■ 1. 경고
티오테파의 투여 결과 모든 환자에서 심각한 골수 억제가 나타나므로 치료 및 회복할 때 까지 백혈구 감별 검사 및 혈소판 검사를 포함하여 전혈구 검사를 자주 수행하여야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약에 과민반응이 있는 경우
2) 임부 및 수유부
3) 황열병 백신 및 생백신(바이러스, 세균)을 접종한 경우
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 티오테파는 간장애 환자에서 연구되지 않았다. 티오테파는 주로 간에서 대사되기 때문에 기존에 간 기능 장애가 있는 환자, 특히 중증 간 장애가 있는 환자에게 이 약을 사용할 경우 주의가 필요하다. 간독성의 조기 발견을 위해 이식 후 혈청 트랜스아미나제, 알칼리인산분해효소 및 빌리루빈을 정기적으로 모니터링 하는 것이 권장된다.
2) 이전에 방사선 요법, 3주기 이상의 화학요법 또는 모세포 이식을 받은 환자는 간 정맥폐쇄성 질환의 위험이 증가할 수 있다.
3) 심장 질환 병력이 있는 환자는 주의해야 하며, 이 약을 투여받는 동안 심장 기능을 주기적으로 모니터링 해야 한다.
4) 신장 질환 병력이 있는 환자는 주의해야 하며, 이 약을 투여받는 동안 신장 기능을 주기적으로 모니터링해야 한다.
■ 4. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
티오테파의 안전성은 출판된 문헌의 임상시험 데이터에서 보고된 이상반응의 검토를 통해 확인되었다. 이 연구에서 총 6,588명의 성인 환자와 902명의 소아 환자가 조혈모세포이식 전 전처치 치료를 위해 티오테파를 투여받았다. 혈액학적, 간 및 호흡기계를 포함하는 심각한 독성은 전처치 요법과 이식 과정의 예상 결과로 간주되었다. 여기에는 직접적으로 관련되지는 않았지만 특히 동종 자가조혈모세포이식을 받은 환자의 이환율 및 사망률의 주요 원인인 감염 및 이식편대숙주질환(GvHD)이 포함되었다. 티오테파를 포함한 다양한 전처치 치료에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 감염, 혈구 감소증, 급성 및 만성 이식편대숙주질환, 위장장애, 출혈성 방광염, 점막 염증이었다.
백색질 뇌병증
이전에 메토트렉세이트와 방사선 요법을 포함한 여러 화학요법을 받은 성인 및 소아 환자에게 티오테파로 치료한 후 백색질 뇌병증 사례가 관찰되었다. 일부 사례는 치명적인 결과가 있었다.
2) 이상반응의 표 목록
성인
성인 환자에서 티오테파를 포함한 전처치 치료와 최소한 관련 있음(possibly related)으로 간주되는 이상반응을 아래에 나열하였다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용가능한 자료에서 빈도 추정 불가)으로 정의된다.

구분	매우 흔하게	흔하게	흔하지 않게	빈도불명
감염 및 기생충 감염	감염 감수성 증가 패혈증		독성 쇼크 증후군
양성, 악성 및 불특정 종양(낭종 및 용종 포함)		치료로 인한 이차 악성종양
혈액 및 림프계 장애	백혈구감소증 혈소판감소증 발열성호중구 감소증 빈혈 범혈구감소증 과립구감소증
면역계 장애	급성 이식편대숙주질환 만성 이식편대숙주질환	과민증
내분비 장애		뇌하수체 기능저하증
대사 및 영양장애	식욕 부진 식욕 감소 고혈당증
정신 장애	혼돈 상태 정신 상태 변화	불안	섬망 신경과민 환각 초조
신경계 장애	어지러움 두통 시야흐림 뇌병증 경련 지각이상	두개내동맥류 추체외로장애 인지장애 뇌출혈		백색질 뇌병증
눈장애	결막염	백내장
귀 및 미로 장애	청력손상 내이독성 이명
심장 장애	부정맥	빈맥 심부전	심근병증 심근염
혈관장애	림프부종 고혈압	출혈 색전증
호흡기, 흉부 및 종격 장애	특발성 폐렴 증후군 비출혈	폐부종 기침 폐염증	저산소증
위장장애	오심 구내염 식도염 구토 설사 소화불량 복통 장염 대장염	변비 위장천공 장폐색	위장궤양
간담도 장애	정맥폐쇄성 간질환 간비대증 황달
피부 및 피하장애	발진 소양증 탈모	홍반	색소침착 장애 홍색피부건선	스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사 용해를 포함한 심각한 독성 피부 반응
근골격 및 결합조직 장애	등허리 통증 근육통 관절통
신장 및 비뇨기 장애	출혈성 방광염	배뇨곤란 소변 감소증 신부전 방광염 혈뇨
생식기관 및 유방 장애	무정자증 무월경증 질 출혈	폐경기 증상 여성 불임 남성 불임
일반장애 및 투여부위 상태	발열 무력증 오한 전신부종 주사부위 염증 주사부위 통증 점막 염증	다발성 장기부전 통증
임상실험실 검사	체중증가 혈액 빌리루빈 증가 아미노전이효소 증가 혈액 아밀라아제 증가	혈액 크레아티닌 증가 혈액 요소 증가 감마글루타밀전이효소 증가 혈액 알칼리인산분해효소 증가 아스파르트산 아미노 전이효소 증가

소아
소아 환자에서 티오테파를 포함한 전처치 치료와 최소한 관련 있음(possibly related)으로 간주되는 이상반응을 아래에 나열하였다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용가능한 자료에서 빈도 추정 불가)으로 정의된다.

구분	매우 흔하게	흔하게	빈도불명
감염 및 기생충 감염	감염 감수성 증가 패혈증	혈소판 감소성 자색반
양성, 악성 및 불특정 종양(낭종 및 용종 포함)		치료로 인한 이차 악성종양
혈액 및 림프계 장애	혈소판감소증 발열성호중구 감소증 빈혈 범혈구감소증 과립구감소증
면역계 장애	급성 이식편대숙주질환 만성 이식편대숙주질환
내분비 장애	뇌하수체 기능저하증 성선 기능 저하증 갑상선 저하증
대사 및 영양장애	식욕 부진 고혈당증
정신 장애	정신 상태 변화	일반적인 의학적 상태로 인한 정신장애
신경계 장애	두통 뇌병증 경련 뇌출혈 기억이상 불완전마비	운동실조	백색질 뇌병증
귀 및 미로 장애	청력손상
심장 장애	심정지	심혈관 기능 부전 심부전
혈관장애	출혈	고혈압
호흡기, 흉부 및 종격 장애	폐염증	특발성 폐렴 증후군 폐출혈 폐부종 비출혈 저산소증 호흡정지	폐동맥고혈압
위장장애	오심 구내염 구토 설사 복통	장염 장폐색
간담도 장애	정맥폐쇄성 간질환	간부전
피부 및 피하장애	발진 홍반 표피 탈락 색소침착장애		스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사 용해를 포함한 심각한 독성 피부 반응
근골격 및 결합조직 장애	성장 지연
신장 및 비뇨기 장애	방광 장애	신부전 출혈성 방광염
일반장애 및 투여부위 상태	발열 점막 염증 통증 다발성 장기부전
임상실험실 검사	혈액 빌리루빈 증가 아미노전이효소 증가 혈액 크레아티닌 증가 아스파르트산 아미노 전이효소 증가 알라닌 아미노 전이효소 증가	혈액 요소 증가 혈액 전해질 이상 프로트롬빈 시간 비 증가

■ 5. 일반적 주의
1) 권장 투여용량 및 투여일정에 따른 티오테파 치료의 결과 심각한 골수억제가 모든 환자에게서 발생한다. 중증의 과립구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 또는 이러한 질환이 복합적으로 같이 나타날 수 있다. 치료 중 그리고 회복할 때까지 백혈구 감별 계수 및 혈소판 수치 검사를 포함하여 전체혈구수(complete blood count) 검사를 자주 실시하여야 한다. 임상적 필요에 따라 과립구집락자극인자(Granulocytecolony stimulating factor, G-CSF)와 같은 성장인자의 사용뿐 아니라 혈소판 및 적혈구에 대한 지지요법도 시행되어야 한다. 백혈구검사 및 혈소판 검사는 티오테파 치료기간 및 이식 후 30일 이상 매일 실시하는 것이 권고된다.
2) 호중구감소 기간 동안 감염을 예방 및 관리하기 위하여 항생제(세균, 진균, 바이러스)의 예방적 또는 경험적 사용이 고려되어야 한다.
3) 티오테파는 폐독성을 유발할 수 있으며, 이는 다른 세포독성 항암제(부설판, 플루다라빈, 시클로포스파미드)의 효과에 추가될 수 있다.
4) 이전에 뇌 또는 뇌척수 방사선 조사를 받은 환자는 중증의 독성 반응을 나타낼 수 있다(예: 뇌병증).
5) 티오테파는 인체에 대한 알려진 발암물질이므로 이 약을 사용할 때 환자에게 이차적인 악성 종양 발생의 위험이 증가함을 설명해야 한다.
6) 황열병 백신을 제외한 약독화 생백신, 페니토인, 포스페니토인과 병용투여는 권장하지 않는다.
7) 티오테파를 시클로포스파미드와 함께 전처리 요법에 사용하는 경우에는 시클로포스파미드와 동시에 투여되어서는 안된다. 티오테파는 시클로포스파미드의 주입이 완료된 후 투여해야 한다.
8) 티오테파와 CYP2B6 또는 CYP3A4의 억제제를 병용투여 하는 동안에는 환자를 임상적으로 주의 깊게 관찰해야 한다.
9) 대부분의 알킬화제와 같이 티오테파는 남성 또는 여성의 생식능력을 손상시킬 수 있다. 남성 환자는 치료 시작 전에 정자 냉동 보관을 염두에 두어야 하고 치료 기간 동안 및 치료 중단 후 1년 동안 아이를 가지면 안된다.
10) 티오테파는 운전 및 기계 사용 능력에 큰 영향을 미칠 수 있다. 어지러움, 두통 및 시야흐림과 같은 티오테파의 특정 부작용이 이러한 기능에 영향을 미칠 수 있다.
■ 6. 상호작용
1) 티오테파에 특이적인 상호작용
(1) 면역억제 화학요법 치료제를 투여받는 환자는 생백신을 접종해서는 안 되며, 치료 중단과 백신 접종 사이에 최소 3개월이 경과해야 한다.
(2) 티오테파는 CYP2B6와 CYP3A4를 통해 대사되는 것으로 보인다. CYP2B6 억제제(예: 클로피도그렐, 티클로피딘) 또는 CYP3A4 억제제(예: 아졸계 항진균제, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신과 같은 마크로라이드 항생제, 프로테아제 억제제)와 티오테파를 병용투여 하는 경우, 티오테파의 혈중 농도를 증가시키고 활성대사체인 테파의 농도를 감소시킬 가능성이 있다.
(3) 사이토크롬 P450 유도제(리팜피신, 카르바마제핀, 페노바르비탈 등)의 병용 투여는 티오테파의 대사를 증가시켜 활성대사체의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 따라서 티오테파와 사이토크롬 P450 유도제를 병용투여하는 동안 환자를 임상적으로 주의 깊게 관찰해야 한다.
(4) 티오테파는 약한 CYP2B6 억제제로 이포스파미드, 타목시펜, 부프로피온, 에파비렌즈 및 시클로포스파미드와 같은 CYP2B6을 통해 대사되는 물질의 혈중 농도를 증가시킬 가능성이 있다. CYP2B6은 시클로포스파미드를 활성대사체인 4-히드록시시클로포스파미드(4-OHCP)로의 전환을 촉매하므로 티오테파와 병용투여 시 4-히드록시시클로포스파미드의 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서 이들 약물과 티오테파의 병용투여 시 임상 모니터링을 실시해야 한다.
2) 병용투여 금기
(1) 황열병 백신: 백신에 의한 치명적인 질환을 유발할 위험이 있다. 일반적으로 면역억제 화학요법 치료제를 투여받는 환자는 생백신을 접종해서는 안 되며, 치료 중단과 백신 접종 사이에 최소 3개월이 경과해야 한다.
3) 권장되지 않는 병용투여
(1) 황열병 백신을 제외한 약독화 생백신: 치명적일 수 있는 전신 질환을 유발할 위험이 있다. 이는 기저질환으로 면역이 억제된 환자에게서 위험이 증가한다. 가능하면 불활화 바이러스 백신을 대신 사용해야 한다(회색질 척수염).
(2) 페니토인: 세포독성 치료제에 의한 페니토인의 소화흡수 감소로 인해 경련 악화의 위험 또는 페니토인에 의한 간 대사 증가로 인해 세포독성 치료제 효과 감소 및 독성 증가 위험이 있다.
4) 병용투여 주의
(1) 시클로스포린, 타크로리무스: 림프 세포 증식 위험이 있는 과도한 면역억제가 일어날 수 있다.
(2) 숙시닐콜린(숙사메토늄염화물): 티오테파를 포함한 알킬화제는 혈장의 가성 콜린에스테라제 (pseudocholinesterase)를 35~70% 억제한다. 숙시닐콜린의 작용이 5~15분 연장될 수 있다.
(3) 골수이식 전처치 요법에 티오테파와 시클로포스파미드가 같이 처방되는 경우, 티오테파는 시클로포스파미드와 동시에 투여되어서는 안된다. 티오테파는 시클로포스파미드의 주입이 완료된 후 투여해야 한다.
(4) 티오테파를 다른 골수억제제 또는 골수독성 약물(예: 시클로포스파미드, 멜팔란, 부설판, 플루다라빈, 트레오설판)과 병용 투여 시, 이 약물들의 독성 프로파일이 중복되므로 혈액학적 부작용의 위험이 증가될 수 있다.
5) 세포독성 물질에 공통적인 상호작용
악성종양질환의 경우 혈전 위험이 증가되기 때문에 항응고제를 사용하는 경우가 많다. 악성종양에서의 응고 작용의 개인차가 매우 다양하고 경구용 항응고제와 항암 화학요법 사이의 잠재적인 상호작용이 존재하므로, 경구용 항응고제를 투여하게 되는 경우 INR(International Normalized Ratio) 모니터링 빈도를 높여야 한다.
■ 7. 임부, 수유부 및 가임기 여성에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여
임신 기간 동안 티오테파 사용에 대한 데이터는 없다. 비임상 연구에서 대부분의 알킬화제와 같이 티오테파는 배태자 치사율 및 최기형성을 유발하는 것으로 나타났다. 따라서 이 약은 임신 중에 금기이다.
2) 수유부에 대한 투여
티오테파가 모유를 통해 분비되는지 여부에 대해서는 알려지지 않았다. 티오테파의 약물학적 특성과 모유 수유를 받는 신생아/유아에 대한 잠재적인 독성으로 인해 이 약의 치료기간 동안 모유 수유는 금기이다.
3) 수태능
대부분의 알킬화제와 같이 티오테파는 남성과 여성의 생식 능력을 손상시킬 수 있다. 남성 환자는 치료 시작 전에 정자 냉동 보존을 고려해야 하며, 치료 기간 동안 및 치료 중단 후 1년 동안 아이를 가지면 안 된다.
4) 가임기 여성에 대한 투여
가임기 여성은 치료기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 하며, 치료를 시작하기 전 임신 확인 검사를 해야 한다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
티오테파는 고령의 환자들에게 특별히 연구되지 않았다. 그러나 임상 연구에서 65세 이상의 환자 중 일부는 다른 성인 환자와 동일한 누적 용량을 투여받았다. 용량 조정이 필요하지 않은 것으로 간주되었다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
신장장애가 있는 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 티오테파와 티오테파의 대사물은 소변으로 잘 배출되지 않으므로, 경증 또는 중등증의 신부전을 가진 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않는다.
■ 10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에게는 연구되지 않았다. 티오테파는 주로 간을 통해 대사되기 때문에 기존에 간기능 장애가 있는 환자, 특히 간기능 장애가 심한 환자에게 티오테파를 사용할 때는 주의가 필요하다. 간 수치의 일시적인 변동에는 용량 조절이 권장되지 않는다.
■ 11. 과량투여시의 처치
티오테파를 과량 투여한 경험은 없다. 과량투여 시 예상되는 가장 중요한 이상반응은 골수억제와 범혈구감소증이다. 티오테파에 대해 알려진 해독제는 없다. 혈액학적 상태를 면밀히 관찰하고 의사의 지시에 따라 강력한 지지요법을 실시해야 한다.
■ 12. 적용상의 주의
1) 조제
항암의약품의 적절한 취급 및 폐기 절차를 고려해야 한다. 모든 이송 절차는 무균 기술을 엄격하게 준수해야 하며, 바람직하게는 수직 층류 안전 후드를 사용한다. 다른 세포독성 화합물과 마찬가지로 티오테파 용액을 취급하고 조제할 때 피부나 점막에 우발적으로 접촉하지 않도록 주의해야 한다. 티오테파의 우발적 노출과 관련된 국소 반응이 발생할 수 있다. 주입용 용액을 준비할 때 장갑을 사용하는 것이 권장된다. 실수로 티오테파 용액이 피부에 닿은 경우, 해당 부위를 물과 비누를 이용해 깨끗이 닦아내야 한다. 실수로 티오테파 용액이 점막에 닿은 경우, 해당 부위를 곧바로 물로 씻어내야 한다.
2) 용해
티오테파 15 mg 바이알은 멸균 주사용수 1.5 mL, 100 mg 바이알은 멸균 주사용수 10 mL로 용해해야 한다. 바늘이 달린 주사기를 사용하여 멸균 주사용수를 무균 상태로 빼낸다. 고무 마개를 통해 주사기의 내용물을 바이알에 주입한다. 주사기와 바늘을 제거하고 잘 혼합한다. 불용성 이물이 없는 무색 용액을 사용해야 한다. 용해된 용액은 때때로 유백색을 나타낼 수 있으나 이런 용액도 사용할 수 있다.
3) 주입 백에서의 희석
용해된 용액은 저장성이며 투여하기 전에 생리식염 주사액(0.9%) 500 mL(투여 용량이 500 mg 보다 높은 경우 1,000 mL) 또는 적절한 부피의 생리식염 주사액(0.9%)으로 투여하기 전에 추가로 희석하여 최종 티오테파 농도를 0.5~1 mg/mL로 한다.
* 티오테파는 산성 매질에서 불안정하며, 언급된 것을 제외하고 다른 의약품과 혼합되어서는 안된다.
4) 투여
티오테파 주입 용액은 투여 전에 불용성 이물에 ​​대해 육안으로 검사해야 한다. 침전물이 포함된 용액은 폐기해야 한다. 각 주입 전후에 유치 카테터 라인은 생리식염 주사액(0.9%) 약 5 mL로 관류(flushing) 시킨다. 주입 용액은 0.2 μm 인라인 필터가 장착된 주입 세트를 사용하여 환자에게 투여해야 한다. 필터링은 용액 효능을 변경시키지 않는다.
5) 폐기
티오테파는 일회용이다. 사용하지 않은 제품이나 폐기물은 항암의약품의 폐기 절차에 따라 폐기한다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 이 약은 냉장(2 ∼ 8℃)에서 보관 및 운송해야 하며 얼리지 않도록 한다.
3) 멸균 주사용수로 용해한 용액은 냉장(2 ∼ 8℃)에서 8시간 동안 안정하다.
4) 생리식염 주사액(0.9%)으로 희석한 용액은 냉장(2 ∼ 8℃)에서 24시간 동안 안정하고 실온(20 ∼ 25℃)에서 4시간 동안 안정하다.
5) 미생물학적 관점에서 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 사용 중 보관 시간과 사용 전 조건은 사용자의 책임이며 일반적으로 통제되고 검증된 무균 조건에서 희석이 이루어진 경우 위에 언급된 조건보다 길지 않다.