■ 1. 경고
1) 배태자 독성
이 약을 임부에 투여 시 심각한 선천성 결함을 야기할 수 있으며, 이러한 결과는 동물에게 투여했을 때 동일하게 관찰되었다. 그러므로, 이 약의 투여시작 전에 반드시 임신은 배제되어야 한다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료 중 및 치료중단 이후 1개월까지는 신뢰할 만한 피임법을 사용하여 임신을 방지하여야 하며 매달 임신검사를 실시해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성
2) 수유부
3) 중증의 간장애 환자(간경변을 동반 혹은 비동반한 간장애)
4) 아미노전이효소(AST 와/또는 ALT) 수치가 기저치에서 정상치상한의 3배를 초과한 환자
5) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응을 보이는 환자
6) 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
7) 대두유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자
8) 콩 또는 땅콩에 과민증이 있는 환자
9) 2차 폐동맥 고혈압을 동반 또는 동반하지 않는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF) 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간장애 환자
2) 신장애 환자
3) 빈혈 환자
4) 고령자
■ 4. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
12주간의 위약-대조 임상시험에서 관찰된 약물이상반응을 기관계 및 빈도별로 아래 표1에 제시하였다. 또한 일반적인 약물감시 자료도 포함되었다.
말초부종, 체액저류 및 두통(부비동 두통, 편두통 포함)은 이 약 치료군에서 관찰된 가장 흔한 약물이상반응이었다. 이러한 약물이상반응은 고용량(10mg)에서 더 높은 발생률을 나타냈으며, 말초부종은 단기 임상시험에서 65세 이상 환자에서 더 중증으로 나타나는 경향이었다.
2) 약물이상반응
발생 빈도는 다음과 같이 정의 한다; 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000) 및 빈도불명(현재 이용 가능한 자료를 통해 추정할 수 없음). 용량-의존적인 약물이상반응의 경우, 이 약의 용량이 높을수록 더 높은 발생 빈도를 나타냈다. 연구 기간의 다양함, 사전에 동반한 질환 및 기저상태에서의 환자의 특성 등 다른 요인은 발생 빈도에 영향을 주지 않았다. 임상시험에서의 경험을 근거로 설정된 약물이상반응의 발생 빈도는 실제 임상에서 발생하는 약물이상반응의 발생 빈도를 반영하지 않을 수 있다. 각 발생 빈도 군 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 제시하였다.
혈액 및 림프계 장애
- 빈혈(헤모글로빈 감소, 적혈구용적율 감소): 흔하게
면역계 장애
- 과민반응(예를 들어, 혈관부종, 발진, 가려움증): 흔하지 않게
신경계 장애
- 두통(부비동 두통, 편두통 포함): 매우 흔하게1
- 어지러움: 흔하게2
눈 장애
- 흐린시력, 시각장애: 빈도불명3
심장 장애
- 심부전: 흔하게4
- 두근거림: 흔하게
혈관 장애
- 저혈압: 흔하게2
- 홍조: 흔하게
- 실신: 흔하지 않게2
호흡, 흉부 및 종격 장애
- 비출혈: 흔하게2
- 호흡곤란: 흔하게2,5
- 상기도(예를 들어, 비강, 부비동) 충혈, 부비동염, 비인두염, 비염: 흔하게6
위장관계 장애
- 구역, 구토, 설사: 흔하게2
- 복통: 흔하게
- 변비: 흔하게
간담도 장애
- 간손상: 흔하지 않게2,7
- 자가면역간염: 흔하지 않게2,7
- 간 전이효소 증가: 흔하게2
전신 장애 및 투여부위 반응
- 말초부종, 체액저류: 매우 흔하게
- 흉통/불편함: 흔하게
- 무력증: 흔하게2
- 피로: 흔하게2
1 두통의 발생 빈도는 이 약 10mg에서 더 높게 나타났다.
2 일반적인 약물 감시 자료 및 위약-대조 임상시험 경험에 근거한 발생 빈도
3 일반적인 약물 감시 자료
4 심부전으로 보고된 사례 중 대부분이 체액 저류와 관련 있었음. 일반적인 약물 감시 자료 및 위약-대조 임상시험 자료의 통계 모델링에 근거한 발생 빈도
5 병인이 불명확한 호흡곤란 악화 사례가 이 약 치료 시작 직후에 보고되었음
6 비충혈의 발생률은 이 약 치료 중 용량 의존적이었음
7 자가면역간염의 악화를 포함한 자가면역간염 사례 및 간손상이 이 약 치료 중 보고되었음.
3) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 293명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 52.22% (153/293명, 390건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계명	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.68%(2/293명, 2건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.41%(10/293명, 10건)
흔하게 (1~10% 미만)	전신 장애 및 투여 부위 병태		안면 부종
흔하지 않게 (0.1~1% 미만)	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	폐동맥 고혈압	폐동맥 고혈압
	전신 장애 및 투여 부위 병태		전신 부종, 얼굴 종창
	위장관 장애		위 식도 역류 질환
	생식계 및 유방 장애		과다 월경 출혈

■ 5. 일반적 주의
1) 간기능
① 간 아미노전이 효소 증가: 엔도텔린 수용체 길항제 치료는 주로 혈청 아미노전이효소(AST 또는 ALT)의 수치상승으로 나타나는 용량-의존적인 간손상과 연관 되어있으나, 때때로 비정상적 간기능(빌리루빈 상승)을 동반한다. 아미노전이효소가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승하고(>3 × ULN) 총 빌리루빈이 정상치상한의 2배를 초과하여 상승한다면, 이는 심각한 간손상의 잠재적 위험에 대한 지표가 된다.
이 약의 모든 임상시험에서 간기능검사는 면밀하게 모니터링되었다. 이 약으로 치료한 모든 환자(N=483)에서 12주째에 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 0.8%이었으며, 8배를 초과하여 상승한 환자는 0.2%이었다. 위약군으로 치료한 환자에서 12주째에 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 2.3%이었으며, 8배를 초과하여 상승한 환자는 0.0%이었다. 이 약으로 치료한 환자에서 1년째에 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 2.8%이었으며, 8배를 초과하여 상승한 환자는 0.5%이었다. 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승했던 한 경우에는 빌리루빈 수치가 정상치상한의 2배를 초과한 상승과 동반되었다.
이 약의 투여시작 전에 간효소 수치를 측정하여야 하며, 임상적으로 필요 시 주기적으로(예를 들어, 매달) 간 기능 검사가 권장된다. 만약 아미노전이효소가 정상치상한의 3배를 초과하고 5배 이하인 경우라면 다시 측정하여야 한다. 만약 다시 측정된 수치가 정상치상한의 3배를 초과하고 5배 이하인 것으로 확인된다면, 1일 용량을 감량하거나 투여를 중단하고 효소수치가 정상치상한의 3배 미만으로 낮아질 때까지 매 2주마다 모니터링을 계속해야 한다. 만약 아미노전이효소가 정상치상한의 5배를 초과하고 8배 이하인 경우라면, 투여를 중단하고 효소수치가 정상치상한의 3배 미만으로 낮아질 때까지 모니터링을 계속해야 한다. 그 이후 아미노전이효소 수치를 더 자주 측정하면서 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다. 만약 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 8배를 초과하여 상승한다면, 치료를 중단해야 하며 이 약을 재투약 해서는 안된다.
이 약의 치료시작 시점에서 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자의 경우, 간 손상 모니터링은 더욱 어려울 수 있으므로, 이 약의 투여를 권장하지 않는다. 만약 아미노전이효소 상승이 간손상의 임상 증상(식욕부진, 구역, 구토, 발열, 권태감, 피로, 우상복부 불쾌감, 소양 또는 황달)과 동반되거나 또는 빌리루빈 수치가 정상치상한의 2배를 초과하여 상승하는 현상과 동반된다면, 이 약의 치료를 중단하여야 한다. 이런 경우에 이 약을 재투약한 경험은 없다.
간 손상 또는 황달의 임상 증상이 없는 환자의 경우 아미노전이효소 수치가 정상범위로 회복된 후 이 약의 재투여가 고려될 수 있다. 임상적으로 유의한 우심부전, 기저 간질환, 약물투여로 인해 아미노전이효소 증가된 적이 있거나, 또는 아미노전이효소를 상승시키는 약물을 복용하고 있는 환자는 이 약으로 인한 아미노전이효소 상승의 위험이 증가될 수 있다.
② 간 손상 및 자가면역간염: 폐동맥고혈압환자에서 간손상 및 자가면역간염을 동반하는 경우가 보고되고 있고, 특발성 폐동맥고혈압환자에서 질환의 진행과의 관련성은 명확하지 않지만 자가 항체가 발견된다는 보고가 있다. 또한 이 약과의 관계는 불분명하지만, 기존의 자가면역간염의 악화를 포함한 자가면역간염 및 간 손상이 이 약 투여 중에 보고되었다. 따라서, 이 약을 단독투여하거나 간 손상이 알려진 약물과 병용 투여할 때는 이 약과 이들 약물과의 상가작용이 알려져 있지 않으므로 간 손상의 징후를 주의깊게 모니터링 해야 한다. 폐동맥 고혈압 환자에서의 자가면역간염은 이 약 투여 전부터 계속해서 관리되어야 한다. 만약 간염의 징후 또는 증상이 나타나거나, 또는 기존의 자가면역간염의 악화가 발생하면 이 약 투여를 중단해야 한다.
③ 다른 엔도텔린 수용체 길항제는 아미노전이효소(AST, ALT) 상승, 간독성 및 간부전 사례와 관련이 있었다. 이 약 투여 시작 후 간장애가 발생한 환자에서, 간 손상의 원인은 충분히 평가되어야 한다. 간 아미노전이효소 수치가 정상상한치의 5배를 초과하여 상승하거나 (>5 × ULN), 정상치상한의 2배를 초과한 빌리루빈 수치 상승을(>2 × ULN) 동반하여 상승하는 경우, 또는 간 기능 장애의 징후 또는 증상을 동반하여 상승하고 다른 원인은 확인되지 않는 경우 이 약의 투여를 중단한다.
④ 기존에 간장애가 있는 환자에서 이 약의 약물동태학에 대한 영향은 평가되어 있지 않다. In vitro 와 in vivo 실험에서 이 약은 대사와 담즙에 의해 소실되는 유의한 증거가 있기 때문에, 간장애는 이 약의 약물동태학에 유의한 영향을 나타낼 수 있다. 중증의 간장애 환자에게 이 약을 투여하지 말아야 하고, 중등증의 간장애 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다. 경증 간기능 장애가 있던 환자에게는 이 약의 감량이 필요할 수 있으며, 주의하여 사용해야 한다.
2) 혈액학적 변화
헤모글로빈 농도와 적혈구 용적율 감소는 이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제의 투여시 나타났으며 빈혈(수혈을 필요로 하는 경우 포함)을 초래한 경우가 있었다. 임상 시험에서 이런 감소는 이 약 치료를 시작한 초기 몇 주 내 관찰되었으며 그 이후 일반적으로 안정화 되었다. 12주 위약-대조 시험에서 이 약을 투여받은 환자들에게서 치료시작 직전부터 치료 종료 시까지 헤모글로빈의 평균 감소치는 0.8g/dL 이었다. 주요 3상 임상시험(ARIES-1, ARIES-2)의 장기간 공개라벨 연장 시험에서 최대 4년간의 이 약 투여 기간 동안 헤모글로빈의 농도 감소가 지속되었다(기저치로부터의 평균 감소 범위: 0.9~1.2g/dL).
헤모글로빈의 현저한 감소(치료시작 직전보다 15%를 초과하여 감소해 정상치하한 미만으로 감소하는 경우) 는, 위약을 투여받은 환자의 4%에서 관찰된 것에 비해, 이 약을 투여받은 모든 환자의 7% (10mg을 투여받은 환자의 10%) 에서 관찰되었다. 헤모글로빈 감소의 원인은 알려져 있지 않으나, 출혈이나 용혈에 의한 것으로 보이지는 않는다.
이 약의 투여시작 전, 투여 시작 1개월 후, 그 후로 주기적으로 헤모글로빈을 측정할 것이 권장된다. 임상적으로 유의한 빈혈을 지닌 환자는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 만약 약물투여 중 임상적으로 유의한 헤모글로빈 감소가 관찰되고 다른 원인이 없다면, 치료중단을 고려해야 한다.
3) 체액저류
이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제의 투여시 말초부종이 관찰되었다. 말초부종은 엔도텔린 수용체 길항제들의 알려진 계열 영향이며 또한 폐동맥고혈압의 임상적 결과이고 폐동맥고혈압의 악화이기도 하다. 위약-대조 시험에서, 위약에 비해 이 약 5mg 또는 10mg 을 투여받은 환자에서 말초 부종 발생이 증가되었다. 대부분 부종의 정도는 경증-중등증 이었고, 고령의 환자에서 더 높은 빈도 및 중증도로 발생하였다.
이 약의 투여 시작 후 수주내에 체액 저류가 발생했다는 시판 후 보고가 있었으며, 이뇨제 투여, 체액 조절, 일부의 경우 비대상성 심부전 치료를 위한 입원을 필요로 하였다. 기존의 체액 과부하 환자의 경우에는, 이 약 투여 전에 체액이 임상적으로 적절하게 조절되어야 한다.
만약 체중 증가와 상관없이 임상적으로 유의한 체액 저류가 발생하였다면, 이 약 또는 내재된 심부전과 같은 그 원인을 판단하고, 특별한 치료 또는 이 약의 투여 중단이 필요한지 결정하기 위하여 추가적인 평가를 수행하여야 한다.
4) 폐정맥 폐쇄증
엔도텔린 수용체 길항제와 같은 혈관확장제의 치료를 시작하고 급성 폐부종이 발생한 환자의 경우, 폐정맥 폐쇄증의 가능성을 고려해야 한다. 폐정맥 폐쇄증이 확인되면 이 약의 투여는 중단해야 한다.
5) 신장애 환자
이 약의 약물동태학에 대한 신장애의 영향은 크레아티닌 청소율 20~150mL/min 범위의 폐동맥고혈압환자에서 약물동태학 연구를 통해 조사되었다. 이 약의 노출에 있어서 경증 또는 중등증 신부전의 유의한 영향은 없었다. 따라서, 경증 또는 중등증 신장애 환자에게 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 이 약의 노출에 관한 정보는 없다.
이 약 소실에 대한 혈액투석의 영향은 조사되어 있지 않다.
6) 특발성 폐섬유증에 대한 유익성 부족 및 입원 증가
이 약은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)의 치료제로 허가되지 않았으며, 2차 폐동맥 고혈압을 동반 또는 동반하지 않는 IPF 환자에게 사용해서는 안 된다.
참고로, 특발성 폐섬유증 환자 492명(이 약 투여군 329명, 위약군 163명)을 대상으로 한 연구 결과, 특발성 폐섬유증 진행(호흡기 관련 입원 포함) 또는 사망이 이 약 투여군에서 90건, 위약군에서 28건 발생하였으며, 위약군에 비해 이 약 투여군에서 호흡기 관련 입원, 사망 및 호흡 기능 감소 등이 더 높게 보고되었다.
7) 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. 운전 및 기계 조작 시, 환자의 임상 상태 및 이 약의 이상반응(저혈압, 어지러움, 무력증, 피로 등)이 나타날 수 있다.
8) 이 약은 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 아조 염료 알루라레드 AC 알루미늄레이크(E129)를 포함한다.
■ 6. 상호작용
사람의 간 조직을 이용한 연구에서 이 약은 CYP3A4, CYP2C19와 uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransferase (UGTs) 1A9S, 2B7S, 1A3S에 의해 대사된다는 것이 밝혀졌다. 이 약은 글루쿠론산화(glucuronidation)에 의해 주로 대사되고, 산화적 대사에 의해 적은 부분 대사된다. 또한, 산화적 대사는 주로 CYP3A, 적은 부분이 CYP2C19에 의해 대사된다. 비임상시험 결과, 이 약은 임상적으로 유의한 농도에서 다른 약물의 Phase I 산화적 대사 또는 Phase II 글루쿠론산화 대사에 영향을 미칠 가능성은 낮은 것으로 나타났다. 이 약의 CYP3A4 활성 유도 가능성을 알아보기 위하여 건강한 지원자들을 대상으로 이 약 투여 후 urinary 6β-hydroxycortisol을 측정한 결과, 이 약에 의한 urinary 6β-hydroxycortisol의 증가는 관찰되지 않았다. In vitro 시험에서 이 약은 유기 음이온 수송 단백질(Organic Anion Transport Protein, OATP)의 기질이라는 것이 제시되었으며, 또한 이 약은 P-gp 의 억제제가 아니라 기질임을 보여주었다.
1) 사이클로스포린 A
이 약과 사이클로스포린 A를 병용투여할 때는 주의하여 사용해야 한다. 건강한 지원자에서 사이클로스포린A(P-pg 및 OATP 저해제)와의 병용투여시 정상상태(steady state)에서 이 약의 AUC가 2배, Cmax가 1.5배로 증가하였으며, 따라서 사이클로스포린 A와 병용투여시 이 약의 용량은 5mg 1일 1회 투여로 제한되어야 한다. 이 약은 사이클로스포린 A의 노출에 유의한 영향을 미치지 않았다.
2) 케토코나졸 (CYP3A4의 강력 억제제)의 정상상태 투여는 이 약에의 노출에 임상적으로 유의한 증가를 나타내지 않았다.
3) 건강한 지원자에서 리팜피신 (OATP 억제제이고 CYP3A 및 2C19의 강력 유도제이자 P-gp 및 UGTs의 유도제)과 병용 투여했을 때, 최초 투여 후 이 약에의 노출이 일시적으로(약 2배) 증가했다. 그러나 제7일째에는 리팜피신의 정상상태 투여가 이 약에의 노출에 임상적으로 연관된 영향을 미치지 않았다. 리팜피신과 병용 투여 시, 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약 치료중인 환자에게 리팜피신 치료 시작 시 면밀히 모니터링 한다.
4) 폐동맥 고혈압 환자에 대한 임상시험에서, 오메프라졸(CYP2C19의 억제제)과 병용 투여했을 때, 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.
5) 건강한 지원자에서 포스포디에스테라제 억제제인 실데나필 또는 타다라필 (둘 다 CYP3A4의 기질) 중 하나와 병용 투여했을 때, 포스포디에스테라제 억제제 또는 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.
6) 건강한 지원자들을 대상으로 한 임상시험에서, 이 약 10mg 투여 시 항정상태에서 복합 경구용 피임제의 구성 성분인 에티닐에스트라디올 및 노르에틴드론 단회 투여의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 이러한 약동학 시험에 근거했을 때, 이 약은 에스트로겐- 또는 프로게스테론-기반 피임제에의 노출에 유의한 영향을 미칠 것으로 예측되지 않는다.
7) 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약은 와파린의 정상상태에서의 약동학 및 항응고 활성에 영향을 미치지 않았다. 또한 와파린은 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 추가적으로 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약은 와파린-타입 항응고제의 주간 용량, 프로트롬빈 시간 (PT), 국제정상화비율 (INR)에 전반적으로 영향을 미치지 않았다.
8) 이 약은 P-gp-매개 유출의 기질이다. 랫드 및 사람 간세포에서 수행한 in vitro 연구에서 나트륨-타우로콜산염 공동수송체 (NTCP), 유기 음이온 유출 펌프 (OATP), 담즙산염 유출펌프 (BSEP), 다약제내성 관련 단백질 2 (MRP2)에 대한 이 약의 억제 증거는 나타나지 않았다. 사람 수송체 유전자를 형질주입시킨 세포주를 사용한 연구에서 이 약 100 μM 농도까지 P-gp, 유방암수용체단백질 (BCRP), MRP2 또는 BSEP를 억제하지 않았다. 이 약은 OATP1B1, OATP1B3, NTCP의 약한 in vitro 억제를 나타냈고, IC50값은 각각 47 μM, 45μM, 약 100μM이었다. 또한 랫드 간세포에서 수행한 in vitro 연구에서이 약은 P-gp, BSEP 또는 MRP2 단백질 발현을 유도하지 않았다.
건강한 지원자에서 이 약의 정상상태 투여 시, P-gp의 기질인 디곡신의 단회투여 약동학에 임상적으로 연관된 영향을 미치지 않았다.
■ 7. 임부 및 수유부 등에 대한 투여
1) 임부: 이 약을 임부에 투여 시 선천성 결함을 야기할 수 있다. 랫드 및 토끼에 대한 동물시험에서 이 약은 최기형성을 유발하였다. 최기형성은 엔도텔린 수용체 길항제들의 특징이다. 임부에게 이 약을 사용한 자료는 없다.
이 약은 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게 투여해서는 안된다. 만약 임신 중에 이 약을 복용하거나 이 약을 복용하는 중에 임신하였다면, 태아에게 잠재적 위험이 있음을 환자에게 알려야 한다. 이 약의 투여시작 전에 반드시 임신은 배제되어야 하며, 두 가지 믿을만한 피임으로 임신을 방지하여야 한다. 이 약의 투여 중에 임신 테스트가 권장된다. 임신 가능성이 있는 여성은 임신이 되었거나, 임신이 의심되는 경우 즉각 처방의에게 연락하도록 주지시켜야 한다.
2) 수유부: 이 약의 모유로의 이행 여부에 대해서는 알려진 바 없다. 수유중인 여성에게 투여하는 것을 권장하지 않는다.
3) 생식능: 비임상시험에서 임신말기부터 이유 때까지 어미 랫드에게 이 약을 투여한 후 신생 랫드의 생존율 감소(중간용량, 고용량)와 신생 랫드의 고환크기 및 수정능력에 영향(고용량)을 줄 수 있음이 나타났다. 그 투여량은 mg/mm2 기준으로, 사람의 최대 경구 투여 용량인 10mg 의 17배(저용량), 51배(중간용량), 170배(고용량) 이었다.
수컷 동물에서의 고환의 세관 위축 발생은 이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제의 장기 투여와 연관되어 있다. 남성의 생식능에 미치는 영향에 대해서는 알려져 있지 않다.
■ 8. 소아 및 청소년에 대한 투여
이 약의 18세 미만 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여가 권장되지 않는다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
이 약에 대한 2개의 위약 대조 임상시험에서, 환자의 21%가 65세 이상이었으며 5%는 75세 이상이었다. 65세 이상의 환자는 이 약 투여시 보행거리에서 65세 미만의 환자에 비해서 적은 개선을 보였으나, 이러한 소집단 분석의 결과는 주의해서 해석되어야 한다. 말초부종은 65세 미만 환자보다 65세 이상 환자에서 더 흔하게 나타났다.
■ 10. 과량 투여시의 처치
1) 이 약의 과량투여에 대한 경험은 없다. 건강한 지원자에게 투여한 이 약의 단회투여 최대 용량은 100mg이었으며 폐동맥고혈압 환자에게 투여한 1일 최대 용량은 10mg(1일1회) 이었다. 건강한 지원자에서 이 약 50mg 및 100mg(최대 권장용량의 5배~10배)의 단회 투여는 두통, 홍조, 어지러움, 구역 및 비충혈과 연관되었다. 작용 기전으로 인하여 이 약의 과량투여는 처치를 필요로 하는 저혈압을 일으킬 가능성이 있다.
2) 현저한 저혈압의 경우 심혈관계 지지요법이 요구될 수 있다. 특별한 해독제는 없다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이 손에 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것.
■ 12. 기타
1) 배·태자 발생 독성
최기형성은 엔도텔린 수용체 길항제들의 특징이다. 랫드와 토끼를 이용한 배·태자 발생 시험 결과 두 종 모두에서 하악골과 혀 및/또는 구개 이상이 관찰되었다. 랫드에서는 심실중격결손, 심장과 대혈관 기형, 갑상선과 흉선 이상, 기저접형골의 골화, 및 제대동맥이 방광 우측이 아닌 좌측에 위치하는 기형 발생이 증가하였다.
2) 유전독성
In vitro 포유류 세포를 이용한 염색체이상 시험에서, 고농도의 이 약은 염색체이상을 나타내었다. 이 약은 박테리아 돌연변이를 일으키지 않았으며 두 개의 in vivo 설치류 연구에서 유전독성의 증거는 없었다.
3) 발암성
랫드와 마우스에 2년 동안 매일 경구 투여한 연구에서 발암 잠재성에 대한 증거는 없었다. 수컷 랫드에서 최고농도로 투여 시에만 양성 종양인 유방의 섬유선종이 약간 증가하였다.
4) 수태능
고환의 세관 위축 발생과 불임이 엔도텔린 수용체 길항제의 설치류 반복 투여와 관련되어 있다. 고환의 세관 위축은 수컷 랫드와 마우스를 이용한 반복투여독성시험과 수태능시험에서 관찰되었다. 그러나, 개를 이용한 39주 반복투여독성 시험에서는, 사람 노출(AUC 근거)의 35배까지 투여하였을 때, 고환의 변화가 관찰되지 않았다. 수컷 랫드의 모든 용량군(최고 용량 300 mg/kg/day)에서 정자운동성에 대한 영향은 없었으며, 최고 용량군에서 정상정자수의 감소가 관찰되었다.
5) 반복투여시 비강상피 변화
이 약 반복 투여 시 비강 상피 및/또는 비갑개의 염증과 변화가 설치류 및 개(설치류보다 적은 범위)에서 관찰되었다.
6) 발달독성
발육기 랫드 대상 독성시험에서 출생 후 7일부터 26, 36 또는 62일까지 이 약을 1일 1회 경구 투여하였을 때 이상호흡음, 무호흡, 저산소혈증 및 조직병리학적 변화가 나타나지 않는 뇌 중량 감소가 관찰되었다.