■ 1. 경고
1) 발작
이 약 투여 중 발작이 발생한 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 두 개의 무작위 연구, ARN-509-003와 56021927PCR3002에서 이 약을 투여한 5명의 환자(0.4%), 위약을 투여한 2명의 환자(0.2%)가 발작을 경험하였다. 이 연구 들에서 발작 이력이 있거나 발작의 예후 인자를 가진 환자는 제외하였다. 145명의 환자가 등록되었던 다른 두 연구에서는 발작이 발생되지 않았다. 발작을 경험한 환자에게 이 약을 다시 투여한 임상경험은 없었다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 임신한 여성 또는 가임기 여성
2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
■ 3. 약물이상반응
호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)의 치료 임상연구에서의 약물 이상반응
무작위 배정 임상 연구에서 이 약으로 투여한 군에서 더 흔하게 (2% 이상) 발생한 것으로 보고된 이상반응 중, 가장 흔한 부작용은(15% 이상) 관절염, 피로, 발진, 고혈압, 안면의 홍조였다. 표 1에서는 56021927PCR3002 (mHSPC)임상 연구에서 위약과 비교했을 때 이 약을 투여한 군에서 빈도에서 2% 이상 절대적으로 증가하였거나 특별 관심 사례인 약물이상반응을 나타낸다.
이상사례는 발현 부위 및 다음과 같은 빈도로 분류하여 열거하였다:
매우 자주 (10% 이상); 자주 (1% ~ 10% 미만); 때때로 (0.1% ~ 1% 미만); 드물게(0.01% ~ 0.1 % 미만). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다.
표1: 56021927PCR3002 (mHSPC)의 약물 이상반응

기관 분류		아팔루타마이드 N=524		위약 N=527
약물이상반응	빈도	모든 등급 %	3-4등급 %	모든 등급 %	3-4등급 %
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로2	매우 자주	19.7	1.5	16.7	1.1
근골격 및 결합 조직
관절통2	매우 자주	17.4	0.4	14.8	0.9
근육 연축	자주	3.1	0	1.9	0
피부 및 피하 조직
발진1	매우 자주	27.9	6.3	8.9	0.8
소양증	매우 자주	10.7	0.2	4.6	0.2
신경계
미각 이상	자주	3.2	0	0.6	0
허혈성 뇌혈관 장애6	자주	1.5	0.6	1.5	0.2
발작	때때로	0.6	0.2	0.4	0
대사 및 영양
고콜레스테롤 혈증	자주	4.6	0.4	0.8	0
고중성지방 혈증	자주	3.4	0.6	1.3	0.4
심장 장애
허혈성 심장병3	자주	4.4	2.3⁴	1.5	0.6⁴
혈관 장애
안면의 홍조	매우 자주	22.7	0	16.3	0
고혈압	매우 자주	17.7	8.4	15.6	9.1
위장관계
설사	자주	9.4	0.2	6.1	0.2
내분비계
갑상선 저하증5	자주	6.5	0	1.1	0

1 발진 : 발진, 반상 구진 발진, 전신 발진, 두드러기, 소양성 발진, 반상 발진, 결막염, 다형성 홍반, 구진 발진, 피부 탈락, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구내염, 약물 발진, 입 궤양 형성, 농포성 발진, 수포, 구진, 유사 천포창, 피부 미란, 피부염, 그리고 소수포성 발진을 포함한다.
2 이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 가장 심각한 이상사례는 3등급이다.
3 허혈성 심장병 : 협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, 급성 심근 경색, 관상 동맥 폐색, 관상 동맥 협착, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 경화, 심장 스트레스 시험 이상, 트로포닌 증가, 심근 허혈을 포함한다.
4 3-5등급을 포함한다.
5 갑상선 저하증 : 갑상선 저하증, 갑상선 자극 호르몬 증가, 티록신 감소, 자가 면역성 갑상선염, 유리 티록신 감소, 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.
6 허혈성 뇌혈관 장애 : 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 뇌혈관 장애, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 경화, 경동맥 협착, 반신 불완전 마비, 열공성 경색, 열공성 뇌졸중, 혈전성 뇌경색, 혈관성 뇌 병증, 소뇌 경색, 뇌 경색, 그리고 뇌허혈을 포함한다.
치료기간 중앙값 39개월인 최종 연구 분석에서 새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다.
비전이성 거세 저항성 전립선 암(nmCRPC)의 치료 임상연구에서의 약물 이상반응
이 약으로 투여한 군에서 더 흔하게 (2% 이상) 발생한 무작위 임상 연구에서 보고된 가장 흔한 부작용은(15% 이상) 피로, 피부 발진, 체중 감소, 관절염, 낙상이었다. 표 2에서는 ARN-509-003임상 연구에서 위약과 비교했을 때 이 약을 투여한 군에서 빈도에서 2% 이상 절대적으로 증가하였거나 특별 관심 사례인 약물이상반응을 나타낸다.
이상사례는 발현 부위 및 다음과 같이 빈도로 분류하여 열거하였다:
매우 자주 (10% 이상); 자주 (1% ~ 10% 미만); 때때로 (0.1% ~ 1% 미만); 드물게(0.01% ~ 0.1 % 미만). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다.
표2 : ARN-509-003(nmCRPC)의 약물이상반응

기관 분류		아팔루타마이드 N=803		위약 N=398
약물이상반응	빈도	모든 등급 %	3-4등급 %	모든 등급 %	3-4등급 %
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로4	매우 자주	30.4	0.9	21.1	0.3
근골격 및 결합 조직
관절통4	매우 자주	15.9	0	7.5	0
피부 및 피하 조직
피부 발진1	매우 자주	24.7	5.2	6	0.3
소양증4	자주	6.2	0.2	1.5	0
신경계
허혈성 뇌혈관 장애5	자주	4.0	1.6	1.0	0.8
발작	때때로	0.2	0	0	0
대사 및 영양
고콜레스테롤 혈증	자주	6.1	0	1.5	0
고중성지방 혈증	자주	3.5	0.6	0.8	0.3
손상, 중독 및 시술 합병증
낙상4	매우 자주	15.6	1.7	9.0	0.8
골절2	매우 자주	11.7	2.7	6.5	0.8
임상 검사
체중 감소4	매우 자주	16.1	1.1	6.3	0.3
내분비 장애
갑상선 저하증3	자주	8.1	0	2.0	0

1 발진 : 발진, 반상 구진 발진, 전신 발진, 두드러기, 소양성 발진, 반상 발진, 결막염, 다형성 홍반, 구진 발진, 피부 탈락, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구내염, 약물 발진, 입 궤양 형성, 농포성 발진, 수포, 구진, 유사 천포창, 피부 미란, 피부염, 그리고 소수포성 발진을 포함한다
2 골절 : 늑골 골절, 요추 골절, 척추압박 골절, 척추 골절, 발 골절, 골반 골절, 상완골 골절, 흉추 골절, 상지 골절, 천골 골절, 손 골절, 치골 골절, 비구 골절, 발목 골절, 압박 골절, 늑연골 골절, 안면골 골절, 하지 골절, 골다공증성 골절, 손목 골절, 박리 골절, 비골 골절, 미골 골절, 골반 골절, 요골 골절, 흉골 골절, 피로 골절, 외상성 골절, 경추 골절, 대퇴골경 골절, 경골 골절을 포함한다.
3 갑상선 저하증, 갑상선 자극 호르몬 증가, 티록신 감소, 자가 면역성 갑산선염, 유리 티록신 감소, 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.
4 이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 가장 심각한 이상사례는 3등급이다.
5 허혈성 뇌혈관 장애 : 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 뇌혈관 장애, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 경화, 경동맥 협착, 반신 불완전 마비, 열공성 경색, 열공성 뇌졸중, 혈전성 뇌경색, 혈관성 뇌 병증, 소뇌 경색, 뇌 경색, 그리고 뇌허혈을 포함한다. 이상 반응 추가는 이 약 32.9개월, 위약 11.5개월의 중앙 노출 값의 최종 분석 데이터를 기반으로 했다.
⓵ 피부 발진
피부 발진은 이 약의 치료 중 중간값 83일에서 발생하였으며 환자의 78%에서 발진 발생후 중간값 78일 이내에 해소되었다. 발진은 일반적으로 경구 항히스타민제, 국소 코르티코스테로이드제로 관리되었으며 환자의 19%는 전신 코르티코스테로이드제를 투여받았다. 피부 발진이 나타난 환자 중 28%는 약물을 일시적으로 중지하였으며 14%는 용량감소를 하였다. 약물을 일시적 중지한 환자 중 59%는 이 약을 다시 투여하였을 때 발진이 재발하였다. 피부 발진을 경험한 환자의 약 7%는 피부 발진으로 치료를 중단하였다.
⓶ 갑상선 저하증
2개의 무작위배정, 위약 대조군 연구를 병합한 자료에서, 4개월마다 측정한 갑상선 자극 호르몬(TSH) 평가 시 갑상선 저하증은 이 약을 투여한 환자의 8%, 위약을 투여한 환자의 2%에서 보고되었다. Grade 3, 4의 이상사례는 보고되지 않았다. 이 약을 투여한 군에서 갑상선 대체 요법을 이미 받은 환자의 30%에서 갑상선 저하증이 발생하였고 위약 투여군에서는 환자의 3%에서 발생하였다. 갑상선 대체요법을 받지 않은 환자에서는 이약으로 치료받은 환자의 7%와 위약으로 치료받은 환자의 2%에서 갑상선 저하증이 발생되었다. 임상적으로 징후가 있을 때, 갑상선 대체 요법을 시작하거나 투여량을 조절해야 한다.
⓷ 시판 후 데이터
임상 연구 중에 보고되고 위에 열거된 이상 반응 외에, 시판 후 경험 중에 다음과 같은 이상 반응이 보고되었다 (표3). 이러한 반응은 크기가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출에 대한 인과관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다. 표의 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다.
매우 흔하게 ≥ 1/10 (≥10%)
흔하게 ≥ 1/100, < 1/10 (≥1% 그리고 < 10%)
흔하지 않게 ≥ 1/1000, < 1/100 (≥ 0.1% 그리고 < 1%)
드물게 ≥ 1/10000, < 1/1000 (≥0.01 그리고 < 0.1%)
매우 드물게 < 1/10000, 고립된 보고서 포함 (< 0.01%)
알려지지 않음 사용 가능한 데이터로 추정 불가

표3: 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응
기관 분류 이상 반응	자발보고율로부터 추정한 빈도c	이 약을 사용한 임상 연구에서 계산된 빈도
대사 및 영양 장애
식욕 감소	흔하지 않게	매우 흔하게d
신경계 장애
하지 불안 증후군	매우 드물게	흔하지 않게d
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
간질성 폐 질환a	흔하지 않게	드물게
피부 및 피하 조직 장애
호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 a, b	드물게	드물게
스티븐스-존슨 증후군/ 독성 표피 괴사 용해a, b	드물게	드물게

a 이 이상 반응은 임상 연구에서는 확인되지 않았고 빈도 또한 알려지지 않았다. 빈도는 “3의 법칙(Rule of 3)”에 의해 계산되었다. (3/X; X=4,483, 임상시험의 총 표본 크기)
b 일반적 주의 항목 참조
c 시판 후 자발보고율은 치료 인년(person-years)으로 추정한 노출을 기반으로 하였다.
d 임상시험 56021927PCR3002 및 ARN-509-003의 통합 분석군에서 보고된 빈도
■ 4. 일반적 주의
1) 추락 및 골절
- 치료 지침에 따라 골절 위험이 있는 환자를 모니터링 및 관리해야 하며 적절한 골 표적 치료제의 사용을 고려한다. 비전이성 거세 저항성 전립선암을 가진 환자에 대한 무작위 연구 ARN-509-003에서 이 약을 투여한 환자의 11.7%, 위약을 투여한 환자의 6.5%에서 골절이 보고되었다. 두 개의 군에서 환자 중 절반은 골절이 발생하기 7일 전에 추락을 경험하였다. 이 약을 투여한 환자의 15.6%, 위약을 투여한 환자의 9.0%가 추락을 보고하였다. 대상 환자의 추락 및 골절 위험을 평가해야 한다. 호르몬 반응성 전이성 전립선암을 가진 환자의 무작위 연구인 56021927PCR3002에서 비병리학적인 골절은 이 약을 투여한 환자의 6%, 위약을 투여한 환자의 5%에서 발생하였다.
2) 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애
- 이 약을 투여한 환자들에게서 사망에 이르는 사건을 포함한 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애가 발생하였다. 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애의 징후 및 증상을 모니터링한다. 고혈압, 당뇨, 이상 지질 혈증과 같은 위험 요인의 관리를 최적화한다.
무작위 연구 ARN-509-003에서, 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 3%에서 허혈성 심장병이 발생하였다. 무작위 연구 56021927PCR3002에서 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 2%에서 허혈성 심장병이 발생하였다. ARN-509-003과 56021927PCR3002 연구에서, 이 약을 투여한 6명의 환자(0.5%), 위약을 투여한 2명 (0.2%)의 환자가 허혈성 심장병으로 사망하였다.
ARN-509-003 연구에서 이 약과 위약의 노출 중앙값이 각각 32.9개월, 11.5개월이었는데 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 1%에서 허혈성 뇌혈관 장애가 발생하였다. 56021927PCR3002 연구에서 허혈성 뇌혈관 장애는 이 약 투여군 (1.5%) 그리고 위 약 투여군 (1.5%)에서 비슷한 비율의 환자가 발생했다. ARN-509-003과 56021927PCR3002 연구에서, 이 약을 투여한 2명의 환자 (0.2%)와 위약을 투여한 0명의 환자가 허혈성 뇌혈관 장애로 사망하였다.
3) 중증 피부 이상 반응
이 약을 포함한 안드로겐 수용체 억제제에서 생명을 위협하거나 사망에 이르게 할 수 있는 중증 피부 이상 반응(호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응[DRESS], 스티븐스-존슨 증후군/독성 표피 괴사 용해[SJS/TEN]를 포함)이 시판 후 사례로 보고되었다. 중증 피부 이상 반응은 임상시험 ARN-509-003 및56021927PCR3002에서 보고되지 않았다. 중증 피부 이상 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 환자는 즉시 이 약을 중단한다.
4) 간질성 폐 질환
이 약을 치료받은 환자에서 치명적인 경우를 포함한 시판 후 간질성 폐 질환 사례가 관찰되었다. 폐증상의 급성 발병 및/또는 설명할 수 없는 악화의 경우, 이러한 증상에 대한 추가 조사가 이루어질 때까지 이 약을 보류해야 한다. 간질성 폐 질환으로 진단되면 이 약의 투여를 중단하고, 필요한 경우 적절한 치료를 한다. (3. 약물이상반응 - 시판 후 데이터 참조).
■ 5. 상호작용
1) CYP2C8을 억제하는 약물
약물-약물 상호작용 연구에서 젬피브로질 (강력한 CYP2C8 억제제)과 이 약 240mg을 같이 단 회 투여한 경우 아팔루타미드의 Cmax는 21% 감소했고, AUC는 68% 증가하였다. 시뮬레이션에 따르면 젬피브로질은 아팔루타마이드의 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 32%, 44% 증가시킬 것으로 예상된다. 초기 용량 조절은 필요하지 않으나 내약성에 기반하여 이 약의 용량을 줄이는 것을 고려한다. CYP2C8의 경도 또는 중등도 억제제는 이 약의 전신 노출에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.
2) CYP3A4를 억제하는 약물
약물-약물 상호작용 연구에서 이트라코나졸 (강력한 CYP3A4 억제제)과 이 약 240mg을 같이 단 회 투여한 경우 아팔루타미드의 Cmax는 22% 감소했고, AUC는 유사하였다. 시뮬레이션에 따르면 케토코나졸 (강력한 CYP3A4 억제제)은 아팔루타마이드의 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 38%, 51% 증가시킬 것으로 예상된다. 활성 성분의 경우 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 23%, 28% 증가시킬 것으로 예상된다. 초기 용량 조절은 필요하지 않으나 내약성에 기반하여 이 약의 용량을 줄이는 것을 고려한다. CYP3A4의 경도 또는 중등도 억제제는 이 약의 전신 노출에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.
3) 이 약이 약물의 대사효소에 미치는 영향
사람에게서 이 약은 CYP3A4와 CYP2C19의 강력한 유도제이며 CYP2C9의 약한 유도제이다. CYP3A4, CYP2C19 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물과 함께 이 약을 함께 사용하면 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. 가능한 경우 이러한 약물을 대체하거나, 계속 복용할 경우 유효성의 상실 여부를 평가한다. 이 약 투여 중 와파린을 함께 투여하는 경우 국제 정상화 비율(INR)을 모니터링한다. UGT의 기질인 약물과 함께 이 약을 사용하는 경우 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. UGT의 기질인 약물과 이 약을 함께 투여해야 하는 경우 주의하여야 하며 유효성의 상실 여부를 평가한다.
4) 아팔루타마이드가 약물 수용체에 미치는 영향
이 약을 P-gp, BCRP, OATP1B1의 기질인 약물과 함께 사용하면 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. P-gp, BCRP, OATP1B1의 기질인 약물과 이 약을 함께 투여해야 하는 경우에는 주의를 기울어야 하며 유효성의 상실 여부를 평가한다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신
이 약은 임신한 여성 또는 가임기 여성에게 사용되어서는 안 된다. 이 약의 작용기전상 임신 중 이 약의 사용은 태아에게 손상을 일으킬 수 있다. 임신 중 이 약의 사용에 관한 자료는 없다.
2) 피임
이 약은 태아 발달에 해로울 수 있다. 이 약 투여 중인 환자가 가임 여성과 성관계를 하는 경우 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안은 다른 효과적인 피임법과 함께 콘돔을 사용해야 한다.
3) 모유 수유
아팔루타마이드 또는 그 대사체가 모유에 존재하는지, 모유를 먹인 유아에게 미치는 영향 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
4) 생식능
동물 연구에 근거하여, 이 약은 생식 잠재력을 가진 남성의 생식력을 손상시킬 수 있다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약을 소아에게 투여하지 않는다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
임상시험에서 이 약을 투여 받은 1327명의 전체 시험대상자 중 19%가 65세 미만이었고 41%가 65세 이상 74세 미만, 40%가 75세 이상이었다. 안전성, 유효성에서 전반적으로 고령자와 성인에서의 차이가 관찰되지 않았다.
■ 9. 과량투여시의 처치
아팔루타마이드의 과량투여에 대한 알려진 특정 해독제는 없다.
치료
이 약을 과량투여 할 경우, 이 약의 사용을 중지하고, 임상 독성이 감소 또는 해결될 때까지 일반적인 보조 요법을 수행한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않게 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.