■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자
■ 2. 이상반응
임상시험
척수성 근위축증의 영아 및 소아에서의 이 약의 안전성은 3건의 무작위배정, 이중눈가림, sham-대조군 시험 (3상 임상시험 2건 (Study CS3B 및 CS4) 및 2상 임상시험 1건 (Study SM202)), 증상이 있는 영아에서의 공개 라벨 2상 임상시험 (Study CS3A), 유전적으로 척수성 근위축증이 진단된 증상 발현 전 영아에서의 공개 라벨 임상시험 (Study SM201) 및 2 ~ 15세 (첫 투여 시 연령)인 환자들에서의 공개 라벨 임상시험 4건 (Study CS2, CS12, CS1, CS10)의 통합 분석으로 평가되었다. Study CS11에는 Study CS3B, CS4 및 CS12를 완료한 영아기 및 후기 발현 환자들이 등록되었다. 총 346명의 척수성 근위축증 환자가 이 약을 투여 받았고, 임상시험의 총 시험 기간은 6 ~ 2,028일 (중간값 627일)이었다.
Study CS3B에서 약물을 투여 받은 121명의 환자 중 80명은 이 약을 투여 받았고 (노출 중간값 280일), 41명은 sham-대조약을 투여 받았다 (노출 중간값 187일).
Study CS4에서 약물을 투여 받은 126명의 환자 중 84명은 이 약을 투여 받았고 (노출 중간값 451일), 42명은 sham-대조약을 투여 받았다 (노출 중간값 450일).
Study CS3B 및 CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응은 각각 표 2 및 표 3에 요약하였다.
이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 우선용어를 사용하여 나타내었다. 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000). 각 동일 빈도 그룹 내에서 중증도가 높은 이상반응부터 순서대로 기재하였다.
표 2. Study CS3B에서 sham-대조군 대비 이 약 투여군에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

기관계 분류	이상반응	이 약 n=80	Sham-대조군 n=41	빈도
				매우 흔하게 (≥1/10)	흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)
감염	상기도감염	24 (30%)	9 (22%)	매우 흔하게
	폐렴	23 (29%)	7 (17%)	매우 흔하게
	비인두염	15 (19%)	4 (10%)	매우 흔하게
	기도감염	9 (11%)	2 (5%)	매우 흔하게
	요로감염	7 (9%)	0 (0%)		흔하게
	기관지염	6 (8%)	1 (2%)		흔하게
	상기도충혈	6 (8%)	1 (2%)		흔하게
	바이러스성 기관지염	5 (6%)	0 (0%)		흔하게
	인플루엔자	5 (6%)	0 (0%)		흔하게
위장관계	변비	28 (35%)	9 (22%)	매우 흔하게
	생치	14 (18%)	3 (7%)	매우 흔하게

*시험대상자가 영아이기 때문에 요추천자 시술 시 흔히 발생하는 두통, 요통 등의 이상반응은 구두로 보고되기 때문에 평가할 수 없었다.
표 3. Study CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

기관계 분류	이상반응	이 약 n=84	Sham-대조군 n=42	빈도
				매우 흔하게 (≥1/10)	흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)
전신이상 및 투여부위	발열	36 (43%)	15 (36%)	매우 흔하게
신경계	두통*	24 (29%)	3 (7%)	매우 흔하게
위장관계	구토*	24 (29%)	5 (12%)	매우 흔하게
호흡기계, 흉부 및 종격동	코피	6 (7%)	0		흔하게
근골격계 및 결합조직	요통*	21 (25%)	0	매우 흔하게

* 요추천자 시술과 관련된 것으로 판단되는 이상반응.
요추천자 관련 이상반응
요추천자로 이 약을 투여 시 두통, 요통, 구토 등의 이상반응들이 관찰되었다. 이러한 이상반응 발생률과 중증도는 요추천자에 의해 발생할 것으로 예상되는 이상반응과 일치하였다. 요추천자로 인한 중대한 감염과 같은 중대한 합병증은 임상시험에서 관찰되지 않았다.
면역원성
진행 중 혹은 완료된 임상시험 중 이 약을 투여받은 346명의 피험자에게 치료 중 보고된 항-약물 항체(treatment-emergent antidrug antibody (ADA)) 상태가 평가되었다. ADA는 15명의 환자에서 발생하였으며(4%), 이 중 4명은 일시적 반응, 5명은 지속적 반응, 6 명은 데이터 cut-off 시점에서 일시적 혹은 지속적으로 분류할 수 없는 반응을 보였다. ADA 반응을 보인 피험자 수가 적었기 때문에 면역원성의 안전성에 대한 영향은 공식적으로 분석되지 않았다. 그러나 치료 중 보고된 ADA에 양성 반응을 나타낸 사례의 개별 안전성 자료는 검토되었으며, 관심 대상 이상사례는 규명되지 않았다.
시판 후 경험
이 약과 관련하여 이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었다. 수막염과 같이 요추천자와 연관된 중대한 감염이 관찰되었다. 수두증, 과민증(예, 혈관부종, 두드러기, 발진), 무균성 수막염 및 거미막염도 보고되었다. 반복적인 요추천자는 거미막염의 위험인자이며 교란변수이다.
■ 3. 일반적 주의
1) 이 약의 운전과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.
2) 요추천자시술: 요추천자시술로 인한 이상반응(예, 거미막염, 두통, 요통, 구토; ‘2. 이상반응’ 항 참조)이 보고되어 있다. 이러한 투여방법은 매우 어린 환자 및 척추 측만증 환자에게 잠재적 어려움이 있을 것으로 보인다. 의사의 판단 하에 이 약의 경막 내 투여를 보조하기 위한 초음파 또는 다른 영상기법의 사용을 고려할 수 있다. 거미막염이 의심될 경우 거미막염 확진 및 염증 정도 확인을 위해 MRI 검사를 실시해야 한다. 거미막염이 확인되면 국소 염증이 사라지는 것이 확인될 때까지 해당 주사 부위를 사용하지 않아야 한다.
3) 혈소판감소증 및 응고장애: 급성 중증 혈소판감소증을 포함한 혈소판감소증 및 응고장애가 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 또는 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 이 약의 투여 전에 혈소판 및 응고 검사가 권고된다.
4) 신장독성: 신장독성이 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 및 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 요단백 검사 (기상 후 첫 소변을 이용하는 것이 좋음)가 권고된다. 요단백이 지속적으로 증가하는 경우 추가적인 평가를 고려하여야 한다.
5) 수두증: 이 약을 투여한 환자의 시판 후 조사에서 뇌수막염 또는 출혈과 관련 없는 교통수두증이 보고되었다. 일부 환자는 뇌실복강션트를 시행 받았다. 의식이 저하된 환자는 수두증에 대한 평가를 하여야 한다. 뇌실복강션트를 시행한 환자에서 이 약의 투여에 대한 위해성-유익성은 현재 알려지지 않았으며, 투여 유지는 신중히 고려되어야 한다.
■ 4. 상호작용
in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 CYP450 매개 대사의 유도체 또는 저해제가 아니다.
in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 혈장 단백질의 결합에 대한 경쟁 또는 운반체와의 경쟁 또는 저해로 인한 상호작용 가능성이 낮다.
■ 5. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부 및 가임여성 : 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다.
2) 수유부 : 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 마우스에서 뉴시너센을 피하주사로 투여시 뉴시너센이 모유에 검출되었다. 이 약은 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회할 때에 한하여 수유부에 사용해야 한다.
3) 수태능 : 임신 및 수유기간 동안 마우스에게 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 모든 시험 용량에서 발달독성(장기 신경행동장애)이 관찰되었다. 뉴시너센(1.4, 5.8 또는 17.2mg/kg)을 임신한 마우스에게 기관형성 기간 동안 격일로 1번 그리고 수유기간 동안 6일에 1번씩 피하투여한 경우, 젖땐 후 또는 성체가 된 자손 마우스 시험 시 신경행동 유해효과(운동능력 변화, 학습 및 기억 결함)가 관찰되었다. 신경행동장애에 대한 무해용량(no-effect level)은 확립되지 않았다.
■ 6. 소아에 대한 투여
이 약은 신생아에서 17세 까지의 환자에서 연구되었다.
■ 7. 성인에 대한 투여
실제 임상 상황(real world clinical findings)에서 이 약의 치료를 추적 관찰한 문헌들의 결과는 일부 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 성인 환자에서 운동기능을 개선 또는 안정화 시키는 것으로 확인되었다. 치료 14개월 동안 기준선보다 임상적으로 의미있는 개선을 보인 환자의 수는 HFMSE(3점≥기준선 점수)에서 129명 중 53명, RULM(2점≥기준선 점수)에서 70명 중 28명, 6MWT(30미터≥기준선 미터)에서 49명 중 25명이었다.
성인 집단의 안전성 자료는 이 약의 알려진 안전성 프로파일 및 척수성 근위축증의 기저 질환과 관련된 동반이환과 일치한다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 고령 환자에서의 이 약 사용에 대한 자료는 없다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 간에서 CYP450 효소 시스템을 통해 대사되지 않으므로, 간장애 환자에 대한 용량조절은 필요 하지 않다.
■ 11. 과량투여시의 처치
과량투여와 관련된 이상사례는 임상시험에서 보고되지 않았다. 이 약을 과량 투여한 경우 이상 징후나 이상반응이 나타난다면 적절한 치료를 받아야 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 2 ~ 8 ℃에서 냉장보관 하여야 하며 얼리지 않아야 한다. 이 약은 차광하여 원래의 포장 상태로 보관한다. 만약 냉장보관이 어렵다면 차광하여 원래의 포장 상태로 30 ℃ 이하에서 최대 14일간 보관 가능하다.
2) 투여 전 냉장고에서 꺼낸 바이알은 개봉하지 않았다면 열지 않은 상태에서 다시 냉장 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼내어 포장을 제거한 상태에서는 25 ℃를 초과하지 않는 온도에서 총 30 시간까지 보관 가능하다.
■ 13. 적용상의 주의
치료는 치료상의 유익성과 잠재적인 위험성을 고려한 전문가의 평가에 근거해서 결정되어야 한다. 심한 저산소증과 출생 시 호흡 부전이 있는 환자는 연구되지 않았으나, 중증의 SMN 단백질 결핍으로 인해 임상적으로 의미 있는 효과를 경험하지 못할 수 있다.
이 약은 경막 내 투여로만 사용한다.
무균 기법을 이용하여 다음 단계에 따라 이 약을 준비하여 사용한다. 각 바이알은 일회 투여용이다.
주사 준비
① 투여 전 바이알의 입자 검사를 실시한다. 만약 입자가 관찰되거나 바이알 내 용액이 무색투명하지 않다면 해당 바이알은 사용하지 않는다.
② 경막 내 투여를 위한 이 약의 용액 준비 시에 무균기법을 이용하여야 한다.
③ 투여 전 바이알을 냉장고에서 꺼내어 외부 열 장치를 이용하지 않고 실온 (25 ℃/77 ℉)에서 온열 한다.
④ 바이알을 개봉하지 않고 용액을 사용하지 않은 경우에는 다시 냉장보관 하여야 한다.
⑤ 투여 직전 주사바늘을 바이알의 오버-씰 중앙에 삽입하여 적정 용량을 시린지로 옮긴다. 이 약은 희석해서 사용하면 안 된다.
⑥ 용액을 시린지로 옮긴 후 6시간 내에 사용하지 못할 경우에는 이 약을 버려야 한다.
⑦ 시간 내에 사용하지 못한 제품이나 사용하고 남은 잔액은 폐기 처리한다.
투여
⑧ 투여 전 이 약의 용액을 육안으로 검사한다. 무색투명하고 이물이 없는 경우에만 사용한다. 외부 필터의 사용은 필요하지 않다.
⑨ 이 약의 준비 및 투여 시 무균기법을 이용한다.
⑩ 환자의 임상상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다.
⑪ 특히 어린 환자와 척추 측만증 환자의 경우에는 이 약을 경막 내 투여하기 위하여 초음파 또는 다른 영상기법이 고려될 수 있다.
⑫ 이 약 투여 전에 이 약과 동일한 용량의 뇌척수액 제거를 권장한다.
⑬ 이 약은 척수 마취 바늘을 이용하여 1 ~ 3분에 걸쳐 경막 내 투여한다. 감염 또는 염증이 있는 피부 부위에는 투여하지 않는다.
⑭ 바이알 내에 사용하지 않은 잔액은 버린다.