■ 1. 경고
1) 간질성 폐질환(ILD)/폐렴
이 약 투여 시 ILD/폐렴과 일치하는 중증 또는 생명을 위협하는 폐 이상반응이 나타났다. ILD/폐렴을 나타내는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 악화가 나타난 환자는 즉시 ILD/폐렴에 대해 평가해야 한다. 중증도에 근거하여 이 약 투여를 잠정중단 및/또는 영구중단해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 강력한 CYP3A4/5 유도제와 병용하지 않는다.
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.
■ 3. 이상반응
1) 안전성자료 요약
아래 기술된 자료는 단일군 시험B7461001 또는 무작위배정, 공개라벨, 활성 대조군 제3상시험B7461006에서 이 약 100 mg 1일 1회로 경구투여받은ALK 양성 또는 c-ros 종양유전자 1(ROS1) 양성의 전이성 NSCLC 성인환자 476명의 이 약에 대한 노출을 나타낸다.
투여기간의 중앙값은 16.3개월(범위: 0일-55개월), 연령 중앙값은 55세(범위: 19-90세)였고, 환자의 25%가 65세이상이었다. 환자의 총 57%는 여성, 50%는 백인, 39%는 아시아인, 1%는 흑인이었다.
가장 빈번하게 보고된 이상반응은 고콜레스테롤혈증(81.1%), 고중성지방혈증 (67.2%), 부종(55.7%), 말초신경병증(43.7%), 체중증가(30.9%), 인지영향(27.7%), 피로(27.3%), 관절통 (23.5%), 설사(22.9%) 및 기분영향(21.0%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 7.4%에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 중대한 이상반응 중 가장 빈번한 것은 인지영향과 폐렴이었다.
이 약 투여 환자들의 20.0%에서 이상반응으로 인해 투여용량을 감소시켰다. 용량감소로 이어진 가장 흔한 이상반응은 부종 및 말초신경병증이었다. 이 약 투여환자들의 3.2%에서 이상반응관련 영구 투여중단이 있었다. 영구 투여중단으로 이어진 가장 빈번한 이상반응은 인지영향, 말초신경병증, 폐렴이었다.
2) 이상반응 표
표 1은 시험 B7461001(N=327) 또는 시험 B7461006(N=149)에서 이 약 100 mg 1일 1회를 경구투여받은ALK양성 또는 c-ros 종양유전자 1(ROS1) 양성 전이성 NSCLC환자가 경험한 이상반응들이다. 이상반응은 각 CIOMS 빈도범주와 SOC 내에서 의학적 중증도 또는 임상적 중요성이 감소하는 순으로 기재하였다.
[표 1] 이상반응

기관계	매우 흔함 ≥1/10	흔함 ≥1/100-<1/10
대사 및 영양	고콜레스테롤혈증a 고중성지방혈증b	고혈당증
정신계	기분영향c	정신병적영향d 정신상태 변화
신경계	인지영향e 말초신경병증f	언어영향g
눈	시야장애h
혈관	고혈압
호흡기, 흉부 및 종격		폐렴i
위장관	설사 변비
근골격계 및 결합조직	관절통
전신 및 투여부위	부종i 피로k
검사	체중증가
선호용어(PT)는 MedDRA 버전 23.0에 따른다. 자료분석 기준일: B7461001: 2019년 5월 14일, B7461006: 2020년 3월 20일. 동일한 의학적 개념 또는 상태를 나타내는 반응용어는 함께 그룹화되어 위의 표에서 단일 이상반응으로 보고되었다. 자료분석 기준일까지 시험에서 실제로 보고된 용어는 다음과 같으며, 관련 이상반응에 기여한 용어는 괄호안에 표시하였다. a 고콜레스테롤혈증(혈중 콜레스테롤 증가, 고콜레스테롤혈증 포함). b 고중성지방혈증(혈중 중성지방 증가, 고중성지방혈증 포함). c 기분영향(정동장애, 정동 불안정, 공격성, 초조, 분노, 불안, 제1형 양극성 장애, 우울한 기분, 우울증, 우울증상, 다행감, 자극과민성, 조증, 변화된 기분, 기분동요, 공황발작, 인격변화, 스트레스 포함). d 정신병적영향(망상, 환각, 환청, 환시, 조현병형 장애). e 인지영향(신경계 SOC에 해당되는 기억상실증, 인지장애, 치매, 주의력장애, 기억이상, 정신이상과 정신계 SOC에 해당되는 주의력결핍/과잉행동장애, 혼돈상태, 섬망, 방향감각 장애, 읽기장애 포함). 이 중 신경계 SOC에 해당되는 용어들이 정신계 SOC에 해당되는 용어들보다 더 자주 보고되었다. f 말초신경병증(작열감, 이상감각, 스멀거림, 보행장애, 감각저하, 운동기능이상, 근육쇠약, 신경통, 말초신경병증, 신경독성, 지각이상, 말초운동신경병증, 말초감각신경병증, 종아리신경마비, 감각장애 포함). g 언어영향(조음장애, 언어느림, 언어능력장애 포함). h 시각장애 (복시, 광선 공포증, 광시증, 시야흐림, 시력저하, 시각장애, 유리체부유물 포함). i 폐렴(간질성폐질환, 폐혼탁, 폐렴 포함). j 부종(전신부종, 부종, 말초부종, 말초종창, 종창 포함). k 피로(무력증, 피로 포함)

3) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 고콜레스테롤혈증/고중성지방혈증
ALK 양성 또는 c-ros 종양유전자1(ROS1) 양성의 전이성 NSCLC 환자에 대한 임상시험에서, 혈청 콜레스테롤 또는 중성지방 증가의 이상반응은 각각 환자의 81.1%와 67.2%에서 보고되었다. 경증 또는 중등도의 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증 이상반응은 각각 환자의 62.8%와 47.9%에서 발생했다. 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증으로 인해 이 약 투여를 중단한 환자는 없었다. 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증이 발생하기까지 소요된 시간의 중앙값은 15일이었다. 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증의 기간 중앙값은 각각 451일과 427일이었다.
(2) 중추신경계 영향
ALK 양성 또는 c-ros 종양유전자 1(ROS1) 양성의 전이성 NSCLC 환자에 대한 임상시험에서, 중추신경계 이상반응은 주로 인지영향(27.7%), 기분영향(21.0%), 언어영향 (8.2%), 정신병적 영향(6.9%)이었고, 일반적으로 경미하고 일시적이며 투여지연 및/또는 용량감소 후 회복되었다. 등급에 상관없이 가장 빈번한 인지영향은 기억력장애(11.3%)였고, 가장 빈번한 3등급 또는 4등급의 이상반응은 인지영향과 혼돈상태(각각 0.8% 및 1.7%)였다. 등급에 상관없이 가장 빈번한 기분영향은 불안(6.5%)이었고, 가장 빈번한 3등급 또는 4등급의 이상반응은 자극과민성과 우울증(각각 0.8% 및 0.4%)이었다. 등급에 상관없이 가장 빈번한 언어영향은 조음장애(4.0%)였고, 가장 빈번한 3등급 또는 4등급의 이상반응은 조음장애, 언어느림, 언어능력장애였다(각0.2%). 등급에 상관없이 가장 빈번한 정신병적 영향은 환각(2.9%)이었고, 가장 빈번한 3등급 또는 4등급 이상반응은 환청과 환각(각 0.2%)이었다. 인지, 기분, 언어영향 및 정신병적 영향이 발생하기까지의 시간 중앙값은 각각 109일, 43일, 23일이었다. 인지, 기분, 언어영향 및 정신병적 영향의 기간 중앙값은 각각 223일, 143일, 147일 및 78 일이었다.
■ 4. 일반적 주의
1) 고지혈증
이 약 사용은 혈청 콜레스테롤 및 중성지방의 증가와 연관이 있었다. 중증의 혈청 콜레스테롤 및 중성지방 증가 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 각각 201일(범위: 42-518일) 및 127일(범위: 15-358일)이었다. 이 약 투여를 시작하기 전, 이 약 투여 시작 후 2주, 4주, 8주 그리고 이후에 혈청 콜레스테롤 및 중성지방을 정기적으로 모니터링 해야한다. 필요한 경우, 지질저하제의 투여를 시작하거나 용량을 증가시켜야 한다.
2) 중추신경계(CNS) 영향
이 약을 투여받은 환자에서 정신병적 영향, 인지기능, 기분 또는 언어 변화를 비롯한 CNS 영향이 관찰되었다. CNS 영향이 발생한 환자에 대해서는 용량조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.
3) 방실(AV) 차단
이 약은 2도 또는 3도의 AV차단(paced되지 않은 경우) 또는 PR 간격이 >220msec인 AV차단을 제외한 모집단에서 시험되었다.
이 약을 투여받은 환자에서 PR 간격 연장 및 AV 차단이 보고되었다. 이 약 투여 시작 전, 이후 매월, 특히 임상적으로 유의미한 심장사례가 발생할 소인이 있는 환자에서 심전도(ECG)를 모니터링한다. AV 차단이 발생한 환자의 경우 용량조절이 필요하다.
4) 좌심실박출율(LVEF) 감소
베이스라인 및 1회 이상의 추적 LVEF 평가를 받았으며, 이 약을 투여받은 환자에서 LVEF 감소가 보고되었다. 이용 가능한 임상시험자료에 근거하여, 이 약과 심장수축 변화에 대한 영향과의 인과관계를 결정짓는 것은 불가능하다. 심장 위험인자가 있는 환자와 LVEF에 영향을 미칠 수 있는 상태의 환자의 경우 베이스라인에서 및 투여 중 LVEF 평가를 포함한 심장 모니터링을 고려해야한다. 투여 중, 심장 징후/증상이 나타난 환자에서는 LVEF 평가를 포함한 심장 모니터링을 고려해야 한다.
5) 리파제 및 아밀라제 증가
이 약을 투여받은 환자에서 리파제 및/또는 아밀라제 상승이 있었다. 혈청 리파제 및 아밀라제 증가의 발생시간 중앙값은 각각 70일(범위: 7-696일) 및 41일(범위: 7-489일)이었다. 이 약 투여환자에서 고중성지방혈증의 동반 및/또는 잠재적인 내인성 기전에 의한 췌장염 위험성을 고려해야 한다. 임상적으로 필요하다면, 이 약 투여시작 전 및 이후 정기적으로 리파제 및 아밀라제 상승을 모니터링해야 한다.
6) 고혈압
이 약을 투여받은 환자에서 고혈압이 보고되었다. 이 약 투여 전에 혈압을 조절해야한다. 이 약 투여 2주 후와 이 약을 투여하는 동안 적어도 한달에 한번 혈압을 모니터링해야 한다. 중증도에 따라 이 약 투여를 일시중단하고 감소된 용량으로 재개하거나 영구 중단해야 한다.
7) 고혈당증
이 약을 투여받은 환자에서 고혈당증이 발생했다. 이 약 투여를 개시하기 전에 공복혈청혈당을 평가해야하고, 이후 주기적으로 모니터링해야 한다. 중증도에 따라 이 약 투여를 잠정중단하고 감소된 용량으로 재개하거나 영구 중단해야 한다.
8) 약물 상호작용
건강한 자원자를 대상으로 한 시험에서 이 약과 강력한 CYP3A4/5 유도제 리팜핀의 병용은 총 빌리루빈과 알칼리인산분해효소의 증가없이 ALT 및 AST증가와 연관이 있었다. 강력한 CYP3A4/5 유도제와의 병용은 금기이다. 이 약과 중등도의 CYP3A 유도제 모다피닐을 병용투여한 건강한 피험자의 간기능 검사에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
중등도의 CYP3A4/5 유도제 또한 이 약의 혈장농도를 감소시킬 수 있으므로, 가능한 병용을 피해야 한다.
치료역이 좁은 알펜타닐, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 호르몬계 피임제, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스 및 타크롤리무스 등을 포함한 CYP3A4/5기질과 롤라티닙의 병용투여는 이들 약물농도가 롤라티닙에 의해 감소될 수 있기 때문에 피해야 한다.
9) 식이 나트륨
이 약은 정제 25 mg 또는 100 mg당 1mmol(23 mg)미만의 나트륨을 함유한다. 저염식 환자에게 이 약은 기본적으로 “무염”임을 알려야 한다.
10) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계사용 능력에 중등도의 영향이 있다. 환자에게 CNS영향이 나타날수 있으므로, 운전이나 기계조작시 주의해야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 약동학적 상호작용
In vitro자료는 이 약이 주로 CYP3A4와 UGT1A4로 대사되며, CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A3도 대사에 미약한 기여를 한다는 것을 보여준다.
(1) 이 약에 영향을 미치는 약물
- CYP3A4/5 유도제
건강한 자원자에 강력한 CYP3A4/5유도제인 경구 리팜핀을 1일 1회 600 mg으로 12일동안 투여시, 이 약 100 mg 단회 경구투여시와 비교하여 이 약의 AUCinf는 85%, Cmax는 76% 감소했다. AST와 ALT의 증가도 관찰되었다. 이 약과 강력한 CYP3A4/5유도제(예: 리팜피신, 카바마제핀, 엔잘루타마이드, 미토탄, 페니토인, 세인트존스워트)와의 병용투여는 이 약의 혈장농도를 감소시킬 수 있다. 이 약과 강력한 CYP3A4/5유도제와의 병용은 금기이다. 건강한 자원자를 대상으로 이 약 100 mg 단회 경구용량과 중등도의 CYP3A 4/5유도제 모다피닐(400 mg 1일 1회로 19일간)을 병용투여한 후 간기능검사에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 모다피닐과의 병용은 이 약의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
- CYP3A4/5 억제제
건강한 자원자에 강력한 CYP3A4/5억제제인 경구 이트라코나졸을 1일 1회 200 mg으로 5일동안 투여시, 이 약 100 mg 단회 경구투여시와 비교하여 이 약의 AUCinf는 42%, Cmax는 24% 증가했다. 이 약과 강력한 CYP3A4/5억제제와의 병용투여는 이 약의 혈장농도를 증가시킬 수 있다(예: 보세프레비르, 코비시스타트, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 트롤레안도마이신, 보리코나졸, 리토나비르; 파리타프레비르와 리토나비르 및 옴비타스비르 및/또는 다사부비르의 병용; 리토나비르와 엘비테그라비르, 인디나비르, 로피나비르, 또는 티프라나비르 중 하나와 병용). 자몽함유 제품도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다. CYP3A4/5를 억제할 가능성이 낮은 대체 병용약물을 고려해야 한다. 강력한 CYP3A4/5 억제제를 반드시 병용투여해야 하는 경우, 이 약 투여용량을 감소시키는 것이 권장된다.
- 플루코나졸
플루코나졸과 이 약의 병용은 이 약의 혈장농도를 증가시킬 수 있으므로, 이 약의 이상반응 발생률과 중증도를 증가시킬수 있다. 플루코나졸과 이 약의 병용투여는 피해야 한다. 병용이 불가피한 경우, 이 약의 용량을 감량한다.
(2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
- CYP3A4/5 기질
In vitro시험에서, 이 약은 CYP3A4/5의 시간의존적 억제제이자 유도제이다. 이 약 1일 1회 150 mg을 15일동안 경구투여 시, 단회 경구 미다졸람(민감한 CYP3A 기질) 2 mg의 AUCinf 및 Cmax를 각각 61% 및 50% 감소시켰다. 따라서, 이 약은 중등도의 CYP3A 유도제이다. 그러므로, 이 약과 치료역이 좁은 CYP3A4/5 기질(알펜타닐, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 호르몬계 피임제, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스 및 타크롤리무스 등)의 병용투여는, 이 약에 의해 이들의 농도가 감소될 수 있으므로 피해야 한다.
- CYP2B6 기질
이 약 1일 1회 100 mg을 15일동안 투여 시, 100 mg을 단회 경구투여한 부프로피온(CYP2B6 및 CYP3A4 복합기질)의 AUCinf 및 Cmax를 각각 49.5% 및 53% 감소시켰다. 따라서, 이 약은 약한 CYP2B6 유도제이다. 이 약은 CYP2B6에 의해 주로 대사되는 약물과 병용투여시 용량조절이 필요하지 않다.
- CYP2C9 기질
이 약 1일 1회 100 mg을 15일동안 투여 시, 500 mg을 단회 경구투여한 톨부타마이드(민감한 CYP2C9 기질)의 AUCinf 및 Cmax를 각각 43% 및 15% 감소시켰다. 따라서, 이 약은 약한 CYP2C9 유도제이며, 이 약을 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물과 병용투여시 용량조절이 필요하지 않다. 그러나, CYP2C9으로 대사되는 좁은 치료역을 가진 약물(예, 쿠마린계 항응고제)과 병용투여시, 환자들은 모니터링되어야 한다.
- UGT 기질
이 약 1일 1회 100 mg을 15일동안 투여 시, 500 mg을 단회 경구투여한 아세트아미노펜(UGT, SULT, CYP1A2, 2A6, 2D6, 및 3A4 기질)의 AUCinf 및 Cmax를 각각 45% 및 28% 감소시켰다. 따라서, 이 약은 UGT의 약한 유도제이며, 이 약을 UGT에 의해 주로 대사되는 약물과 병용투여시 용량조절이 필요하지 않다. 그러나, UGT로 대사되는 좁은 치료역을 가진 약물과 병용투여시, 환자들은 모니터링되어야 한다.
- P-당단백질 (P-gp) 기질
이 약 1일 1회 100 mg을 15일동안 투여 시, 60 mg을 단회 경구투여한 펙소페나딘(민감한 P-gp 기질)의 AUCinf 및 Cmax를 각각 67% 및 63% 감소시켰다. 따라서, 이 약은 P-gp의 중등도 유도제이다. P-gp의 기질이고, 좁은 치료역을 가진 약물(예, 디곡신, 다비가트란 에텍실레이트)과 이 약을 병용투여시 이러한 기질의 혈장농도가 감소할 수 있으므로 주의해야 한다.
- 시험관내 다른 CYP 효소의 억제 및 유도 시험
시험관 내에서 이 약은 CYP1A2 유도에 의한 약물-약물 상호작용을 유발할 가능성이 낮다.
- 시험관내 P-gp 이외의 다른 약물 수송체 관련 시험
시험관 내 시험에서, 이 약은 임상적으로 유의미한 농도에서 BCRP(위장관), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1, 및 OAT3을 억제할 가능성이 있다. 이러한 기질의 혈장노출에서 임상적으로 유의미한 변화를 배제할 수 없으므로, 이 약은 BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1, 및 OAT3 기질과 병용투여시 주의해야 한다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
동물시험에서 배태자 독성이 관찰되었다. 이 약을 임부에 사용한 자료는 없다.
이 약은 임부에 투여시 태아에게 유해할 수 있다.
이 약은 임부 및 피임을 하지 않는 가임여성에게 권장되지 않는다.
2) 수유부
이 약과 그 대사체가 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 신생아/유아에 대한 위험성은 배제할 수 없다.
이 약은 수유 중에 사용해서는 안 된다. 이 약을 투여하는 동안 및 최종투여 후 7일 동안은 수유를 중단해야 한다.
3) 수태능
비임상안전성 자료에 따르면, 이 약을 투여하는 동안 남성의 수태능이 저하될 수 있다. 이 약이 여성의 수태능에 영향을 미치는지 여부는 알려져있지 않다. 남성은 투여를 시작하기 전에 효과적인 수태능 보존에 대해 조언을 구해야한다.
4) 피임
이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.
(1) 여성
가임 여성환자는 이 약의 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 비호르몬피임법을 사용하도록 권고해야 한다. 이 약은 호르몬피임제의 효과를 무효화시킬 수 있으므로, 가임여성은 비호르몬피임법을 사용하도록 권고해야 한다.
(2) 남성
유전독성 결과에 따라, 가임여성의 상대 남성은 이 약의 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고해야 한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으며, 이용가능한 자료가 없다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 환자에 대한 권장용량을 제시하기에는 자료가 제한적이다.
■ 9. 과량투여시의 처치
과량투여시의 처치는 일반적인 지지요법들로 구성된다. PR간격에 미치는 용량 의존적 영향을 고려하면, ECG 모니터링이 권장된다. 이 약의 해독제는 없다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.