■ 1. 경고
1) 출혈 : 이 약은 선천적 또는 후천성의 출혈질환(예를 들면, 혈소판 수＜50,000/㎣)이 있거나 활동성 궤양성 위장관 질환 및 최근 두개골내출혈 또는 뇌, 척추, 안과 수술 직후 등과 같이, 출혈의 위험이 높은 환자에게는 주의하여 사용하여야 한다.
2) 정맥혈전색전증 예방의 경우, 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물은 이 약과 병용투여해서는 안된다(예를 들면, 데시루딘, 섬유소용해제, GP IIb/IIIa 수용체 길항제, 헤파린, 헤파린류 약물 또는 저분자량헤파린). 필요하다면, 비타민 K 길항제를 6.약물상호작용에 수재된 정보에 따라 병용투여하여야 한다. 다른 항혈소판제(아세틸살리실산, 디피리다몰, 설핀피라존, 티클로피딘, 클로피도그렐)와 비스테로이드성 소염 진통제는 주의하여 사용하여야 한다. 만약 병용투여가 필요하다면, 주의 깊은 모니터링이 필요하다.
3) 불안정형 협심증/비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 및 ST분절상승 심근경색(STEMI) 치료 시, 이 약과 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 다른 약물을 병용 투여하는 환자는 주의하여 사용하여야 한다. (예 : GP IIb/IIIa 수용체 길항제 또는 혈전용해제)
4) 경피적 관상동맥중재술(PCI) 및 가이드 카테터로 인한 혈전 위험 : 일차적 경피적 관상동맥중재술(PCI)을 시술받는 ST분절상승심근경색 (STEMI) 환자에서 이 약을 경피적 관상동맥중재술 (PCI) 시술 전 및 시술 동안 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이와 유사하게, 긴급한 혈관재형성이 요구되는 생명을 위협하는 상황의 불안정형협심증/비-ST분절상승심근경색 (UA/NSTEMI) 환자에게, 이 약을 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시술 전 및 시술 동안 투여하는 것은 권장되지 않는다. 위의 환자는 역동적 ST 분절 편위, 심부전, 생명을 위협하는 부정맥 또는 혈액동력학적 불안정 상태와 관련된 난치성 또는 재발성 협심증 환자를 말한다.
5) 비-일차적 경피적 관상동맥중재술(PCI)을 시술 받는 불안정형협심증/비-ST분절상승 심근경색 (UA/NSTEMI) 환자 및 ST분절상승 심근경색(STEMI) 환자에서, 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시술 동안 이 약만을 항응고제로서 사용하는 것은 권장되지 않으므로, 관련 진료 지침에 따라 미분획 헤파린을 사용하도록 한다.
6) 비-일차적 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시술 동안 미분획 헤파린(UFH)의 용량을 비교하는 임상시험에서, 이 약으로 치료 받은 불안정형 협심증 또는 비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 환자는 ‘표준용량 UFH(중간용량 85U/kg)' 또는 ’저용량 UFH(중간용량 50U/kg)'를 무작위로 투여 받았다. 관상동맥중재술 시술 전 및 시술 후 48시간 동안(peri-PCI)의 주요 출혈 발생률은 ‘표준용량 UFH'일 때 1.2% 및 ’저용량 UFH'일 때 1.4%이었다.
7) 임상 시험에서 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시술 동안 항응고제로서 이 약을 투여한 환자들에서 가이드 카테터로 인한 혈전 위험은 낮은 것으로 나타났지만, 대조군에 비해서는 증가하였음이 관찰되었다. 비-일차적 경피적 관상동맥중재술(PCI)을 시술 받은 불안정형 협심증 또는 비-ST분절상승 심근경색 (UA/NSTEMI) 환자의 경우 발생률은 각각 1.0%(이 약), 0.3%(에녹사파린)이었으며, 일차 경피적 관상동맥중재술(PCI)을 시술 받은 ST분절상승 심근경색 (STEMI) 환자의 경우 발생률은 각각 1.2%(이 약), 0%(대조약)이었다. 이 약으로 치료 받은 불안정형 협심증 또는 비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 환자에서, 비-일차적 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시술 동안 미분획 헤파린(UFH)을 ‘표준용량 UFH(중간용량 85U/kg)' 또는 ’저용량 UFH(중간용량 50U/kg)'으로 무작위로 투여 받았을 때, 카테터로 인한 혈전 발생률은 각각 0.1% 및 0.5%이었다.
8) 척추/경막 외 마취 : 주요 정형외과 수술을 받은 환자에서 이 약 투여와 척추/경막외 마취 또는 척수천자를 동시에 실시함으로써 장기간 또는 영구 마비를 초래할 수 있는 척추 또는 경막외 혈종이 발생할 가능성을 배재할 수 없다. 이러한 부작용이 발생할 가능성은 낮지만, 수술 후 유치경막외도관(indwelling epidural catheter)을 사용하거나 지혈에 영향을 주는 다른 약물을 병용투여함으로써 그 위험성이 높아질 수 있다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
2) 임상적으로 유의한 활동성 출혈 상태에 있는 환자
3) 출혈성 뇌혈관 사고 환자
4) 출혈하기 쉬운 조직 병소가 있는 환자
5) 혈소판 감소증 환자
6) 급성 세균성 심근내막염이 있는 환자
7) 다음의
- 정맥혈전색전증 예방을 위한 투여시 : 크레아티닌 청소율이 30㎖/min 미만인 환자
- 불안정형 협심증/비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 및 ST분절상승 심근경색 (STEMI) 치료시 : 크레아티닌 청소율이 30㎖/min 미만인 환자
8) 예방목적의 고관절 골절수술, 슬관절 수술, 고관절 대체수술, 복부 수술을 받은 체중 50kg 미만의 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 출혈 경향이 증가된 환자(최근 위장관 궤양 및 출혈의 병력이 있는 환자 또는 출혈하기 쉬운 조직 병소를 지닌 병력이 있는 환자, 뇌 또는 척수 수술 후 회복기에 있는 환자 등)
2) 척추 및 경막 외 마취 환자
3) 고령인 환자
4) 저체중 환자(체중 50 kg 미만의 환자는 출혈의 위험성이 증가한다. 이 약의 배설은 체중이 감소함에 따라 감소한다. 이러한 환자들에게 이 약은 주의하여 투여해야 한다.)
5) 다음의 신장애 환자
- 정맥혈전색전증 예방을 위한 투여시 : 30㎖/min ≤ 크레아티닌 청소율 < 50㎖/min인 환자 (크레아티닌 청소율 < 50㎖/min인 환자는 출혈 및 정맥혈전색전증의 위험이 증가되어 있으므로 주의하여 치료해야 한다.)
- 불안정형 협심증/비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 및 ST분절상승 심근경색 (STEMI) 치료시 : 20㎖/min ≤ 크레아티닌 청소율 < 50㎖/min인 환자) (크레아티닌 청소율이 20 ~ 30 ㎖/min인 환자에게 이 약 2.5mg을 1일 1회 투여하여 사용한 임상 자료가 제한적이다. 따라서 의사는 이 약 치료의 유익성이 위험성을 상회하는 지를 결정해야 한다.)
6) 중증 간장애 환자(이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 그러나 중증 간장애 환자에서는 응고인자 결핍에 의한 출혈 위험성이 증가되어 있으므로 주의해서 투여해야 한다.)
■ 4. 이상 반응
1) 다음 환자들에 대하여 이 약 2.5mg의 안전성이 평가되었다.
- 하지의 주요 정형외과 수술을 받고 9일까지 이 약을 투여 받은 3,595명의 환자
- 고관절 골절수술을 받고 초기 1주일 동안 예방 투여 후 3주간 이 약을 투여 받은 327명의 환자
- 복부 수술을 받고 9일까지 이 약을 투여 받은 1,407명의 환자
- 혈전색전증의 위험이 높아 14일까지 이 약을 투여 받은 425명의 내과계 환자
- 불안정형협심증 또는 비-ST상승 심근경색 급성관상동맥질환 (UA 또는 NSTEMI ACS) 치료를 받은 10,057명의 환자
- ST분절상승심근경색 급성관상동맥질환 (STEMI ACS) 치료를 받은 6,036명의 환자
정맥혈전색전증 예방의 경우, 연구자가 적어도 이 약과 관련이 있을 가능성이 있을 것이라고 보고한 이상 반응을 각 빈도별 (매우 흔하게: ≥1/10, 흔하게: ≥ 1/100 ~ <1/10, 때때로: ≥ 1/1000 ~ < 1/100, 드물게: ≥ 1/10000 ~ < 1/1000, 매우 드물게 : ≤ 1/10000) 및 중증도의 내림차순으로 발현부위별로 나타내면 다음과 같다; 이러한 이상반응들은 적응증의 외과 및 내과적 상황을 바탕으로 해석되어야 한다.

발현부위별	하지의 주요 정형외과 수술/ 복부 수술을 받은 환자에서의 이상반응	내과계 환자에서의 이상반응
감염	드물게: 수술 후 상처 감염
혈액 및 림프계 장애	흔하게: 수술 후 출혈, 빈혈 때때로 : 출혈(비출혈,위장관, 객혈, 혈뇨, 혈종), 혈소판감소증, 자반, 혈소판증가증, 혈소판 이상, 응고장애	흔하게 : 출혈(혈종, 혈뇨, 객혈, 잇몸출혈) 때때로 : 빈혈
면역계 장애	드물게 : 알러지 반응 (매우 드물게 혈관부종, 아나필락시스양/아나필락시스성 반응 포함)
대사 및 영양 장애	드물게 : 저칼륨혈증
신경계 장애	때때로 : 두통 드물게 : 불안, 졸림, 현기증, 어지러움, 혼돈
혈관계 장애	드물게 : 저혈압
호흡기 및 흉부 장애	드물게 : 호흡곤란, 기침	때때로 : 호흡곤란
위장관계 장애	때때로 : 오심, 구토 드물게 : 복통, 소화불량, 위염, 변비, 설사
간 및 담즙계 장애	때때로 : 간 효소 상승, 간기능이상 드물게 : 빌리루빈혈증
피부 및 피하조직 장애	때때로 : 발진, 소양증	때때로 : 발진, 소양증
전신 장애 및 투여 부위 상태	흔하게 : 부종 때때로 : 말초부종, 발열, 상처부위의 분비물 드물게 : 주사부위 반응, 흉통, 피로, 안면홍조, 다리 통증, 성기부종, 홍조, 실신	때때로 : 흉통

2) 다른 연구 또는 시판 후 경험에서, 두개내/대뇌내 및 복막후의 출혈이 보고된 바 있다.
3) 급성관상동맥질환 (ACS) 임상시험에서 보고된 이상 반응 양상은 정맥혈전색전증 예방에 대해 확인된 약물 이상 반응과 일치하였다.
4) 불안정형 협심증/비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 및 ST분절상승심근경색 (STEMI) 환자에서 출혈이 흔하게 보고되었다. 불안정형 협심증/비-ST분절상승 심근경색(UA/NSTEMI) 3상 임상 연구에서 환자에게 9일까지 투여한 결과, 주요 출혈로 판정된 출혈의 발생률은 2.1% (이 약), 4.1% (에녹사파린)이었으며, ST분절상승 심근경색 (STEMI) 3상 임상 연구에서 환자에게 9일까지 투여한 결과, 심근경색에서의 혈전용해(TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction)기준에 의해 중증 출혈로 판정된 출혈의 발생률은 1.1% (이 약), 1.4% (대조군[미분획헤파린/위약])이었다.
5) 불안정형 협심증/비-ST분절상승 심근경색 (UA/NSTEMI) 3상 임상 연구에서 가장 흔하게 보고된 (이 약 투여군 피험자의 1% 이상에서 보고) 비-출혈 이상 반응은 두통, 흉통 및 심방 세동이었다.
6) ST분절상승 심근경색 (STEMI) 3상 임상연구에서 가장 흔하게 보고된 (이 약 투여군 피험자의 1% 이상에서 보고) 비-출혈 이상 반응은 심방 세동, 발열, 흉통, 두통, 심실성 빈맥, 구토 및 저혈압이었다.
7) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,448명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.53%(639/3,448명)[1,104건]으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 5.83%(201/3,448명)[337건]이다. 이상반응은 인과관계와 상관없이 '변비' 3.68%(127/3,448명), ‘빈혈’ 3.65%(126/3,448명), ‘수술 후 출혈’ 2.06%(71/3,448명), ‘발열’ 1.68%(58/3,448명), '소화불량' 1.54%(53/3,448명), '오심' 1.45%(50/3,448명)등의 순이었고, 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 5.02%(173/3,448명)[215건]으로 '수면장애'가 1.25%(43/3,448명)로 가장 많았으며, '배뇨장애' 0.49%(17/3,448명), '식욕부진' 0.44%(15/3,448명), '배뇨곤란' 0.38%(13/3,448명), '혈압상승' 0.35%(12/3,448명), '감기' 0.29%(10/3,448명) 등의 순으로 보고되었다.
② 국내 시판 후 조사결과에서 간장애가 있는 환자의 이상반응 발현율은 31.37%(16/51명), 간장애가 없는 조사 대상자에서는 18.34%(623/3,397명)로 조사 되었으며, 간장애 여부에 따른 발현율의 차이는 통계학적으로 유의하였다(p=0.0174).
■ 5. 일반적 주의
1) 치료 기간 동안 혈액학적 검사를 실시해야 한다. 다른 헤파린 제제 투여에 의해 혈소판 감소증의 병력이 있는 환자의 경우 주의깊게 임상 모니터링(혈소판 수 등)을 한다.
2) 헤파린 유발성 혈소판감소증 환자 : 이 약은 혈소판 인자-4에 결합하지 않으며 헤파린 유발성 혈소판 감소증(HIT)-type II 환자의 혈청과 교차반응하지 않는다. HIT type II 환자에 대한 이 약의 유효성과 안전성은 공식적으로 연구되지 않았다. 혈소판 감소증 환자에 대한 더 많은 경험을 얻기 전까지, 약물투여 직전 및 투여 종료 후 혈소판모니터링이 권장된다. 헤파린 또는 저분자량 헤파린으로의 추적 치료가 고려되는 경우, 이는 특히 중요하다. 헤파린 유발성 혈소판감소증(HIT)-type II 환자에게 이 약을 사용한 경험은 없으므로 이 약은 혈소판 감소증 환자에게는 사용해서는 안된다.
3) 이 약은 권장 요법에 따라 투여되어야하며, 특히 수술 후 초회 용량 투여시기에 대해서는 권장 요법에 따라 투여되어야 한다. 고관절 골절수술, 고관절 대체수술, 슬관절 수술, 복부 수술에 대한 임상연구에서 수술 후 6시간 이내의 투여는 주요 출혈의 위험성을 증가시키는 것과 관련성이 있었다.
4) 출혈 소인을 가지고 있거나 조절되지 않는 동맥성 고혈압 환자, 당뇨병성 망막증 환자에게 투여할 때는 주의하여야 한다.
5) 프리필드시린지의 주사침 보호캡은 라텍스에 민감한 자에게 알레르기 반응을 유발할 수 있는 건조 천연 라텍스 고무를 함유하고 있다.
■ 6. 약물 상호작용
1) 이 약은 in-vitro에서 CYP450 동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A4)를 현저하게 억제하지 않는다. 따라서, in-vivo에서 다른 약물과 CYP 매개 대사반응 억제에 의한 상호작용은 없을 것으로 예상된다.
2) 이 약은 ATⅢ 이외의 혈장 단백질에 유의하게 결합하지 않으므로, 다른 단백 결합 약물과 단백 결합 치환에 의한 상호 작용은 없을 것으로 예상된다.
3) 이 약과 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 약물을 병용투여하였을 때, 출혈 위험이 증가한다.
4) 경구용 항응고제(와파린), 혈소판저해제(아세틸살리실산), 비스테로이드성소염진통제(피록시캄) 및 디곡신은 이 약과 약력학적 또는 약동학적 상호작용을 일으키지 않는다. 상호작용을 위해 연구된 이 약의 용량은 권장용량인 2.5mg보다 훨씬 높은 10mg이었다. 이 약은 와파린의 INR (International Normalized Ratio) 활성에 영향을 주지 않았으며, 아세틸살리실산이나 피록시캄 투여 시 출혈시간에도 영향을 주지 않았고, 항정상태에서 디곡신의 약력학 또는 약동학에도 영향을 미치지 않았다.
5) 다른 항응고제로 치료가 계속되어야 할 경우 : 만약 헤파린이나 저분자량헤파린을 예방적 치료 목적으로 계속 사용하여야 한다면, 일반적으로 이들 약물은 본 제제를 마지막으로 투여한 후 하루가 지난 후부터 투여하여야 한다.
6) 만약 비타민 K 저해제를 이용한 추적치료가 필요하다면, 이 약의 투약은 INR 수치가 목표치에 도달할 때까지 계속되어야 한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약을 임산부에 사용한 예는 없다. 동물시험결과는 노출이 제한적이었기 때문에 임신, 배/태자 발달 및 출산과 출생 후 발육에 대한 영향을 평가하기에는 충분하지 않다. 이 약 사용의 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 임산부에 사용하도록 한다.
2) 이 약은 랫트의 모유로 분비되지만 사람에 대해서도 모유로 분비되는 지는 알려지지 않았다. 이 약을 투여하는 동안 수유는 권장되지 않는다.
■ 8. 소아에 대한 투여
만17세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성 자료가 없으므로 이 약을 만 17세 미만의 소아에 투여하는 것은 권장되지 않는다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자는 출혈의 위험성이 높아, 이 약을 고령자에게 사용할 경우 주의하여 투여한다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 권장 용량을 초과하여 투여할 경우 출혈의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 약에 대한 해독제는 알려져 있지 않다.
2) 과량 투여하여 출혈합병증이 발생한 경우, 약의 투여를 중지하고 일차적인 원인을 규명하여야 한다. 수술적 지혈, 혈액대체, 신선한 혈장 수혈, 혈장분리교환술(plasmapheresis) 등의 처치를 우선 고려할 수 있다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약을 투여하기 전에 변색 또는 이물의 유무를 육안으로 확인한다.
2) 이 약을 근육주사 해서는 안 된다.
3) 배합에 대한 연구가 없으므로 이 약을 다른 약제와 혼합하여 투여해서는 안 된다.
4) 이 약을 0.9% 식염수 미니백에 주입하여 투여하는 경우, 주입 후 즉시 투여해야 한다.
5) 아릭스트라주 프리필드시린지는 주사 후 주사침에 찔리는 것을 방지하기 위해 자동 주사침 보호 장치가 있다.
6) 피하 주사 투여시의 사용방법은 다음과 같다.
① 비누와 물로 손을 충분히 씻고 물기를 닦는다.
② 포장을 뜯고 주사기를 꺼내 다음 사항을 확인한다.
● 유효기간이 지나지 않았는지 확인한다.
● 약액이 무색, 투명하고 이물이 없음을 확인한다.
● 시린지가 손상되지 않았는지, 개봉된 적은 없었는지 확인한다.
③ 편안한 자세로 앉거나 눕는다.
● 배꼽에서 최소 5 cm 아래 하복부 중 투여 부위를 선정한다.
● 투여 부위는 왼쪽과 오른쪽 하복부에 교대로 한다. 이는 투여시의 불쾌함을 줄일 수 있다.
● 하복부 부위에 투여 할 수 없는 경우 의사나 간호사에게 문의한다.
④ 주사 부위를 알콜솜으로 닦는다.
⑤ 주사침 보호캡을 비튼 후 몸체와 직선 방향으로 잡아 당겨, 주사기로부터 주사침 보호캡을 제거한다.
● 주사침 보호캡은 버린다.
● 주의사항: 투여 전 주사침을 만지면 안 되며, 주사침이 어느 곳에도 닿지 않게 한다.
● 시린지 안에 작은 공기 방울이 보이는 것은 정상이므로 투여 전에 공기 방울을 제거하지 않는다. 만약 공기 방울을 제거하면, 약물의 손실이 생길 수 있다.
⑥ 엄지와 집게 손가락을 이용하여 피부를 부드럽게 집어서 접힌 부분을 만든다. 주사하는 동안 잡고 있어야 한다.
⑦ 시린지의 손으로 잡는 부분을 단단히 잡는다. 잡은 피부 부위에 주사침 전체를 수직으로 최대한 삽입한다.
⑧ 주사기 밀대를 눌러서 약물을 모두 투여한다.
⑨ 주사기 밀대를 놓으면 주사침은 자동으로 피부에서 빠지고 안전관 안으로 들어가 영구적으로 잠긴다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 얼리지 않는다(2~25℃에서 보관한다).