■ 1. 경고
1) 이 약은 만성 또는 활동성 간 질환 환자에게는 권장되지 않는다. 이 약을 처방하기 전에 간 질환 및 간 질환 병력의 유무를 확인해야 한다. 간독성은 간 질환 병력의 유무에 관계없이 발생할 수 있으므로, 이 약을 투여하기 전 모든 환자에게 AST/ALT 검사가 권장되며, 투여 중(치료 4-6주 후)에도 정기적으로 간기능 검사를 시행하는 등 관찰을 충분히 한다. 간기능 검사 수치가 올라가면 이 약을 즉시 중단해야 한다. 이 약 투여 중 간기능 이상이 의심되는 증상, 예를 들어 특별한 이유없이 지속적인 구역, 식욕 감소, 피로, 구토, 우상복부통증, 황달, 진한 뇨 또는 무른 변 등의 증상이 나타날 경우에는 즉시 의사에게 보고하도록 환자에게 주지시켜야 하며, 이러한 증상들이 나타나면 이 약의 투여를 중단하고 즉시 환자의 간기능을 검사해야 한다.
2) 매우 드물게 간 질환 병력의 유무에 관계없이 손․발톱진균증 치료를 위한 이 약 사용으로 사망이나 간 이식을 초래하는 간부전이 발생하였다는 보고가 있다. 간부전을 나타내는 환자의 대다수는 중대한 기저 전신 질환이 있었고 이 약과의 인과관계는 확실하지 않았다. 이 약의 투여로 간손상의 진행이 확인될 경우에는 즉시 투여를 중지해야 하며 이 약 투여 시 정기적인 간기능 검사를 시행한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 만성 또는 활동성 간 질환 환자(간 질환 병력이 있는 환자를 대상으로 한 단회투여 약물동력학 연구에서 이 약의 체내소실율이 약 50%까지 감소될 수 있음을 보여주었다.)
3) 호중구 감소, 범혈구 감소, 무과립구증, 혈소판 감소 등의 혈액 질환 환자
4) 중증 신부전 환자
5) 수유부
6) 2세 미만의 영아(투여경험이 없다.)
7) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactose deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 신기능 손상 환자(크레아티닌 청소율＜50ml/min 또는 혈청 크레아티닌≥300μmol/l))를 대상으로 한 이 약의 사용은 충분히 연구되지 않았으므로 권장되지 않는다.
2) 고령자(65세 이상)
3) 체중 20kg 미만의 유․소아
4) 매우 드물게 이 약을 복용한 환자에게 심각한 피부반응(예를 들어, 스티븐슨-존슨증후군, 독성표피괴사용해, 호산구 증가 및 전신증상을 동반한 발진)이 보고되었다. 진행성 피부 발진이 발생하면, 이 약의 복용을 중단해야 한다.
건선과 피부 및 전신 홍반루프스의 촉진 또는 악화가 시판 후 조사에서 보고되었기 때문에 이 약을 건선 또는 전신홍반루프스가 있는 환자에게 사용 시에는 주의를 기울여 사용해야 한다.
■ 4. 이상반응
이상반응 발현빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게(<1/10000)로 구분하였다.
1) 간장 : 드물게 간담도계 부전(일차적으로 담즙정체에 기인, 매우 드문 경우로 사망을 초래하거나 간 이식이 필요한 심각한 간부전 포함), 간염, 담즙정체, 황달 등의 중요한 간 장애가 나타날 수 있으므로 발진, 피부 가려움, 발열, 구역, 구토, 식욕부진, 권태감 등의 동반증상에 주의하면서 투여 초기 2개월간은 월 1회씩 간기능 검사를 시행한다. 그 후에도 정기적인 검사를 시행하면서 이상이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 드물게 γ-GTP, AST/ALT, LDH, ALP 등 간효소의 상승이 나타날 수 있다.
2) 혈액 및 림프계 : 매우 드물게 호중구 감소, 범혈구 감소, 무과립구증, 혈소판 감소가 나타날 수 있으므로, 인두염, 발열, 림프절종창, 자색반, 피하출혈 등의 동반증상에 주의하면서 정기적인 혈액 검사를 시행하고 이상이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 흔하지 않게 백혈구 감소, 빈혈이 나타날 수 있다.
3) 피부 : 매우 흔하게 발진, 가려움, 흔하지 않게 광과민성 반응, 매우 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 중독성표피괴사용해(리엘증후군), 급성 전신 발진성 농포증, 다형홍반, 독성 피부 발진, 탈락피부염, 물집피부염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 건선형 발진 또는 건선의 악화와 탈모가 나타날 수 있다.
4) 근골격계 : 매우 흔하게 근골격 반응(관절통, 근육통)이 나타날 수 있으며, 근육통, 무력감, CPK 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승을 특징으로 한 급격한 신기능 악화를 수반한 횡문근융해증이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
5) 쇽 : 혈압강하, 호흡곤란, 흉부압박감 등의 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
6) 과민반응 : 흔하지 않게 두드러기, 홍반, 드물게 얼굴부종, 림프관종창이 나타날 수 있다.
7) 소화기계 : 매우 흔하게 위장관계 증상(복부팽만, 식욕 감소, 소화불량, 구역, 경미한 복통, 설사), 흔하지 않게 위부불쾌감, 목마름, 드물게 구토, 혀염이 나타날 수 있다.
8) 정신계 : 흔하게 우울증, 흔하지 않게 불안증
9) 신경계 : 매우 흔하게 두통, 흔하게 미각상실을 포함하는 미각 장애, 어지러움, 흔하지 않게 졸음, 감각 이상 및 감각 저하, 드물게 주의력 저하, 불면이 나타날 수 있다.
10) 비뇨기계 : 흔하지 않게 BUN 상승, 드물게 빈뇨가 나타날 수 있다.
11) 눈 : 흔하게 시각 장애가 나타날 수 있으며, 임상시험에서 수정체, 망막의 변화가 보고되었으나, 임상적인 의미는 확실하지 않다.
12) 귀 : 흔하지 않게 이명이 나타날 수 있다.
13) 면역계 : 매우 드물게 아나필락시양 반응(혈관부종, 표재성 및 전신홍반루프스 포함)이 나타날 수 있다.
14) 기타 : 흔하지 않게 혈중 총콜레스테롤, 중성지방치 상승, 권태감, 드물게 혀의 착색, 심계항진, 부종, 월경 이상, 마비, 전신 장애로 흔하지 않게 발열, 흔하게 피로, 검사 결과 흔하지 않게 체중 감소가 나타날 수 있다.
15) 기타 시판 후 자발적 보고에 의한 이상반응(빈도불명)
시판 후 자발적 보고에서 나타난 약물 이상반응은 다음과 같으며, 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도에 대한 신뢰성 있는 평가는 어렵다.
면역계 : 아나필락시 반응, 혈청병 유사반응
눈 : 시야흐림, 시력감퇴
귀 및 미로 이상 : 난청, 청각 장애, 이명
혈관계 : 혈관염
신경계 : 영구적 후각상실을 포함한 후각상실증, 후각저하증
피부 및 피하 조직계 : 호산구 증가 및 전신증상을 동반한 약물 발진
위장관계 : 췌장염
근골격계 및 결합조직 : 횡문근융해
일반 및 투여부위 : 인플루엔자 유사 질환
검사 : 혈액 크레아틴인산활성효소 증가
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약은 국소적 치료를 할 수 없는 진균증에만 투여해야 한다.
2) 이 약이 운전 및 기계 조작능력에 미치는 영향에 대한 자료는 아직 확립되어 있지 않다. 이상반응으로 어지러움을 경험한 환자들은 운전 및 기계조작을 피해야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 이 약의 혈장 청소율은 대사를 유도하는 약물에 의하여 촉진될 수 있으며 CYP450을 저해하는 약물에 의해 억제될 수 있다. 이 약의 혈장 청소율은 리팜피신과 같은 대사촉진제에 의하여 100% 증가되었고, 시메티딘과 같은 CYP450 억제제에 의하여 33% 감소되었다. 따라서, 이러한 약물들과 병용투여하는 경우에는 이 약의 용량을 조절해야 한다.
2) In vitro 시험 및 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서 이 약은 CYP450 2D6를 경유하지 않고 다른 CYP450을 경유하여 대사되는 대부분의 약물들(예를 들어 테르페나딘, 트리아졸람, 톨부타미드, 경구용 피임제 등)의 청소율을 억제 또는 유발할 가능성은 무시할만하였다.
3) 이 약과 삼환계 항우울제(TCAs), 베타차단제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), Class 1A, 1B 및 1C 부정맥 치료제, MAO type B 억제제와 같은 CYP450 2D6 효소에 의해 주로 대사되는 약물을 병용투여하고 있는 환자들은 주의 깊게 관찰해야 하며, 이들 병용약물의 감량이 필요할 수 있다. 특히 병용투여하는 약물의 치료영역이 좁은 경우에는 반드시 주의 깊게 관찰한다.
4) 이 약은 정맥투여한 카페인의 혈장 청소율을 21% 감소시켰다.
5) 이 약은 데시프라민의 혈장 청소율을 82% 감소시켰고, AUC를 5배 증가시켰다.
6) 이 약은 사이클로스포린의 혈장 청소율을 15% 증가시켰다.
7) In vivo 연구에서 이 약은 안티피린이나 디곡신의 청소율에 영향을 미치지 않았다.
8) 이 약과 경구용 피임약, 프로게스테론-에스트로겐 혼합제제를 병용하는 환자에서 월경 이상이 보고되었으므로 주의한다.
9) 플루코나졸은 이 약의 Cmax 및 AUC를 각각 52% 및 69% 증가시켰으며 이는 CYP2C9 및 CYP3A4 두 개의 효소를 모두 억제하기 때문이다. 케토코나졸과 아미오다론과 같이 CYP2C9 및 CYP3A4를 억제하는 다른 약물과 함께 병용투여되었을 때 유사한 노출의 증가가 발생할 수 있다.
10) 이 약은 플루코나졸의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 또한 이 약과 병용투여가 가능한 코트리목사졸(트리메토프림과 설파메톡사졸), 지도부딘 또는 테오필린 사이에 임상적으로 유의한 상호작용은 없다.
11) 덱스트로메톨판(진해제, CYP2D6 probe 기질)에 대해 광범위 대사자(Extensive metaboliser)인 건강한 시험자를 대상으로 한 연구에서, 이 약은 뇨에서 덱스트로메톨판/덱스톨판 대사 비율을 평균적으로 16-97배 증가시켰다. 따라서, 이 약은 광범위 대사자(Extensive metaboliser)를 불충분 대사자(Poor metaboliser) 상태로 전환시킬 수 있다.
■ 7. 가임여성, 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약과 경구용 피임약을 병용하는 환자에서 월경 이상이 보고되었으며, 발생율은 경구피임약을 단독으로 복용한 환자에서 나타나는 범위 이내였다. 가임기 여성에 대해 특별한 권고를 할 만한 자료는 없다.
2) 동물에 대한 태자 독성시험에서 이상반응이 나타나지는 않았으나, 임신 중 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
3) 이 약은 모유 중으로 이행되므로 이 약을 투여받는 수유부는 수유를 중단한다.
4) 인체 투여 경험에 대한 관련 자료는 없으나 랫트의 수태능시험에서 수태능 또는 생식기능에 이상반응이 나타나지 않았다.
■ 8. 소아에 대한 투여
2세 미만의 영아에 대해서는 투여 경험이 없으므로, 투여를 권장하지 않는다. 또한 체중 20kg 미만인 유․소아에 대한 투여 경험이 부족하므로, 이익과 손해를 고려해서 투여를 결정해야 한다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
이 약은 주로 간장에서 대사되어 담즙이나 요중으로 배출된다. 고령자는 일반적으로 간․신기능이 저하된 경우가 많아 높은 혈중농도가 지속될 위험이 있고 이상반응이 발현하기 쉬우므로, 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
■ 10. 과량투여 시의 처치
소수의 과량투여(5g까지) 사례가 보고된 바 있으며, 과량투여 시 두통, 구역, 상복부 통증 및 어지러움의 증상이 나타났다. 치료는 일차적으로 약용탄 투여에 의한 약물 제거를 한 후 증상에 따른 대증요법을 실시한다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 소아가 잘 볼 수 없는, 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.
3) 이 약은 실온에서 햇빛을 피하여 보관한다.