■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약, 이 약의 성분, 살리실산 또는 살리실산염에 과민증이 있는 환자
2) 중증의 간장애 또는 중증의 신장애 환자
3) 소화성 궤양 환자
4) 혈액응고장애 환자
5) 24개월 미만의 영아
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 만성 폐 기능부전, 특히 천식환자
2) 다른 약물(설파살라진 등)에 과민증인 환자 (설파살라진과 메살라진 간에 교차 과민 반응이 나타날 수 있다.)
3) 간장애 환자
4) 신장애 환자 (미세변화 신장병증, 급성/만성 간질성 신장염, 신부전을 포함하는 신장애는 메살라진 및 메살라진 프로드럭 제제와 연관이 있다고 보고되었다.) 알려진 신기능 이상이 있는 환자는 이 약 치료의 유익성-위험성을 고려하여 신중히 투여해야 한다.
5) 심근염 또는 심낭염이 발생하기 쉬운 환자
6) 급성 못견딤 증후군(acute intolerance syndrome)이 의심되는 환자
7) 혈액장애 환자
8) 임부 및 수유부
9) 고령자
■ 3. 이상반응
1) 이 약을 투여한 3,611명에 대한 임상시험의 안전성 통합분석결과 등을 포함하여, 가장 흔하게 보고된 이상약물반응은 대장염(궤양성 대장염 포함) 5.8%, 복통 4.9%, 두통 4.5%, 간기능검사이상 2.1%, 설사 2.0%, 구역 1.9% 이었다.
기관계로 분류한 이상약물반응은 다음과 같다(아래 표 참조). 이상반응 발현율은 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 알려지지 않음 (활용가능한 자료로부터 추정이 불가능함)으로 구분하였다.

	흔하게	흔하지 않게	드물게	알려지지 않음
혈액 및 림프계		혈소판감소증	무과립구증	재생불량성빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증, 범혈구감소증
면역계			안면부종	과민증, 아나필락시스성쇼크, 혈관부종
신경계	두통	현기증, 졸림, 떨림		특발성 두개 내압 항진*, 신경병증
귀 및 미로장애		귀 통증
심장계		빈맥		심근염, 심장막염
혈관계	고혈압	저혈압
호흡기, 흉부 및 종격동		인후통		과민성폐렴(간질성폐렴, 알레르기성폐포염, 호산구성폐렴 포함), 기관지연축, 흉막염
소화기계	복부팽만, 복통, 대장염, 설사, 소화불량, 구토, 고창, 구역	췌장염, 직장 폴립
간담도계	간기능검사이상(ALT, AST, 빌리루빈)			간염, 담석증, 간독성
피부 및 피하조직계	가려움, 발진	여드름, 탈모, 두드러기		광과민증, 스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응(DRESS 증후군)
근골격계 및 결합조직계	관절통, 등통증	근육통		전신홍반성루푸스양증후군, 루푸스양 증후군
신장 및 비뇨계			신부전	간질성신염, 신증후군, 신장성 요붕증, 신결석증
생식계 및 유방질환				정자부족 (가역적)
전신 및 투여부위 이상	무력증, 피로, 발열

* 이 약의 사용시 시신경유두부종 (가성 뇌종양 또는 양성 두개내 고혈압)과 함께 두개내압 증가가 나타난 것이 보고되었다. 만약 확인되지 않는다면, 시야가 제한되거나 영구적 시력손실로 진행될 수 있다. 만약 증상이 발현된다면, 이 약의 투여는 중단되어야 한다. (4. 일반적 주의 참조)
소아(체중 50kg 초과하는 만 10세 이상)환자에 대한 안전성 프로파일은 성인 및 시판 후 조사에서의 결과와 유사하다. 다만 일부 소아환자에서 혈변이 보고되었다.
2) 기타 동일성분제제에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
- 과민반응: 드문 경우에 약물로 인한 이상고열증, 탈모가 약용량에 관계없이 나타날 수 있으며, 두드러기, 알러지성 피부발진이 드물게 관찰되었다. 일반적으로 살리실산 및 그 유도체 제제에서의 알러지성 발진과 같은 과민반응이 나타날 수 있으며 홍반성낭창증후군이 나타날 수 있다. 그리고 메살라진 투여와 관련하여 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해를 포함하는 중증의 피부 이상 반응과의 관련성이 보고되었다.
- 호흡기계: 매우 드물게 알레르기성 폐반응(호흡곤란, 기침, 기관지경축, 알레르기성 폐포염, 폐성 호산 백혈구 증가증, 폐침윤, 폐렴 포함)
- 소화기계: 때때로 설사, 복통, 구역, 구토, 드물게 복부팽만감, 트림, 위창자내공기참, 아밀라아제 증가와 췌장염*
- 간담도계: 간기능 진단 파라미터 수치의 변동(트랜스아미나제 수치의 상승), 매우 드물게 간내 효소 및 빌리루빈의 증가, 간독성 (간염*, 간경변, 간장애 포함)
- 근골격계: 매우 드물게 근육통, 관절통
- 혈액계: 메트헤모글로빈 수치의 상승, 매우 드물게 (알러지 반응의 일부로서) 호산 백혈구 증가증, 빈혈, 무형성 빈혈, (과립백혈구감소증, 호중구감소증을 포함한) 백혈구감소증, 혈소판감소증, 무과립구증, 범혈구감소증. 이론적으로 적혈구 산화 감소가 일어날 수 있다.
- 순환기계: 드물게 심근염 및 심낭염*
- 비뇨기계: 간질성 신염, 매우 드물게 신기능 이상(신염*, 신증후군 포함)
- 신경계: 때때로 두통, 드물게 현기증, 매우 드물게 말초신경장애, 루푸스 홍반양 반응이 별도로 보고된 바 있다.
* 메살라진으로 인한 췌장염, 간염, 심근염 및 심낭염, 신염은 매우 드물고 발생 기전은 밝혀지지 않았지만 알레르기 때문일 가능성은 있음.
3) 메살라진은 다음의 이상반응과도 관련이 있다.
- 혈액 및 림프계: 무과립구증
- 신경계: 신경병증
- 호흡기계: 기관지연축
- 간담도계: 담석증
- 피부 및 피하조직: 혈관부종
4) 치료 중 신기능장애가 나타나는 경우에는 메살라진에 의한 신독성을 의심해야 한다.
■ 4. 일반적 주의
1) 이 약은 의사의 감독하에 사용하도록 하며, 이 약으로 치료를 시작하기 전, 치료 시작 첫해에는 3개월 간격으로, 그 다음 4년간은 6개월 간격으로, 그 이후에는 최소 1년에 한 번씩 혈구 수 검사 및 소변검사를 하도록 한다. 또한 치료 전 및 치료 중 적어도 1년에 두 번은 신기능 검사를 할 것을 권장하며, 신기능 검사는 단백뇨(BUN) 및 요침사시험과 함께 크레아티닌 시험을 한다. 환자의 높아진 메트헤모글로빈 수치를 모니터한다. 폐기능 장애 환자 특히, 천식 환자에 있어서는 면밀한 의사의 감독을 필요로 한다. 이 약으로 치료하는 동안 신기능 이상이 감지된 경우에는 투약을 중지해야 한다.
2) 설파살라진(살라조설파피리딘) 함유제제에 과민성을 일으킨 병력이 있는 환자는 반드시 의사의 감독하에서만 투약하도록 하며, 만약 급성증상, 예를 들면 경련, 급성복통, 발열, 심한 두통, 인후통, 설명할 수 없는 출혈 및 피부발진 등이 나타나면 바로 투약을 중지토록 한다. 설파살라진과 같이 메살라진 유발 과민반응은 심근염, 심막염, 신염, 간염, 폐렴, 혈액이상과 같은 내부기관 침습으로 나타날 수 있다. 과민반응의 증상 및 징후가 나타나면 즉시 평가한다. 이러한 증상 및 징후에 대해 다른 병인이 확인되지 않는다면 이 약으로 치료하는 것을 중단한다.
3) 다른 메살라진 제제와 마찬가지로 드물기는 하지만 이 약에 의한 심근염 및 심낭염과 같은 심장 과민반응이 보고된 바 있다. 심근염 또는 심낭염이 발생하기 쉬운 환자에 이 약을 처방할 때에는 주의해야 한다. 이러한 과민반응이 의심될 때에는 이 약으로 치료하는 것을 중단하고, 메살라진 제제를 다시 투약하지 않아야 한다.
4) 이 약 투여 후 드물지만 중증 혈액 질환이 보고된 바 있다. 원인을 알 수 없는 출혈, 타박, 자색반, 빈혈, 발열 또는 인후통이 발생하는 경우 혈액학적 검사를 실시하여 혈액질환이 의심되거나 확인되는 경우 이 약의 투여를 중지해야 한다.
5) 만성 폐 기능부전, 특히 천식환자는 과민반응의 위험이 있으므로 주의깊게 모니터링해야 한다.
6) 메살라진은 급성 못견딤 증후군(acute intolerance syndrome)과 관련이 있다고 보고되었는데, 이는 염증성 장질환 시작과 구분하기 어려울 수 있다. 정확한 발생빈도는 확인되지 않으나, 메살라진 또는 설파살라진 임상시험 중 환자 3%에서 발생했다. 증상은 경련, 급성복통, 출혈을 동반한 설사, 간헐적 발열, 두통 및 발진을 포함한다. 급성 못견딤 증후군이 의심되면, 신속히 투여를 중지하고 메살라진제제를 다시 투약하지 않아야 한다.
7) 이 약을 투여하는 중 탈수현상이 발생하면 체내 전해질에 대한 확인검사를 실시하고 모니터링해야 한다.
8) 상부 위장관의 기질적 또는 기능적 폐색이 있는 환자에서는 약효발현시간이 지연될 수 있다.
9) 메살라진 제제를 복용한 환자에서 간효소 수치 증가가 보고되었다.
10) 아토피 피부염 및 아토피 습진과 같은 기저 피부 상태을 가진 환자에게서 보다 중증의 광과민반응이 보고되었다.
11) 전기화학 검출을 이용한 액체크로마토그래피 방법으로 요중 노르메타네프린을 측정하는 경우, 메살라진 투여로 인하여 노르메타네프린이 허위로 상승하는 검사 결과가 나타날 수 있다. 메살라진의 주요 대사체인 N-아세틸아미노살리실산과 노르메타네프린의 크로마토그램이 유사하기 때문이다. 따라서 노르메타네프린을 분석하기 위한 다른 선별적 방법을 고려해야 한다.
12) 이 약 투여 시 메살라진 함유량 100%의 결석을 포함하는 신결석증이 보고되었다. 이 약을 투여하는 중 적절한 수분 섭취를 하도록 한다.
13) 이 약 투여와 관련하여 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응(DRESS 증후군)과 같은 중증의 피부 이상반응이 보고되었다. 만약 피부 발진, 점막 병변, 또는 기타 다른 과민증 징후 같은 중증의 피부 반응의 징후나 증상이 나타날 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.
14) 메살라진은 차아염소산나트륨 표백제(예: 차아염소산나트륨이 포함된 특정 표백제를 사용하여 세척한 화장실)와 접촉한 후에 소변이 적갈색으로 변색될 수 있다.
15) 이 약을 투여받은 환자들에서 특발성 두개 내압 항진(가성 뇌종양)이 보고되었다. 환자들은 중증 또는 재발성 두통, 시각 장애, 이명을 포함한 특발성 두개 내압 항진의 징후 및 증상에 대해 주의해야 한다. 특발성 두개 내압 항진이 발생한 경우, 이 약의 중단을 고려해야 한다.
■ 5. 상호작용
이 약이 흔히 사용되는 4가지 항생제의 약동학 및 안전성에 미치는 영향을 확인하기 위해 건강한 성인을 대상으로 약물 상호작용 연구를 수행하였다. 이 약과 아목시실린, 시프로플록사신 XR, 메트로니다졸 또는 설파메톡사졸 간 임상적으로 유의한 상호작용은 없었다. 그러나 다른 메살라진 제제와 타 약물간의 상호작용이 보고된 바 있다. 다음 약물과 병용투여시 이들 약물의 작용을 증강 또는 감소시킬 수 있으므로 주의한다. 병용투여로 아래의 상호작용을 유발할 수 있다.
1) 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)나 아자티오프린과 같이 신장독성을 유발하는 것으로 알려진 약물과 함께 투여하면 신장독성을 증가시킬 가능성이 있다.
2) 와파린 등 쿠마린계 항응고제: 항응고작용을 상승시키거나(위장관 출혈의 위험성 증가), 저하시킬 수 있다. 병용투여 필요 시 반드시 프로트롬빈 시간을 주의 깊게 모니터링해야 한다.
3) 부신피질호르몬 제제: 위장관 부작용 증가.
4) 메토트렉세이트: 메토트렉세이트의 독성을 증가시킬 수 있다.
5) 프로베네시드, 설핀피라존: 요산배설 작용을 감소시킬 수 있다.
6) 설포닐우레아 제제: 저혈당성 작용을 상승시킬 수 있다.
7) 스피로노락톤, 푸로세미드: 이뇨작용을 감소시킬 수 있다.
8) 리팜피신: 항결핵성 작용을 감소시킬 수 있다.
9) 아자티오프린, 6-멜캅토퓨린 및/또는 골수독성을 초래하는 것으로 알려진 기타 약물: 메살라진과 병용투여하면 혈액질환, 골수 부전, 그리고 관련 합병증의 위험성이 증가할 수 있다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부: 이 약은 태반을 통과하며, 탯줄(제대) 혈장농도는 모체혈장에서의 농도보다 낮다고 알려져 있다. 그리고 대사체인 아세틸메살라진은 탯줄(제대)과 모체혈장에서 같은 농도이다. 동물에서 실시한 생식발생 독성시험에서 랫트에 1일 1,000mg/kg까지 투여하거나, 토끼에게 1일 800mg/kg까지 투여한 결과에서 기형유발 작용이나 태자에게 유해한 작용을 나타낸다는 증거는 없었다. 그러나 임부를 대상으로 한 적절한 임상자료는 제한적이다. 몇몇의 자료에서 활동성 염증성 장질환이 있는 여성이 메살라진을 투여한 후 조산율, 사산율, 저체중 출산율의 증가를 보여주었다. 메살라진에 노출된 임부들에게서 태어난 영아들에서 선천성 기형 및 기타 유해한 결과(백혈구 감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈 같은 혈액 장애 사례 포함)가 보고되었다. 임부에게 이 약을 투여할 경우에는 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 투여해야 한다. 메살라진을 고용량으로 투여할 때에는 주의하여야 한다.
2) 수유부: 메살라진은 유즙으로 분비된다. 메살라진의 대사체인 아세틸메살라진의 유즙 중 농도는 모체의 혈중 농도와 비슷하거나 더 높았지만, 메살라진의 유즙 중 농도는 모체의 혈중 농도보다 낮았다. 이 약을 수유부에게 투여할 경우 주의해야 하며, 이 약의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 때에만 수유부에 투여해야 한다. 모유 수유받은 영아에서 때때로 급성 설사가 보고되었다.
3) 메살라진은 남성 수태능에 지속적인 영향이 없었다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
이 약을 4.8g 단회 투여했을 때, 젊은 성인환자(만 18-35세)와 비교하여 고령환자 (≥만 65세)에서 이 약과 대사체(N-acetyl-5-aminosalicylic acid)의 전신 노출이 약 2배까지 증가되었다. 개별 환자의 전신 노출은 추정된 크레아티닌 클리어런스에 의해 평가된 바와 같이 신장 기능과 역 상관 관계가 있었다.
고령자는 이 약의 치료기간 동안 혈구수를 모니터링하는 등 주의하여 투여한다. 임상 현장에서 이 약의 안전한 사용에 잠재적인 영향이 있음을 고려해야 한다. 또한 신장애 환자에서 메살라진의 제거율 감소 및 전신 농도 증가는 신독성 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
■ 8. 임상 검사치에의 영향
노르메타네프린과 메살라진의 주요 대사산물인 N-아세틸아미노살리실산(N-Ac-5-ASA)의 크로마토그램의 유사성 때문에, 전기화학적 검출을 이용한 액체크로마토그래프법으로 뇨의 노르메타네프린을 측정 시 메살라진의 복용으로 거짓 상승된(falsely elevated) 검사 결과를 가져올 수 있다. 대안으로 노르메타네프린에 대한 선별적인 분석을 고려해야 한다.
■ 9. 소아에 대한 투여
이 약은 50kg 이하인 만 10세 미만의 소아에 대해 유효성ㆍ안전성이 확립되지 않아 사용할 수 없다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 동물실험에서, 랫트에 920㎎/㎏의 단회 정맥투여나, 돼지에게 5g/㎏을 단회 경구투여하는 것은 치사량이 아니었다.
2) 사람에 대한 과량 투여의 경험은 없다. 이 약은 아미노살리실산염이므로 일반적인 살리실산염의 독성 증상(예; 귀울림, 어지러움, 두통, 착란, 졸음, 발한, 폐부종, 과다호흡, 저혈당, 구토, 설사 등)이 나타날 가능성이 있다. 심각한 살리실산염 중독에 따른 전해질 균형 및 혈액 pH의 균형이 깨지거나, 혈구증가증, 탈수, 고열 등이 발생할 수 있다.
3) 이 약은 아미노살리실산염이므로 급성적으로 과량투여한 경우 일반적인 살리실산염 독성에 따른 치료법이 유효할 수 있다. 구토를 유발하여 추가적인 위장관내 흡수를 저지하고 필요하다면 위세척을 실시할 수도 있다. 저혈당, 체액과 전해질의 불균형은 적절한 치료를 통해 교정하도록 하고, 적절한 신기능이 유지되어야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약은 분쇄, 분할하거나 씹지 않고 통째로 복용한다.
2) 음식과 함께 복용한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.