■ 1. 경고
배태자 독성: 비임상시험 결과 및 작용 기전에 기반하여 이 약을 임부에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있다. 동물에서의 생식 연구에서 임신한 랫드와 토끼에게 배태자 기관 형성 기간 동안 벨루모수딜을 투여하면, 권장 용량을 투여받은 환자에서보다 더 낮은 모체노출(AUC)에서 배태자 사망 및 기형을 포함한 부정적인 발달 결과가 나타났다. 가임 여성에게 태아에 대한 위해 가능성을 알려야 하고 이 약 투여를 시작하기 전에 임신 검사가 수행되어야 한다. 가임 여성과 가임 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약으로 치료하는 동안과 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 안내해야 한다. (‘사용상의 주의사항’ '7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성, 소아, 고령자에 대한 투여' '1) 임부' 및 '3) 가임 여성 및 남성' 참조)
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 및 이 약의 첨가제에 과민반응 환자
2) 임부
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 중증 신장애 환자(‘용법·용량’ 참조)
2) 간에 이식편대숙주질환이 있는 중등증 간장애(Child-Pugh B) 또는 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자(‘용법·용량’ 참조)
3) 수유부(‘사용상의 주의사항’ ‘7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성, 소아, 고령자에 대한 투여’ ‘2) 수유부’ 참조)
■ 4. 이상반응
2 건의 임상 시험(KD025-213 및 KD025-208)에서 83명의 만성 이식편대숙주질환 성인 환자에게 1일 1회 이 약 200 mg을 투여하여 평가하였으며, 치료 기간 중앙값은 9.2 개월(0.5~44.7 개월)이었다.
심각한 오심, 구토, 설사 및 다발성 장기 부전이 있는 환자 1명에서 치명적인 이상반응이 보고되었다.
18%의 환자가 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단했다. 3%를 초과한 환자에서 이 약의 영구 중단을 유발한 이상반응은 오심(4%)이었다. 29%의 환자가 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단했다. 2% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 유발한 이상반응은 감염(11%), 설사(4%), 무력감, 호흡곤란, 출혈, 저혈압, 간기능 검사 이상, 오심, 발열, 부종, 신부전(각 2%)이었다.
임상검사치의 이상을 포함해 가장 흔하게 보고된 이상반응(≥ 20%)은 감염, 무력감, 오심, 설사, 호흡곤란, 기침, 부종, 출혈, 복통, 근골격 통증, 두통, 인산염 감소, 감마글루타밀전이효소(rGTP) 증가, 림프구 감소, 고혈압이었다.
[임상시험에서 보고된 이상 반응 요약]
모든 이상반응은 MedDRA 기관계 분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 빈도가 높은 순으로 먼저 기재하였다. 임상시험 프로그램에서 약물 이상반응의 정도는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 (1등급=경미한, 2등급=중등도의, 3등급=심각한, 4등급=생명을 위협하거나 장애를 초래, 5등급=사망)을 기반으로 평가되었다.
<표 1> 이 약을 투여한 만성 이식편대숙주질환 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도

이상반응	이 약 200 mg 1일 1회 (N=83)
	모든 등급 (%)	3 등급 및 4 등급 (%)
감염 및 기생충 감염
감염(불특정 병원균)1	53	16
바이러스 감염2	19	4
세균 감염3	16	4
전신 장애 및 투여 부위 상태
무력증4	46	4
부종5	27	1
발열	18	1
위장관 장애
오심6	42	4
설사	35	5
복통7	22	1
연하 곤란	16	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 장애8	33	5
기침9	30	0
코 막힘	12	0
혈관 장애
출혈10	23	5
고혈압	21	7
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증11	22	4
근육 경련	17	0
관절통	15	2
신경계 장애
두통12	21	0
대사 및 영양 이상 장애
식욕 감소	17	1
피부 및 피하조직계 장애
발진13	12	0
가려움증14	11	0
1 불특정 병원균에 의한 감염은 급성 부비동염, 기기 관련 감염, 중이염, 모낭염, 위장염, 위장관 감염, 맥립종, 감염성 대장염, 폐 감염, 피부 감염, 치아 감염, 요로 감염, 상처 감염, 상기도 감염, 폐렴, 결막염, 부비동염, 호흡기 감염, 기관지염, 패혈증, 패혈성 쇼크를 포함함. 2 인플루엔자, 리노바이러스 감염, 바이러스성 위장염, 바이러스성 상기도 감염, 바이러스성 기관지염, 엡스타인-바 바이러스 혈증, 엡스타인-바 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, 수두 대상포진 바이러스 감염, 바이러스 감염을 포함함. 3 연조직염, 헬리코박터 감염, 포도상구균 균혈증, 카테터 부위 연조직염, 클로스트리디움 디피실리 대장염, 대장균 요로 감염, 대장균 위장염, 슈도모나스 감염, 세균성 요로 감염을 포함함. 4 피로, 무력증, 병감(권태)를 포함함. 5 말초 부종, 전신 부종, 안면 부종, 국소 부종, 부종을 포함함. 6 오심, 구토를 포함함. 7 복통, 상복부 통증, 하복부 통증을 포함함. 8 호흡곤란, 노작성 호흡곤란, 무호흡, 좌위 호흡, 수면 무호흡 증후군을 포함함. 9 기침, 습성 기침을 포함함. 10 타박상, 혈종, 비출혈, 타박상 경향 증가, 결막 출혈, 혈변, 구강 출혈, 카테터 부위 출혈, 혈뇨, 혈흉, 자색반을 포함함. 11 사지 통증, 요통, 옆구리 통증, 사지 불편감, 근골격계 흉통, 목 통증, 근골격 통증을 포함함. 12 두통, 편두통을 포함함. 13 발진, 반상-구진 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 탈락 피부염을 포함함. 14 소양증, 전신 소양증을 포함함.

<표 2> 이 약을 투여한 만성 이식편대숙주질환 환자에서 발생한 선별된 임상검사치 이상

파라미터	이 약 200 mg 1일 1회 (N=83)
	0~1 등급 (N) 베이스라인	2~4 등급 (%) 최대 포스트	3~4 등급 (%) 최대 포스트
비혈액학적 파라미터
인산염 감소	76	28	7
감마글루타밀전이효소 증가	47	21	11
칼슘 감소	82	12	1
알칼리인산분해효소 증가	80	9	0
칼륨 증가	82	7	1
알라닌아미노전이효소 증가	83	7	2
크레아티닌 증가	83	4	0
혈액학적 파라미터
림프구 감소	62	29	13
헤모글로빈 감소	79	11	1
혈소판 감소	82	10	5
호중구 수 감소	83	8	4

■ 5. 일반적 주의
1) 간 기능 검사치 상승
이 약의 권장 용량을 투여받은 만성 이식편대숙주질환 환자에서 간 기능 검사치 상승이 관찰되었다(‘사용상의 주의사항’ ‘4. 이상반응’ 참조). 간 기능(ALT, AST 및 총 빌리루빈)은 이 약을 투여하기 전에 모니터링해야 하며, 이후에는 한 달에 한 번 또는 임상적으로 지시된 대로 모니터링해야한다. 중증도에 따라 필요한 경우, 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단한다 (‘용법·용량’ 참조).
2) 감염
이 약의 권장 용량을 투여받은 만성 이식편대숙주질환 환자에서 감염이 발생하였다. 발열, 호중구감소증, 감염에 대해 환자를 모니터링해야 하며 지시에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다. 중증도에 따라 필요한 경우, 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단한다 (‘용법·용량’ 참조).
3) 이차 악성 종양
벨루모수딜은 면역 조절제이므로 이 약을 투여받은 환자에서 재발성 또는 이차 악성 종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 임상 시험에 참여한 만성 이식편대숙주질환 환자에서 조혈모세포이식이 필요한 원발성 악성종양, 동종조혈모세포이식의 시행 및 장기 면역억제로 인해 교란된 종양이 보고되었다. 일반적으로 동종조혈모세포 이식을 받은 자는 일반인에 비해 이차 악성 종양 발생 위험이 높고 기저 악성 종양의 재발이 잦다.
4) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향
벨루모수딜은 피로와 어지러움을 일으킬 수 있으므로 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다.
■ 6. 약물 상호작용
1) 벨루모수딜에 영향을 줄 수 있는 상호작용
강력한 CYP3A 유도제
강력한 CYP3A 유도제와의 병용투여는 이 약의 노출을 감소시켜 효능을 감소시킬 수 있으므로, 강력한 CYP3A 유도제와 병용투여 할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 200 mg으로 증량한다.
양성자 펌프 억제제
양성자 펌프 억제제와의 병용투여는 이 약의 노출을 감소시켜 효능을 감소시킬 수 있으므로, 양성자 펌프 억제제와 병용투여 할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 200 mg으로 증량한다.
2) 벨루모수딜이 다른 약물에 영향을 줄 수 있는 상호작용
특정 UGT1A1 기질
최소한의 농도 변화로 심각한 독성을 유발할 수 있으므로 이 약과 UGT1A1 기질과의 병용투여를 피해야 한다. 병용투여를 피할 수 없는 경우 해당 처방 정보에 따라 UGT1A1 기질의 복용량을 줄인다.
생체 내에서 UGT1A1 기질(랄테그라비르)의 증가가 관찰되지 않았지만, 이 약은 UGT1A1의 억제제이며, 민감한 UGT1A1 기질과의 병용투여는 이들 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으며 이로 인해 이상반응 위험이 높아질 수 있다.
특정 P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질
최소한의 농도 변화로 심각한 독성을 유발할 수 있으므로 이 약과 P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질과의 병용투여를 피해야 한다. 병용투여를 피할 수 없는 경우 해당 처방 정보에 따라 P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질의 복용량을 줄인다.
이 약은 P-gp, OATP1B1 및 BCRP의 억제제이다. P-gp, OATP1B1 및 BCRP 기질과의 병용투여는 이들 기질의 혈장 농도를 증가시켜 이상반응 위험을 증가시킬 수 있다.
■ 7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성, 소아, 고령자에 대한 투여
1) 임부
비임상시험 연구 결과 및 작용 기전을 고려할 때 이 약을 임부에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있다. 임부에서 이 약의 위험성을 평가하기 위한 임상시험은 실시되지 않았다. 동물에서의 생식 연구에서 임신한 랫드와 토끼에게 배태자 기관 형성 기간 동안 벨루모수딜을 투여하면, 권장 용량에서 인체 노출(AUC)의 약 1.4 배 이상(랫드) 및 약 0.08 배 이상(토끼) 모체노출 시 성장 변화, 배태자 사망 및 배태자 기형을 포함한 부정적인 발달 결과가 나타났다. 임부 및 가임 여성에게는 태아에 대한 위해 가능성을 알려야 한다.
2) 수유부
이 약 또는 그 대사산물이 사람의 모유로 이행되는지 여부, 모유 수유를 받은 영아에 미치는 영향, 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 수유를 받은 영아에게서 벨루모수딜로 인한 심각한 이상반응의 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받는 중이나 마지막 투여 후 최소 1주일 동안은 수유를 하지 않아야 한다.
3) 가임여성 및 남성
임신 검사
가임여성이 이 약의 복용을 시작할 경우, 복용 시작 전 임신 여부를 확인해야 한다.
피임
여성: 가임 여성에게 이 약을 투여하는 동안과 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 임신 중에 이 약을 투여하거나 이 약을 투여하는 동안 환자가 임신할 경우, 환자에게 태아에 대한 위해 가능성을 알려야 한다.
남성: 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이 약을 투여하는 동안과 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
불임
여성: 랫드에서의 연구 결과에 따르면, 이 약은 여성의 생식력을 손상시킬 수 있다.
남성: 랫드와 개에서의 연구 결과에 따르면, 이 약은 남성의 생식력을 손상시킬 수 있다.
4) 소아
만 12세 이상 소아 환자에서 이 약의 사용은 성인 대상 임상시험에서 연령 및 체중이 약물의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향이 없음에 근거한다.
만 12세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
5) 고령자
이 약으로 치료받은 186 명의 환자 중 만 65세 이상의 고령자는 26%였다. 전반적으로 고령자와 비고령자에서 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.
■ 8. 과량투여시의 처치
권장되는 용량보다 과량 복용한 사례는 보고되지 않았으며, 건강한 피험자에서 1,000 mg의 내약성이 허용되었다. 권장되는 용량보다 과량 복용한 경우 알려진 해독제는 없으며, 증상이 없더라도 의사나 가까운 병원에 연락하여 적절한 보조 치료를 받아야 한다.
■ 9. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관할 것.
2) 상자나 병에 명시된 사용기한 이후에는 이 약을 투여하지 말 것.
3) 실온(1~30℃)에 보관할 것.
4) 습기로부터 보호하기 위해 개봉 후 동봉된 건조제와 함께 마개를 잘 닫아 원래 용기에 보관할 것.