■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 백혈구감소증 환자
2) 세균감염증 환자(이 경우 항생제 등으로 치료한 후에 이 약을 투여하여야 한다.)
3) 이 약에 대해 중증의 과민반응의 병력이 있는 환자
4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 간장애 환자(대사 및 배설 지연 시 이상반응이 심하게 나타날 수 있다.)
2) 신장애 환자
3) 골수기능억제 환자(골수억제 작용이 있다.)
4) 감염증의 합병증이 있는 환자(골수억제 작용이 있어, 감염증을 악화시킬 수 있다.)
5) 신경ㆍ근질환의 전력이 있는 환자(신경장애가 심하게 나타날 수 있다.)
6) 수두 환자(치명적인 전신장애가 나타날 수 있다.)
7) 고령자
8) 골수의 악성세포침윤소가 있는 환자(이 약을 상용량 투여할 경우 때때로 혈구수감소와 혈소판감소증이 있는 환자에게는 이 약의 지속 투여를 피하는 것이 좋다.)
9) 허혈성 심질환 환자(심근허혈 증상이 심하게 나타나는 경우가 있다.)
10) 이 약과 방사선 치료를 받는 환자(치료영역에 간이 포함되는 경우 주의를 기울여야 한다. 상황에 따라 방사선 치료가 끝날 때까지 이 약의 투여를 중단해야만 하는 경우도 있다.)
11) 소아(이상반응의 발현에 특히 주의한다.)
■ 3. 이상반응
1) 혈액계 : 골수억제에 의한 범혈구 감소, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈이 나타날 수 있다. 이상이 확인되는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한 치명적인 감염증(패혈증, 폐렴 등)이나 장기출혈, 때때로 빈혈 등이 나타났다는 보고가 있다.
2) 정신신경계 : 지각이상, 말초신경염, 경련, 착란, 혼수, 혼몽이 나타날 수 있으므로 증상이 나타나는 경우에는 감량 또는 투여 중지의 적절한 처지를 한다. 보행곤란, 감각이상, 불안, 불면, 때때로 심부건반사소실, 관절통,근육통, 권태감, 무력감, 두통, 어지러움, 수액선통, 배뇨장애가 나타날 수 있다.
3) 소화기계 : 장폐색, 때때로 소화관 출혈, 구역, 구토, 구순염, 소화불량, 때때로 식욕부진, 구갈, 구내염, 복통, 변비가 나타날 수 있다.
4) 과민반응 : 아나필락시양 증상(두드러기, 호흡곤란, 맥관부종 등)이 나타날 수 있으므로 증상이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 드물게 발진이 나타날 수 있다.
5) 심혈관계 : 심근경색, 협심증, 심전도허혈 소견이 나타났다는 보고가 있다.
빈카알카로이드 제제에 의해 뇌경색이 나타났다는 보고가 있다.
6) 청각기계 : 일과성 또는 영구 난청이 나타날 수 있다.
7) 호흡기계 : 이 약 투여에 의해 호흡곤란 및 기관지경련이 나타났다. 이러한 증상은 미토마이신 C와 이 약 투여 후 몇 분 또는 수 시간 이내에 나타날 수 있다. 미토마이신 C 투여 2주 후까지 이 증상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우에는 이 약의 투여를 중지한다.
유사약물인 황산빈데신으로 간질성폐렴의 이상반응이 나타날 수 있으므로 이상이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
8) 내분비계 : 저나트륨혈증, 저침투압혈증, 요중 나트륨 증가, 고장뇨, 의식장애 등을 동반하는 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)이 나타날 수 있으므로 이상이 확인되는 경우 투여를 중지하고, 수분섭취제한 등의 적절한 처치를 한다.
9) 피부 : 때때로 탈모, 물집형성이 나타날 수 있다.
10) 생식기계 : 무정자증, 무월경, 성선(고환, 난소)장애
11) 순환기계 : 고혈압, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 때때로 빈맥이 나타날 수 있다.
12) 투여부위 : 때때로 주사부위통증ㆍ괴사가 나타날 수 있다.
13) 기타 : 안구진탕 등 평형감각 장애, 때때로 발열, 정맥염, 종양ㆍ림프절의 통증, 뼈와 턱의 통증, 광과민반응을 보였다는 보고가 있다.
■ 4. 일반적 주의
1) 골수기능 억제, 말초신경장애 등의 중증의 이상반응이 나타나는 경우가 있으므로 자주 임상검사(혈액검사, 간기능, 신기능 검사 등)를 하는 등, 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등 적절한 처치를 한다. 장기간 사용할 경우 이상반응이 심하게 지속적으로 나타날 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.
2) 중증 골수억제에 의한 감염증, 출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의한다.
3) 이 약을 포함한 다제병용 화학요법을 받는 환자에서는 성선장애[정자형성부전(무정자증 등), 무월경 등]가 나타났다는 보고가 있으므로, 소아 및 생식가능 연령의 환자에게 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려한다.
4) 투여 전 또는 투여 중에 혈구수 측정을 하는 등 혈액에 주의한다. 특히 백혈구수가 3,000/㎣까지 저하될 경우, 4,000/㎣ 이상으로 회복될 때까지 투여를 연기한다.
5) 이 약은 종양 치료의 경험이 있는 전문의 감독 하에서 투여되어야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 다른 항암제, 방사선조사와의 병용에 의해 골수기능 억제 등의 이상반응이 증가하는 경우가 있으므로 병용요법을 하는 경우 환자의 상태를 충분히 관찰하여 감량하는 등 용량에 주의한다.
2) 이 약의 대사에 시토크롬 P450 중 CYP3A가 관여하기 때문에 이 효소의 유도제 또는 억제제와 이 약을 병용할 경우 약동력학에 변화를 줄 수 있다.
3) 마크롤라이드계 항생제(에리스로마이신) : 황산빈블라스틴은 간 시토크롬 P450 3A에 의해 대사된다. 아졸계 항진균제는 간 시토크롬 P450 3A를 저해하므로 병용 시 이 약의 대사를 억제하여 이 약의 작용이 증가했다는 보고가 있다.
4) 모든 세포독성 약물과의 상호작용
종양 환자는 혈전증의 위험이 증가하기 때문에 자주 항응고 치료를 받게 된다. 이러한 질환에서 응고성에 대한 환자간 다양성과 더불어 경구용 항응고제와 종양 화학요법간의 상호작용이 일어날 수 있기 때문에 국제정상화비율(INR) 검사 횟수를 늘려야 한다.
(1) 병용금기 약물
- 황열병 백신 : 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다.
- 약독화 생백신(황열 제외) : 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다. 이 위험은 이미 질환으로 인해 면역계가 약화된 환자에서 더 크다. 가능하면 비활성화 백신(소아마비)을 사용한다.
- 페니토인 : 페니토인의 소화관 흡수를 감소시키기 때문에 경련의 위험이 증가 한다.
(2) 병용주의 약물
- 사이클로스포린, 타크롤리무스 : 림프증식증의 위험과 함께 과도한 면역억제가 일어날 수 있다.
5) 빈카알카로이드계의 특이적인 상호작용
(1) 병용금기 약물
- 아졸계 항진균제(이트라코나졸, 미코나졸 등) : 황산빈블라스틴은 간 시토크롬 P450 3A에 의해 대사된다. 아졸계 항진균제는 간 시토크롬 P450 3A를 저해하므로 병용 시 이 약의 대사를 억제하여 이 약의 신경정신계의 이상반응이 증가할 수 있으므로 이상반응이 나타나면 감량ㆍ휴약ㆍ중지 등의 적절한 처치를 한다.
(2) 병용주의 약물
- 미토마이신 C : 미토마이신 C과 병용 시 호흡곤란 및 기관지경련 등의 폐독성 증가 위험이 있다고 보고되었다.
6) 빈카알카로이드 제제와 다른 항악성종약과 병용 시 심근경색, 뇌경색, 레이노증후군이 나타났다는 보고가 있다.
7) 백금함유 항암제 : 이 약과 신경 독성이 있는 것으로 알려진 다른 약물과의 병용은 이 약의 투여 상황에 따른 신경학적 이상반응에 특별히 주의를 기울어야 한다.
신경정신계 이상반응이 증가할 수 있다. 백금함유 항암제와의 병용 시 감각장애(난청)가 증가할 수 있다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 동물실험에서 기형발생이 보고된 바 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는 것이 바람직하다. 또한 이 약으로 치료를 하는 동안 적절한 피임을 해야 한다.
이 약은 수정 능력에 해를 끼칠 수 있다. 이 약과 프로카바진/알킬화제/프레드니손 등을 병용하여 사용한 경우 일반적으로 완화치료 2년 후 남성 환자에서 가역적인 무정자증, 몇몇 여성 환자의 경우 가역적인 무월경이 나타났다.
마우스에서는 정자의 이상이 나타났지만, 랫트에서는 수정 감소가 나타나지 않았다.
2) 수유 중 투여에 관한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 수유부에 투여하지 않는다.
■ 7. 소아에 대한 투여
소아에게 투여할 경우 이상반응이 나타나는 것을 특히 주의하여 신중히 투여한다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
1) 고령자는 일반적으로 생리기능(골수기능, 간기능, 신기능 등)이 저하되어 있으므로 용량 및 투여간격에 유의하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중 투여해야 한다.
2) 악액질이나 피부궤양이 있는 경우 이 약의 치료 중 백혈구감소증이 나타날 수 있으므로 이런 종류의 증후군을 갖고 있는 고령자에게는 이 약을 가능한 투여해서는 안된다.
■ 9. 과량투여시의 처치
이 약 사용에 따라 나타나는 이상반응은 투여량에 비례한다. 따라서 이 약의 과량투여 시 이상반응이 더 심하게 나타나며 골수 억제가 주 증상으로 생명을 위험하게 할 수 있다. 과량투여시 알려진 해독제는 없다.
과량투여시의 처치로는 다음과 같은 것들이 있다.
1) 항이뇨호르몬분비이상증후군에 따른 이상반응의 예방을 위해 수분섭취를 제한하고 원위세뇨관에 작용하는 이뇨제를 투여한다.
2) 항경련 용량의 페노바르비탈을 투여한다.
3) 장폐색을 방지하기 위하여 하제 또는 관장을 실시하는 데 어떤 경우에 위장관계 감압이 필요할 때가 있다.
4) 심혈관계의 모니터링
5) 수혈의 필요도를 파악하기 위해 매일 전혈검사를 실시한다. 필요한 경우 수혈을 한다. 필요에 따라 기도확보나 인공호흡기에 의한 호흡관리를 실시한다. 혈압, 호흡, 체온 등의 활력징후, 혈액가스, 혈중전해질을 모니터한다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 조제방법
(1) 이 약 1 mg/mL의 농도를 만들기 위해 10 mL의 생리식염 주사액(다른 용액 사용 금지)을 이 약 10 mg에 가한다. 단 제제 안에 등장화제(NaCl)가 첨가된 제품에는 주사용수만을 사용하여야 한다.
(2) 이 약에 pH 3.5～5의 범위를 증가시키거나 낮추는 용액으로 희석해서는 안된다.
(3) 이 약이 눈에 접촉되었을 경우 심각한 자극 및 각막궤양까지 초래할 수 있으므로 조제 시 눈에 닿지 않도록 주의해야 하며 눈에 닿았을 경우는 즉시 물로 충분히 씻어내야 한다.
2) 투여경로
(1) 이 약은 반드시 정맥내로만 투여한다. 이 약의 투여를 해본 경험이 있는 의사에 의해 투여해야 한다. 이 약을 수막강내로 투여하면 보통 사망하게 되어 있다.
(2) 이 약의 수막강내 투여 시의 처치
이 약을 수막강내로 투여하게 된 경우에는 즉시 척수액을 뽑아내고 하트만액 및 기타 수액제로 씻어내도록 한다. 이러한 치료가 상행성 마비나 사망을 방지하지는 못하였으나 성인 단 1예에서만 투여 후 즉시 아래와 같이 처치를 함으로써 상행성 마비증상을 방지하였다.
① 요부 입구(lumbar aditus)를 통해 척수액(spinal fluid)을 가급적 안전하게 충분히 뽑아낸다.
② 최초 요부 입구 위 척추사이 공간(intervertebral space)을 통해 거미막밑공간(subarachnoid space) 내에 경막외용 카테터(epidural catheter)를 삽입하고, 하트만액을 시간당 150 mL의 속도로 주입하여 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 세척한다.
③ 신선한 냉동 혈장이 준비되면 이 혈장 25 mL을 하트만액 1L에 희석하여 카테터를 통해 시간당 75 mL의 속도로 주입하면서 요부의 입구를 통해 제거된다.
④ 신경 외과의를 통해 심실 내의 유출관(intraventricular drain)이나 또는 카테터를 삽입하고 뇌척수액 세척을 계속한다. 이 때 폐쇄된 배출 시스템과 연결된 요부의 입구를 통해 액이 제거된다. 하트만액은 시간당 150 mL로 계속해서 주입한다. 신선한 플라즈마가 첨가된 후에는 시간당 75 mL로 계속 주입한다. 주입 속도는 뇌척수액 내의 단백질 농도가 150 mg/dL 정도 되도록 적당히 조절해야 한다.
⑤ 그 유용성이 직접적으로 증명되지 않았어도 다음과 같은 조치들이 추가적으로 이루어졌다. 24 시간 이상 동안 글루타민산 10 g을 정맥내로 주입하고, 그 후 1개월 동안 글루타민산 500 mg을 1일 3회 경구투여 한다.
⑥ 로이코보린(folinic acid) 100 mg을 일시주사(bolus injection)로 투여하고, 그 후 24시간 동안 로이코보린 25 mg을 1시간 간격으로 정맥주입 한다. 계속해서 일주일 동안 로이코보린 25 mg을 1일 4회 정맥주입 한다.
⑦ 피리독신 50 mg을 8시간마다 30분 이상 동안 정맥 내 주사한다. 이러한 물질들이 신경 독성의 감소에 있어서 어떤 역할을 하는지는 분명치 않다.
3) 주사속도
(1) 투여는 1분 내로 해야 하며 다량(100～250 mL)의 희석용 용액으로 희석하거나 오랜 시간(30～60분 이상)에 걸쳐 정맥 투여하는 경우 정맥자극과 조직 내 누출의 위험이 있다.
(2) 혈전증의 위험이 증가하므로 혈액 순환에 방해되는 부위, 예를 들면 침투성 종양, 정맥염, 근육통, 압박이 가해지고 있는 팔과 다리에 주사해서는 안된다.
4) 투여부위
주사 전 정맥 내에 주사침이 알맞게 자리 잡은 것을 확인한 후 투여하여야 한다. 주사 시 주위 조직 내로 약물이 누출될 경우 심한 자극을 일으키므로 즉시 주사를 중지하고 남은 용액은 다른 정맥내로 투여한다. 또한 조직으로 누출된 약물을 확산시키기 위해 적당한 염찜질을 하거나 히알우론산 분해효소를 국소주사하여 연조직염의 발현을 최소화할 수 있다.
5) 투여 시
이 약은 반드시 1주 간격으로 투여하여야 한다. 이 약을 매일 소량으로 오랜 기간 투여하는 것은 비록 전체투여량이 상용량과 같아도 약리학적 작용은 나타나지 않고 이상반응(발작, 중증의 중추신경계 독성)만 나타나므로 바람직하지 않다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 차광하여 냉장보관(2～8℃) 한다.
2) 개봉하여 용액으로 조제된 것은 일회용으로 즉시 사용하고 투여되지 않은 용액은 폐기처분해야한다.