 졸림, 담관염, 저칼륨혈증, 식욕감소, 뇌경색, 상세불명의 찰과상이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 1.65%(10명/607명, 11건)이며 주사부위 통증 0.82%(5명/607명, 5건), 감기, 주사부위 발진이 각각 0.33%(2명/607명, 2건), 발작, 목/어깨통증이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다.
- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.66%(4명/607명, 5건)이며 전신쇠약, 흡인성폐렴, 객혈, 담관염, 뇌경색이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
④-2 <근육강직 : 20세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직>
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2017.2)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
■ 5. 일반적 주의
5.1 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 인체 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화 시키는 과정이 포함되어 있다.
5.2 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.
5.3 소아뇌성마비
이 약은 표준 치료제와 관련되어 연구된 국소경련 치료제이지 이러한 치료양식(treatment modalities)을 대신하지 않는다. 이 약은 영구적으로 경축된 관절의 움직임 향상에 효과적일 것 같지는 않다.
5.4 미간주름
안면 신경마비의 기왕력이 있거나 눈꺼풀처짐의 증상이 있는 환자, 주사부위에 피부이상이 있거나 감염이 있는 환자, 안면성형술(face lifting), 반영구보형물(permanent implant) 등의 치료의 기왕력이 있거나 흉터가 있는 경우, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 환자 등은 제 3상 임상시험에서 제외되었으므로, 주의를 요한다. 이 약의 주사 간격은 3 개월보다 더 빈번해서는 안되며, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.
5.5 근육강직
이 약은 통상적인 표준치료법과 연관되어 연구된 국소경직의 치료에만 사용된다. 이 약은 고정적 경축에 의해 영향을 받는 관절의 운동범위를 개선시키는데는 효과적이지 않다.
■ 6. 약물상호작용
6.1 다른 보툴리눔독소 제제에서 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육ㆍ신경전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)와 병용 시 보툴리눔독소 제제의 약효가 증가하였다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(spectinomycin)과의 계속적인 병용은 특별한 주의를 요한다. 이 약 투여환자에 폴리믹신(polymyxin), 테트라사이클린(tetracycline) 및 린코마이신(lincomycin)의 사용은 신중히 한다.
6.2 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.
■ 7. 임부, 수유부에 대한 투여
임신부, 수유부에서 이 약을 사용할 때의 안전성은 확립되어 있지 않다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 토끼를 대상으로 실험한 결과, 1 일 치료용량인 0.125 U / kg / 일, 2 U / kg 이상을 bolus 투여 시 유산 및 다른 부작용이 나타났다. 그러나 마우스와 랫트에 4 U / kg을 투여하였을 때 나타난 부작용이나 유산은 없었다. 다른 보툴리눔독소 제제 8 ～ 16 U / kg을 마우스와 랫트에 투여한 결과, 태아의 무게가 감소하였으며 설골의 경화가 일어났으나 투여중지 시 정상 회복하였다. 본 약물이 유즙 중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙 중에 분비되므로 수유부에 투여 시 세심히 관찰해야 한다. 임신 중 또는 수유 중에는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
■ 8. 소아에 대한 투여
양성 본태성 눈꺼풀경련의 경우 18 세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.
소아뇌성마비 환자의 강직에 의한 첨족기형의 경우 2세 미만 및 11세 이상의 소아에서 별도의 임상을 수행하지 않았으므로 세심한 주의가 요구된다.
뇌졸중과 관련된 상지경직, 미간주름의 개선의 경우 20세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.
■ 9. 고령에 대한 투여
양성 본태성 눈꺼풀경련, 뇌졸중과 관련된 상지경직의 경우 65세 이상의 고령자군과 젊은 환자군의 안전성 차이를 확인할 수 있는 임상적인 자료가 충분치 않다.
미간주름의 개선의 경우 65세를 초과하는 고령자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 10. 발암성, 돌연변이 유발성, 최기형성, 동물 독성
동물에서 발암가능성평가에 대한 장기연구는 행해지지 않았다.
■ 11. 과량투여시의 처치
과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구 투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다. 항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다.
구강인두와 식도의 근육이 영향 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복시까지 삽관과 보조 호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 인공호흡 등이 필요할 수 있다.
이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
개봉되지 않은 메디톡신주는 (-15 ~ -5℃) 또는 냉장보관(2 ～ 8 ℃)해야 한다. 용해시킨 메디톡신주는 24시간 동안 냉장보관(2 ～ 8 ℃)할 수 있다. 안전한 폐기를 위하여 미사용의 메디톡신주는 소량의 물에 녹인 후 멸균한다. 사용한 용기(바이알, 주사기 등)도 역시 멸균한다. 잔량의 메디톡신주는 hypochlorite 용액(0.5 %)을 사용하여 불활성화 시킨다.
■ 13. 환자를 위한 정보
이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 이상반응의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키거나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상반응은 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.
눈꺼풀경련을 가진 환자는 극도로 장기간 좌업을 함으로써 발생할 수 있다. 좌업환자는 본제 투여 후 서서히 주의 깊게 활동을 다시 시작할 수 있도록 주의시켜야 한다. 메디톡신주는 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 메디톡신주는 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 신경제거 되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다. 보툴리눔독소의 마비효과는 안검경련과 관련된 과도한 비정상적인 수축을 감소시키는데 유효하다. 보툴리눔독소 A 형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔독소 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다. 임상연구에서 6 주 동안 보툴리눔독소 3 용량(총 92 U)을 처치 받은 안검 경련환자 1 명에서 항체생산에 의해 효과의 감소가 나타났다. 따라서 메디톡신주는 눈꺼풀경련 치료 시 가능한 한 어떤 경우든 1 달 기간 동안 200 U를 초과해서는 안 된다.

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