■ 1. 경고
1) 이 약의 투여로 고혈압이 나타날 수 있다. 임상시험에서 중대한 이상반응으로 고혈압 위기가 투여 환자 중 1%에서 발생하였다. 기존 고혈압 환자에서 이 약의 혈압 상승 영향이 더 민감하게 나타날 수 있다. 이 약의 투여 후 혈압이 안정될 때까지는 2주마다 혈압을 측정하고 안정된 후에는 정기적으로 측정한다. 이 약을 투여받는 동안 혈압 조절을 위하여 혈압강하제 투여를 시작하거나 투여 용량을 증량한다. 적극적인 치료에도 불구하고 상승한 혈압이 유지된다면 이 약의 중단 또는 감량이 필요할 수 있다 [용법·용량항의 “3. 이상반응 관리를 위한 투여 조절”항 참조].
2) 이 약의 투여로 설사가 나타날 수 있다. 설사는 임상시험에서 가장 흔하게 발생한 이상 반응이었으며, 이 약 투여 후 중대한 이상반응으로 설사가 일본인 대상 임상시험에서는 5%, 다국가 임상시험에서는 1%에서 발생하였다. 환자에서 설사가 발생하는지 모니터링하고, 증상이 발생하면 식이 변화, 수분 공급, 지사제를 포함한 대증 요법을 즉시 시행하여야 한다. 설사 증상이 중증(3등급 이상)인 경우 이 약의 중단 또는 감량이 필요할 수 있다 [용법·용량항의 “3. 이상반응 관리를 위한 투여 조절”항 참조].
3) 비임상시험 결과 및 이 약의 작용기전에 근거하여, 임부에게 이 약을 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임상시험 중에 임신한 환자에서 사산 및 유산이 보고된 바 있으며, 동물(랫드 및 토끼)에서의 비임상 자료에서 임상적 권장 용량 노출시 배아·태아 사망률 증가, 태아의 저체중과 골격 및 내장 이상(돌연변이 및 기형)이 관찰되었다. 임부에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대하여 설명하여야 하며, 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 방법으로 철저히 피임하도록 한다 [“7. 가임 여성, 임부 및 수유부에 대한 투여”항 참조].
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 혈전증, 혈전 색전증 기왕력 환자 : 혈전증 또는 혈전 색전증의 병력이 있는 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았다.
2) 증증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 C) : 이 약의 주요 활성 대사체 R406의 혈중 농도가 상승할 우려가 있다.
3) 고령자 : 환자의 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다.
■ 4. 이상반응
이 약의 안전성은 실험설계가 동일한 2개의 무작위, 이중맹검, 위약대조 제3상 임상시험(C788-047, C788-048)에서 이전에 1개 이상의 면역 혈소판 감소증(ITP) 치료를 받았던 만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자 102명에서 평가되었다. 투여군은 비장 절제술 및 혈소판 감소증 중증도에 따라 층화하였다. 이 약 투여군에 배정된 환자는 100 mg 1일 2회 경구 투여 받았으며, 이 약 투여 1개월 후에 혈소판 수가 50 x 109/L 이상 증가하지 않으면 혈소판 수 및 내약성에 따라 이 약을 150 mg 1일 2회로 증량할 수 있었다. 임상시험에서 이 약의 노출 기간 중앙값은 86일(범위 8 – 183일)이었다.
이 약 투여군에서 중대한 이상반응으로 발열성 중성구 감소증, 설사, 폐렴 및 고혈압 위기가 각 1%씩 보고되었다. 또한 중증 이상반응으로 호흡 곤란(2%), 혈압 증가(1%), 중성구감소증(1%), 관절통(1%), 흉통(1%), 설사(1%), 어지러움(1%), 신결석증(1%), 사지통증(1%), 치통(1%), 실신(1%), 저산소증(1%)가 보고되었다.[“1. 경고” 및 “5. 일반적 주의”항 참조]
이 약 투여군에서 흔하게 발생한 이상반응은 표3과 같다.
표3. 2개의 위약대조 제3상 임상시험(C788-047, C788-048) 중 이 약 투여군에서 5% 이상 보고된 이상반응

SOC/PT	이 약 투여군(N=102) n(%)	위약군 (N=48) n(%)
각종 위장관 장애	49 (48.0%)	16 (33.3%)
설사	30 (29.4%)	7 (14.6%)
오심	19 (18.6%)	4 (8.3%)
각종 신경계 장애	26 (25.5%)	13 (27.1%)
어지러움	11 (10.8%)	4 (8.3%)
감염 및 기생충 감염	27 (26.5%)	10 (20.8%)
상기도 감염	6 (5.9%)	2 (4.2%)
임상 검사	28 (27.5%)	5 (10.4%)
ALT 증가	11 (10.8%)	0 (0.0%)
AST증가	9 (8.8%)	0 (0.0%)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	23 (22.5%)	10 (20.8%)
비출혈	16 (15.7%)	5 (10.4%)
각종 혈관 장애	24 (23.5%)	9 (18.8%)
고혈압	20 (19.6%)	4 (8.3%)
피부 및 피하 조직 장애	18 (17.6%)	5 (10.4%)
발진	8 (7.8%)	1 (2.1%)
전신 장애 및 투여 부위 병태	17 (16.7%)	5 (10.4%)
흉통	6 (5.9%)	1 (2.1%)
피로	6 (5.9%)	1 (2.1%)
손상, 중독 및 시술 합병증	6 (5.9%)	2 (4.2%)
타박상	6 (5.9%)	0 (0.0%)

C788-047 및 C788-048 시험을 종료한 환자를 대상으로 이 약의 장기 안전성을 평가한 제3상 임상시험(C788-049)에서 10% 이상 확인된 이상반응은 설사 29.3%(36/123명), 고혈압 17.9%(22/123명), 비출혈 15.4%(19/123명), 점상 출혈 15.4%(19/123명), 두통 12.2%(15/123명), 상기도감염 11.4%(14/123명), 어지러움 10.6%(13/123명)이었다.
일본에서 실시한 제3상 임상시험(R788-1301)에서 이 약 또는 위약을 24주간 투여받은 ITP 환자를 대상으로 이상반응 발생률을 비교한 결과, 이 약 투여 후 10% 이상 확인된 이상반응은 설사 40.9%(9/22명), 고혈압 31.8%(7/22명), 중성구 수 감소 13.6%(3/22명)였으며, 위약 투여 후 설사 0.0%(0/12명), 고혈압 8.3%(1/12명), 중성구 수 감소 0%(0/12명)로, 위약 투여군 대비 이 약 투여군에서 높은 발생률을 나타냈다.
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약의 투여로 간기능 검사(주로 ALT 및 AST) 수치 상승이 나타날 수 있다. 다국가 위약 대조 임상시험(C788-047과 C788-048 통합)에서 이 약을 투여받은 환자의 9%가 ALT 및 AST의 최대값이 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 증가하였다. 임상시험 중 나타난 ALT 증가, AST 증가 등을 포함한 간 장애 관련 이상사례는 대부분 휴약 또는 감량 후 회복되었다. 이 약을 투여하는 동안 정기적으로 간기능 검사를 실시하고, ALT 또는 AST가 정상범위 상한치의 3배 이상으로 증가할 경우, 이 약의 중단 또는 감량을 고려한다.
2) 이 약 투여시 중성구 감소증이 나타날 수 있다. 다국가 위약 대조 임상시험(C788-047과C788-048 통합)에서 이 약을 투여받은 환자의 6%에서 중성구 감소증이 나타났으며, 열성 중성구 감소증은 1%에서 발생하였다. 임상시험 중 나타난 중성구 감소증은 대부분 휴약 또는 감량 후 회복되었다. 절대 중성구 수(Absolute Neutrophil counts, ANC) 확인 및 이 약을 투여하는 동안의 감염 예방을 위하여 일반 혈액검사를 정기적으로 실시한다. 절대 중성구 수가 감소할 경우 이 약의 중단 또는 감량을 고려한다(용법용량항의 표2 참조).
3) 이 약 투여시 출혈 관련 이상반응이 나타날 수 있다. 다국가 임상시험(C788-047, C788-048 및 C788-049 통합) 중 이 약의 투여로 점상 출혈 및 타박상 등의 중증의 출혈 관련 이상반응이 4.8%(7/146명)로 나타난 바 있다. 이 약 투여 후 출혈 관련 이상반응이 나타날 경우 이 약의 중단 또는 감량을 고려한다.
■ 6. 상호작용
이 약은 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)에 대해 억제 작용을 한다. 또한 이 약의 활성체 R406은 주로 CYP3A에 의해 대사되어 BCRP에 대한 억제 작용을 하고 CYP3A에 대해서는 약한 억제 작용을 한다.
1) 이 약에 대한 다른 의약품의 영향
① 강한 CYP3A4 억제제
강한 CYP3A4 억제제(이트라코나졸, 클래리트로마이신, 리토나비르 등)와 병용 투여시 이 약의 주요 활성 대사체인 R406의 혈장 농도가 상승하여 이 약의 이상반응이 증가할 가능성이 있다. 강한 CYP3A4 억제제와 병용 투여시에는 환자의 상태를 주의 깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 이 약의 감량을 고려한다.(용법용량항의 표1 참조)
② 강한 CYP3A4 유도제
강한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신 등)와 병용 투여시 R406의 혈장 농도가 낮아져, 이 약의 효과가 감소할 가능성이 있다. 이 약 투여시에는 강한 CYP3A4 유도제와의 병용이 권장되지 않는다.
2) 다른 의약품에 대한 이 약의 영향
① CYP3A4 기질
CYP3A4 기질(심바스타틴)과 병용 투여 시에 혈장 내 CYP3A4 농도가 상승하여 이상반응이 증가할 가능성이 있다. CYP3A4 기질과 병용 시에는 환자의 상태를 주의 깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 CYP3A4 기질의 용량 감량을 고려한다.
② BCRP 기질
BCRP 기질(로수바스타틴)과 병용 투여 시에 혈장 내 BCRP 기질 농도가 상승하여 이상반응이 증가할 가능성이 있다. BCRP 기질과 병용 시에는 환자 상태를 주의깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 BCRP 기질의 용량 감량을 고려한다.
③ P-당단백질 (P-gp) 기질
P-당단백질 기질(디곡신)과 병용 투여 시에 혈장 내 P-당단백질 기질 농도가 상승하여 이상반응이 증가할 가능성이 있다. P-당단백질 기질과 병용 시에는 환자 상태를 주의 깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 P-당단백질 기질의 용량 감량을 고려한다.
■ 7. 가임 여성, 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 가임 여성
임부에게 이 약 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임신 가능성이 있는 여성은 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 실시해야 한다. 가임 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 방법으로 철저히 피임하도록 한다.
2) 임부
이 약은 임신 중이거나 피임법을 사용하지 않는 가임 여성에게 사용해서는 안 된다.
또한 투여 중에 임신이 확인된 경우에는 즉각적으로 투여를 중단해야 한다.
임상시험 중에 임신한 환자에서 사산, 자연적 유산과 유산이 보고된 바 있다. 동물(랫드 및 토끼) 대상 비임상 자료에서 임상적 권장량 이하로 노출시 배아•태아 사망률 증가, 태아의 저체중과 골격 및 내장 이상(돌연변이 및 기형)이 관찰되었다.
이 약은 임신 동안은 금기이다.
3) 수유부
이 약 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다.
동물(랫드) 대상 비임상 자료에서 유즙으로의 이 약의 대사체 이행이 보고되었다. 또한 유즙을 통한 노출에 기인하는 것으로 여겨지는 젖먹이 새끼의 사망률 증가 및 저체중이 관찰되었다. 이 약의 영유아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로 이 약을 투여하는 동안 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안은 수유를 하지 않는다.
4) 수태능
사람에서의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물(암컷 랫드) 대상 비임상 자료에서 수태율 저하가 보고된 바 있으므로 이 약은 여성의 수태능에 영향을 미칠 가능성이 있다.
■ 8. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년 환자에서의 임상시험은 실시하지 않았다. 동물실험에서 성장하는 뼈에 대하여 대퇴골두 연골 형성 장애, 대퇴골 근위 및 대퇴경골관절 성장판 형성 이상, 그리고 대퇴골 및 흉골의 골수세포 밀도 감소가 관찰되었으므로 소아에서 투여해서는 안된다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
환자의 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다.
2개의 다국가 위약 대조 제3상 임상시험(C788-047, C788-048) 통합 결과에서 이 약을 투여받은 102명의 ITP 환자 중 28명(27%)이 65세 이상이었다. 65세 이상 환자 중 21.4%(6명/28명)에서 중대한 이상반응이 나타났고 21.4%(6명/28명)가 치료 중단하였다. 반면 65세 미만 환자의 경우 9.5%(7명/74명)에서 중대한 이상반응이 나타났고 6.8%(5명/74명)가 치료 중단하였다. 이 약을 투여받은 65세 이상 환자 중 고혈압 이상반응은 21.4%(6명/28명), 65세 미만 환자 중에서는 18.9%(14명/74명)으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.
■ 10. 과량투여시의 처치
이 약의 과량 투여 시 해독제는 없으며, 감량, 휴약 등의 지지 요법을 실시하며 환자의 상태를 면밀히 관찰해야 한다. 투석에 의해 R406이 효과적으로 제거되지 않는다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 흡습성으로 인해 용출에 영향을 미치는 경우가 있으므로 알루미늄 포장을 개봉한 후에는 PTP 상태로 보존한다.
2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.