■ 1. 경고
1) 배·태자 독성
이 약의 작용 기전 및 동물시험 결과 고려시, 이 약은 임부 투여시 태아에 유해할 수 있다. 따라서 임부에게는 태아에 미칠 수 있는 잠재적 위험성을 알려야 한다. 가임기 여성은 이 약 투여 기간 및 최종 투여 후 1주까지 효과적인 피임법을 사용하도록 한다. 파트너가 임신할 수 있는 남성 환자도 이 약 투여 기간 및 최종 투여 후 최소 1주까지 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
세인트존스워트와 병용하는 경우
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 고인산혈증
이 약을 투여하면 약력학적 효과로 고인산혈증이 나타날 수 있다. 고인산혈증이 지속되면 인산-칼슘 결정이 생성될 수 있으며 이로 인해 저칼슘혈증, 연조직 무기질침착, 빈혈, 2차성 부갑상선항진증, 근육 경련, 발작 활동, QT 간격 연장, 부정맥 등이 유발될 수 있다. 이 약 투여 후 피부 석회화, 석회증 및 비-요독성 칼시필락시스 등 연조직 무기질침착이 나타난 바 있다.
고인산혈증을 관리하기 위해 인산 제한 식이, 인산 저하 요법 시행 그리고 필요한 경우 용량 조절 등을 권장한다. 이 약을 투여하는 동안 19%의 환자가 인산 저하 요법을 사용하였다.
2) 저인산혈증
이 약 휴약기나 혈청 인산 농도가 정상 범위 아래로 감소한 경우에는 저인산 식이와 인산 저하 요법의 중단을 고려하여야 한다. 중증의 저인산혈증은 혼돈, 발작, 국소 신경학적 소견, 심부전, 호흡 부전, 근육 쇠약, 횡문근 융해, 용혈성 빈혈 등을 동반할 수 있다. 저인산혈증은 14.3%의 환자에서 3등급 이상이었다. 심각하거나 이 약의 투여 중단이나 용량 감량을 초래한 사례는 없었다. 이 약 투여를 중지한 환자는 1.4%였다.
고인산혈증이나 저인산혈증이 나타난 환자는 뼈의 무기질화 조절 장애를 추가적으로 면밀히 모니터링 하고 추적관찰할 것을 권장한다.
3) 장액성 망막박리
이 약은 장액성 망막박리를 유발할 수 있으며, 증상은 시야흐림, 비문증, 광시증 등이 나타날 수 있다. 이것은 운전이나 기계 조작 능력에 중간 정도의 영향을 미칠 수 있다.
광 간섭성 단층촬영술(OCT)을 포함한 안과 검사는 이약의 치료개시전, 치료개시후 6개월까지는 2개월마다, 6개월이후에는 3개월마다 실시해야하며, 시각이상징후가 발생된 경우에는 즉시 안과검사를 실시한다. 장액성 망막박리가 있으면 용량 조절 가이드라인을 따라야 한다. (‘용법 용량’ 항 참조)
임상시험 수행 중에 무증상 장액성 망막박리를 확인하기 위한 광 간섭 단층 촬영술(OCT) 등의 모니터링을 정기적으로 실시하지 않았기 때문에, 이 약 투여 후 무증상 장액성 망막박리의 발생률은 아직 알려져 있지 않다.
중심 장액성 망막병증, 황반/망막 변성, 당뇨성 망막병증, 망막박리 이력 등의 망막 장애와 같이 임상적으로 유의한 안과 질환이 있는 환자는 특히 주의가 요구된다.
■ 4. 약물 이상 반응
안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 FIGHT-202에서 평가되었으며, 이전에 치료를 받았거나, 진행성 또는 전이성 담관암 환자 147명이 포함되었다. 환자들은 이 약 13.5mg을 1일 1회 14일간 복용 후 7일간 휴약하는 일정으로 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약을 투여받았다. 치료 기간 중앙값은 181일(범위 : 7일부터 1554일)이었다. 이 약으로 치료 받은 환자의 평균 연령은 59세(범위: 26세에서 78세)였으며, 58%는 여성이었고, 71%는 백인이었다. 이 약을 투여 받은 환자의 46%에서 중대한 이상 사례가 발생했다. 환자의 2% 이상에서 나타난 중대한 이상 사례는 복통, 발열, 담관염, 흉막 삼출, 급성 신부전, 감염성 담관염, 성장부전, 고칼슘혈증, 저나트륨혈증, 소장 폐색, 폐렴, 패혈증, 요로 감염 등이었다. 환자의 4.1%에서 성장부전, 담관 폐색, 담관염, 패혈증, 흉막 삼출 등의 치명적인 이상 사례가 발생했다.
이 약을 투여받은 환자의 10%에서 이상 사례로 인한 영구 투여 중단이 발생했다. 환자의 1% 이상에서 나타난 영구 투여 중단이 필요한 이상 사례는 장폐색과 급성 신부전이었다.
투여 중단으로 이어진 이상 사례는 이 약을 투여받은 환자의 42%에서 발생했다. 환자의 1% 이상에서 나타난 투여 중단을 필요로 하는 이상 사례에는 구내염, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 관절통, 피로, 복통, 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 증가, 무력증, 발열, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 담관염, 소장 폐색, 알칼리 인산 분해 효소 증가, 설사, 고빌리루빈 혈증, 심전도 QT 연장, 식욕 감소, 탈수, 고칼슘혈증, 고인산혈증, 저인산혈증, 등허리 통증, 사지 통증, 실신, 급성 신부전, 손발톱 탈락, 오한, 폐렴, 건성 피부, 저혈압 등이었다.
이 약의 감량을 초래한 이상사례는 이 약을 투여받은 환자의 14%에서 발생했다. 환자의 1% 이상에서 나타난 감량이 필요한 이상사례에는 구내염, 관절통, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 무력증, 손발톱 탈락 등이었다.
표 4에 FIGHT-202 시험에서 나타난 이상사례를 요약하였다
표 4: FIGHT-202 시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥15% 에서 발생하는 이상 사례
| 이상 사례 | 페마자이레 N=147 |
| 모든 등급a (%) | ≥3 등급 (%) |
| 대사 및 영양 장애 |
| 고인산혈증b | 60.5 | 0.0 |
| 식욕감소 | 34.0 | 2.0 |
| 저인산혈증c | 23.8 | 14.3 |
| 고칼슘혈증 | 15.6 | 2.0 |
| 탈수 | 15.0 | 0.7 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 탈모 | 49.7 | 0.0 |
| 손발톱 독성d | 44.9 | 2.0 |
| 건성 피부 | 21.8 | 0.7 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 | 16.3 | 4.8 |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사 | 47.6 | 3.4 |
| 오심 | 41.5 | 2.0 |
| 변비 | 36.7 | 0.7 |
| 구내염 | 38.1 | 6.8 |
| 입 건조 | 34.0 | 0.0 |
| 구토 | 29.3 | 1.4 |
| 복통 | 23.1 | 5.4 |
| 일반적 장애 |
| 피로 | 43.5 | 5.4 |
| 말초 부종 | 17.7 | 0.7 |
| 발열 | 15.0 | 0.7 |
| 각종 신경계 장애 |
| 미각이상 | 36.1 | 0.0 |
| 두통 | 15.6 | 0.0 |
| 각종 눈 장애 |
| 안구 건조e | 44.2 | 1.4 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
| 관절통 | 29.9 | 6.1 |
| 허리 통증 | 21.8 | 2.7 |
| 사지 통증 | 19.7 | 2.0 |
| 감염증 | | |
| 요로 감염 | 18.4 | 2.7 |
| 임상 검사 |
| 체중 감소 | 17.7 | 2.0 |
| a NCI CTCAE 4.03에 따른 등급 b 고인산혈증과 혈액 인 증가를 포함함; NCI CTCAE 4.03의 "Investigations-other, specify" 범주에 따라 취한 임상적 중증도 및 의료적 중재를 기반으로 등급을 책정함. c 저인산혈증과 혈액 인 감소를 포함함. d 손발톱 독성, 손발톱 장애, 손발톱 변색, 손발톱 이영양증(dystrophy), 손발톱 비대(hypertrophy), 손발톱 능선 형성(ridging), 손발톱 감염, 손발톱 통증 (Onychalgia), 손발톱 파손(Onychoclasis), 손발톱 박리증(Onycholysis), 손발톱 탈락(Onychomadesis), 손발톱 진균증(Onychomycosis), 손발톱 주위염(Paronychia)을 포함함. e 안구건조증, 각막염(keratitis), 눈물 분비 증가 (lacrimation increased), 검열반 (pinguecula), 점상 각막염 (punctate keratitis)을 포함함. |
10% 이하의 환자에서 발생된 임상적으로 관련된 이상사례에는 골절(2.7%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 환자의 1.3%가 병리학적 골절을 경험했다(담관암이 있거나 없는 환자 포함[N=466]).
표 5: FIGHT-202 시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 10% 에서 발생한Baseline 대비 악화된 특정 검사실 수치 이상
| | 페마자이레 N=147 |
| 검사실 수치 이상 | 모든 등급a(%) | 3등급 또는 4 등급 (%) |
| 혈액학적 수치 이상 |
| 헤모글로빈 감소 | 43.5 | 6.1 |
| 림프구 감소 | 37.4 | 8.8 |
| 혈소판 감소 | 29.3 | 4.1 |
| 백혈구 증가 | 29.3 | 1.4 |
| 백혈구 감소 | 17.7 | 1.4 |
| 화학적 수치 이상 |
| 인산염 증가b | 93.8 | 0 |
| 인산염 감소 | 70.7 | 40.8 |
| 알라닌아미노전이효소 증가 | 45.6 | 4.1 |
| 아스파테이트아미노전이효소 증가 | 44.2 | 6.1 |
| 칼슘 증가 | 42.9 | 4.1 |
| 알칼리인산분해효소 증가 | 42.2 | 10.9 |
| 크레아티닌 증가 c | 98.0 | 1.4 |
| 나트륨 감소 | 42.2 | 13.6 |
| 포도당 증가 | 38.1 | 0.7 |
| 알부민 감소 | 35.4 | 1.4 |
| 요산염 증가 | 30.6 | 9.5 |
| 빌리루빈 증가 | 28.6 | 8.2 |
| 칼륨 감소 | 27.9 | 6.1 |
| 칼슘 감소 | 21.1 | 3.4 |
| 칼륨 증가 | 15.0 | 4.1 |
| 포도당 감소 | 11.6 | 1.4 |
| 참고 : Baseline 이후 최악의 CTC 등급이 요약되었습니다. baseline 등급이 없는 경우는 baseline 이후 비정상(등급 1-4))은 baseline대비 악화된 것으로 간주됩니다. a NCI CTCAE 4.03에 따른 등급 b CTCAE 5.0에 따른 등급 c 정상 상한 수치와의 비교를 기준으로 한 등급 |
일부 약물 이상 반응에 관한 추가 설명
고인산혈증
고인산혈증은 이 약을 투여받은 환자의 60.5% 에서 나타났다. 혈중 인산 농도가 7 mg/dL 초과한 환자는 27.2%였으며, 10 mg/dL 초과한 환자는 0.7%였다. 고인산혈증은 치료 시작 후 첫 15일 이내에 주로 발생한다.
중증도가 3등급 이상이거나, 중대하거나, 또는 이 약 투여 중단을 초래한 약물 이상 반응은 없었다. 이 약의 투여를 중지한 환자는 1.4%였으며, 용량을 감량한 환자는 0.7%였다. 이러한 결과는 인산 제한 식이 및/또는 인산 저하 요법과 1주일간의 휴약기가 이 약의 표적 효과(on-target effect)인 고인산혈증 관리하기 위한 유효한 전략임을 제시한다.
고인산혈증의 관리를 위한 권장 사항은 표 2에 제시되어 있다.
장액성 망막박리
장액성 망막박리는 이 약을 투여받은 환자의 4.8%에서 나타났다. 중증도는 대부분 1등급 또는 2등급이었으며 (4.1%), 3등급 이상 및 중대한 약물 이상 반응은 1명(0.7%)의 환자에서 발생하였다. 이 약의 투여 중지를 초래한 약물 이상 반응은 망막박리(0.7%) 및 망막색소상피 박리(0.7%)였다. 용량 감량이나 투여 중단을 초래한 약물 이상 반응은 없었다.
장액성 망막박리의 관리를 위한 권장 사항은 표 3에 제시되어 있다.
■ 5. 일반적 주의
1) 안구 건조
이 약은 안구 건조를 유발할 수 있다. 환자는 안구 건조의 예방 또는 치료를 위해, 필요한 경우 안구 윤활제를 사용할 수 있다.
2) 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)와의 병용
이 약과 양성자 펌프 억제제(PPI)의 병용은 피해야 한다.
3) 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용
이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용투여 하는 경우, 이 약의 용량을 조절하여야 한다. 이 약을 복용할 때 자몽 또는 자몽주스 섭취를 피하도록 환자에게 권고하여야 한다.
4) 강력한 또는 중등도의 CYP3A4 유도제와의 병용
이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A4 유도제의 병용은 권장하지 않는다.
5) 혈액 크레아티닌 증가
이 약은 신세뇨관의 크레아티닌 분비를 감소시켜 혈청 크레아티닌 수치를 증가시킬 수 있다. 이는 신장에 존재하는 수송체인 OCT2과 MATE1이 억제되어 발생할 수 있으나 사구체 기능에는 영향을 미치지 않을 수 있다. 혈청 크레아티닌은 투여 첫 주기에 증가하여(평균 0.2 mg/dL 증가) Day 8에는 항정 상태(steady state)에 도달하며, 이후 7일간의 휴약기에는 감소한다. 혈청 크레아티닌 증가가 지속될 경우에는 신기능 대체 지표를 고려해야 한다.
6) 뇌/중추신경계 전이
뇌/중추신경계 전이가 진행되고 있거나 치료되지 않은 환자는 임상시험에 참여하지 않아 유효성이 평가되지 않았다. 따라서, 권장 용량은 설정되지 않았으나, 이 약의 혈액뇌장벽 통과 가능성은 낮을것으로 예측된다.
7) 피임
이 약의 작용 기전 및 동물시험 결과 고려시, 이 약은 임부 투여시 태아에 유해할 수 있다. 따라서 임부에게는 태아에 미칠 수 있는 잠재적 위험성을 알려야 한다. 가임기 여성은 이 약 투여 기간 및 최종 투여 후 1주까지 효과적인 피임법을 사용하도록 한다. 파트너가 임신할 수 있는 남성 환자도 이 약 투여 기간 및 최종 투여 후 최소 1주까지 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다.
8) 임신 테스트
치료 개시 전, 임부를 배제하기 위해 임신 테스트를 실시하여야 한다.
9) 임상시험 시 사용한 진단방법
이 약은 FGFR2 유전자 융합 또는 재배열 양성의 국소 진행성 또는 전이성 담관암 환자에서만 치료 이익을 보였으므로, 치료대상자 선정을 위해서는 FGFR2 유전자 융합 또는 재배열 양성인 담관암의 진단이 필요하다. 임상시험(FIGHT-202) 에서는 FGFR2 유전자 융합 또는 재배열 양성인 담관암을 진단하기 위해, Foundation Medicine, Inc.사의 FoundationOne Clinical Trial Assay(차세대염기서열 분석방법, NGS)를 이용하였다.
■ 6. 상호작용
1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
강력한 CYP3A4 억제제
강력한 CYP3A4 억제제(이트라코나졸 200 mg 1일 1회)는 이 약의 AUC를 (기하)평균 88%(90% CI 75%, 103%) 증가시키며, 이로 인해 이 약의 약물 이상 반응의 발생률과 중증도가 증가할 수 있다. 이 약을 13.5 mg 1일 1회 복용 중인 환자는 9 mg 1일 1회로 감량하여야 하며, 9 mg 1일 1회 복용 중인 환자는 4.5 mg 1일 1회로 감량하여야 한다.
CYP3A4 유도제
강력한 CYP3A4 유도제(리팜핀 600 mg 1일 1회)는 이 약의 AUC를 (기하)평균 85%(90% CI 84%, 86%) 감소시키며, 이로 인해 이 약의 효능이 감소할 수 있다. 이 약 치료 중 카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈, 리팜피신 등 강력한 CYP3A4 유도제의 병용은 피해야 한다. 이 약과 세인트존스워트의 병용은 금기이다. 다른 효소 유도제 (에파비렌즈등) 를 병용해야 하는 경우, 면밀히 관찰하며 투여해야 한다.
양성자 펌프 억제제(PPI)
건강한 시험대상자에게 에소메프라졸을 이 약과 병용했을 때 이 약의 Cmax와 AUC의 기하평균비율(90% CI)은 이 약 단독 투여에 비해 각각 65.3%(54.7, 78.0) 및 92.1%(88.6, 95.8)였다. 즉, 이 약을 PPI(에소메프라졸)와 병용하여도 이 약 노출이 임상적으로 중요하게 바뀌지 않았다.
그러나 PPI를 병용한 환자의 1/3 이상은 이 약 노출이 유의하게 감소하였다. 따라서 이 약 치료 중인 환자는 PPI 병용을 피해야 한다.
H2 수용체 길항제
이 약을 라니티딘(ranitidine)과 병용하여도 이 약 노출이 임상적으로 중요하게 바뀌지 않았다.
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
이 약이 CYP2B6 기질에 미치는 영향
In vitro 시험에서 이 약은 CYP2B6를 유도한다. 이 약을 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메타돈, 에파비렌즈 등의 CYP2B6 기질과 병용하면 이 약물들의 노출이 감소할 수 있다. 이 약을 이러한 약물이나 치료역이 좁은 CYP2B6 기질과 병용할 때는 임상적으로 면밀히 관찰할 것을 권장한다.
이 약이 P-gp 기질에 미치는 영향
In vitro에서 이 약은 P-gp 억제제이다. 이 약을 디곡신, 다비가트란, 콜키신 등의 P-gp 기질과 병용하면 이 약물들이 노출이 증가하여 독성이 증가할 수 있다. 따라서 이 약과 치료역이 좁은 P-gp 기질은 최소 6시간 전후의 시간차를 두고 투여해야 한다.
■ 7. 임부, 수유부 및 가임 환자에 대한 투여
남성과 여성 및 가임기 여성의 피임
이 약의 작용 기전 및 동물시험 결과 고려시, 이 약은 임부 투여시 태아에 유해할 수 있다. 이 약으로 치료하는 가임기 여성에게는 치료 동안 임신하지 않도록 권고해야 하며, 이 약을 복용하는 남성도 치료 동안 파트너가 임신하지 않도록 권고해야 한다. 가임기 여성 및 파트너가 임신 가능한 남성은 이 약 투여 기간 및 투여 완료 후 1주까지 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. 이 약이 피임약의 효능과 대사에 미치는 영향에 관해서는 아직 연구한 바가 없으므로, 임신을 피하기 위해 장벽 피임법을 2차적 피임법으로 함께 사용해야 한다.
임신
이 약의 임부 투여에 관한 자료는 없으나, 동물시험시 생식독성이 나타났다. 이 약의 약리와 동물시험 자료에 근거하여, 이 약의 치료가 반드시 필요한 경우가 아니라면 임부에 이 약을 투여해서는 안 된다. 치료 개시 전, 임부를 배제하기 위해 임신 테스트를 실시하여야 한다.
수유
이 약 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 모유 수유시 영아에 미칠 위험을 배제할 수 없음에 따라, 이 약 투여 기간 및 투여 완료 후 1주까지 모유 수유를 중단하여야 한다
수태능
사람의 수태능에 대해 이 약의 영향에 대한 임상시험 자료는 없다. 수태능에 관한 동물시험은 실시되지 않았다. 그러나 이 약의 약리기전 고려시, 남녀 수태능에 대한 영향을 완전히 배제할 수 없다.
■ 8. 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향
이 약은 운전이나 기계 조작 능력에 중간 정도의 영향을 미칠 수 있다. 또한 이 약에 의해 피로 및 시각 장애 등의 약물 이상 반응이 나타날 수 있다. 따라서 운전이나 기계 조작 시에는 주의하도록 권고해야 한다
■ 9. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 현재, 이 약의 영향에 대한 소아 임상시험 자료는 없다.
■ 10. 고령자에 대한 투여
노인 환자에 대한 이 약 용량은 성인 환자의 용량과 동일하다.
■ 11. 과량 투여시의 처치
이 약의 과량 투여에 관한 정보는 없다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 직사광선을 피하기 위해 원래의 종이박스 안에 보관하도록 한다.
2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.
3) 유효기간이 경과한 의약품은 사용하지 않는다. 유효기간은 의약품 종이박스 및 블리스터에 EXP. 뒤에 기재되어 있으며, 유효기간 종료일은 해당 월의 마지막날이다.
4) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다.
