■ 1. 경고
1) 주입관련반응 (IRR)
이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 관찰된 약물이상반응(ADRs)은 대부분 최초 1000mg 주입시에 발생한 주입관련반응(IRR)이었다. 주입관련반응을 예방하기 위한 조치(적절한 코르티코스테로이드, 경구 진통제/항히스타민제 투여, 항고혈압 약물 치료제 보류)를 취한 만성 림프구성 백혈병 환자는 모든 등급의 주입관련반응 발생률 감소가 관찰되었다.
3-4등급 주입관련반응의 비율(상대적으로 적은 수의 환자에 근거한)은 완화조치를 시행하기 전과 후에 있어서 비슷하였다. 주입관련반응을 감소시키기 위해 완화조치를 따라야 한다(‘용법용량’ 참고). 주입관련 증상의 발생률과 중증도가 최초 주입 이후 대체적으로 감소하였으며, 대부분의 환자는 추후 투여기간 동안 주입관련반응이 없었다(‘3. 약물이상반응’항 참고).
적응증과 상관없이 대부분의 환자에서는 주입관련반응이 경증 및 중등도였으며 1차 주입을 일시적으로 중단하거나 감속함으로써 조절이 가능하였다. 그러나 증상치료가 필요한 중증 및 치명적인 주입관련반응도 보고되었다. 주입관련반응은 면역글로불린E 매개성 알레르기반응(예, 아나필락시스)과 임상적으로 구분하기 어려울 수 있다. 종양부하가 높은 환자(예, 만성림프구성백혈병에서 말초혈액림프구 수치가 높은 환자(>25x109/L))는 중증 주입관련반응의 위험이 증가될 수 있다. 예방에 관한 정보는 ‘용법용량’을 참고하고, 반응 등급에 따라 주입관련반응을 조절하는 방법은 ‘용법용량’ 표4. 주입관련 반응시 주입 속도 조절 가이드라인을 참고한다.
다음의 경우에는 이 약의 추가 주입을 중단해야 한다.
● 급성 치명적 호흡기 증상
● 4등급 (예, 치명적) 주입관련반응 또는,
● (1차 주입을 재개한 이후 또는 다음 주입기간 동안) 3등급 주입관련반응이 2차로 발생한 경우(지속적/재발성)
기존에 심장 또는 폐 질환이 있는 환자는 주입기간 전체와 주입 이후에도 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 저혈압이 이 약 투여 중에 일어날 수 있다. 그러므로 이 약의 매 주입 전 12시간부터 주입 후 1시간까지 고혈압 치료 보류를 고려해야 한다. 고혈압위기의 급성 위험이 있는 환자는 고혈압 치료제 보류에 따른 유익성과 위해성을 평가해야 한다.
2) 과민반응
즉시성(예, 아나필락시스) 및 후발성(예, 혈청병) 과민반응이 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다. 주입하는 동안이나 주입 후에 과민반응이 의심되면(예, 전형적으로 이전에 노출된 후에 발생하고, 최초주입시에는 매우 드물게 나타남), 주입을 멈추고 치료를 영구적으로 중단해야 한다. 이 약에 대한 알려진 과민반응이 있는 환자에는 이 약을 투여하지 말아야 한다. 과민반응은 주입관련반응과 임상적으로 구분하기 어려울 수 있다.
3) 종양용해증후군(TLS)
이 약을 투여한 환자에서 종양용해증후군이 보고되었다. 종양용해증후군의 위험이 있을 것으로 판단되는 환자(예, 종양 부하가 높고/또는 순환 림프구수치가 높은(>25x109/L)/또는 신장애(CrCl < 70mL/min) 환자)는 예방조치를 받아야 한다. ‘용법용량’항에 따라 이 약 주입 전에 충분한 수분공급과 요산증치료제(예, 알로푸리놀) 또는 요산 산화효소(예, 라스부리카제)와 같은 적절한 대체제의 투여가 예방법으로 구성되어야 한다. 위험하다고 판단되는 모든 환자는 투여 첫째 날에 신장 기능, 칼륨, 요산 수치에 특별히 집중하여 신중히 모니터링 한다. 표준 요법에 따른 추가 가이드라인이 있다면 따라야 한다. 종양용해증후군을 치료하기 위해서는, 전해질 이상을 바로잡고, 신기능 및 체액 평형을 모니터링하며, 투석을 포함한 지지요법을 투여한다.
4) 호중구감소증
열성 호중구감소증을 포함하는 중증이고 치명적인 호중구감소증이 이 약 치료기간동안 보고되었다. 호중구감소증을 경험한 환자는 소실될 때까지 정기적인 실험실 검사로 면밀히 모니터링 해야 한다. 치료가 필요하면 가이드라인에 따라 투여하고, 과립구집락 자극인자(granulocytes colony stimulating factors, G-CSF) 투여를 고려해야 한다. 동반 감염 징후는 적절하게 처치해야 한다. 후발성 호중구감소증 (late onset, 치료가 끝난 후 28일 후에 발생) 또는 지속적 호중구감소증(치료 완료/중단 후 28일 이상 지속)이 보고되었다.
5) 혈소판감소증
이 약의 치료기간 동안 급성 혈소판감소증(주입 후 24시간 이내 발생)을 포함해 중증이고 생명을 위협하는 혈소판감소증이 관찰되었다. 치명적인 출혈이 이 약을 투여하는 동안 1주기에서 보고되었다. 혈소판감소증과 출혈 사이에 명확한 인과관계는 확립되지 않았다.
특히 1주기 투여 동안, 혈소판감소증에 대해 환자를 면밀히 모니터한다. 정기적 실험실 검사를 경과가 소실될 때까지 실행하고, 중증이거나 치명적인 혈소판감소증의 경우 투여 연기를 고려한다. 관리체계에 따른 혈액제제 수혈(예, 혈소판 수혈)은 치료담당 의사의 재량에 따른다. 혈소판 억제제와 항응고제와 같이 혈소판감소증을 악화시킬 수 있는 모든 병용 요법의 투여는 특히 1주기에서 신중히 고려해야 한다.
6) 파종 혈관 내 응고(DIC)를 포함한 혈액 응고 이상
치명적인 사건을 포함하는 파종 혈관 내 응고가 이 약을 투여 받은 환자의 임상 시험 및 시판 후 조사에서 보고되었다. 대부분의 사례는 비현성 DIC와 관련이 있으며, 첫번째 주입 후 1-2일 이내에 혈소판 및 실험실 응고 매개변수에서 무증상 변화가 발생했으며 일반적으로 1-2주 이내에 자발적으로 해결되었고, 약물 중단이나 특정 개입이 필요하지 않았다. 어떤 경우에서는, 사건은 주입관련반응(IRR) 및/또는 종양용해증후군(TLS)와 연관되었다. DIC에 대한 특정한 베이스라인 위험 인자들은 확인되지 않았다. 비현성 DIC가 의심되는 환자는 혈소판을 포함한 응고 매개변수와 현성 DIC의 징후 또는 증상에 대한 임상 관찰을 면밀히 모니터링 해야 한다. 의심되는 현성 DIC가 처음 나타났을 때는 이 약을 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다.
7) 기존 심장상태의 악화
기저 심장 질환이 있는 환자에서 이 약으로 치료 시, 부정맥(심방세동 및 부정빈맥과 같은), 협심증, 급성 관상동맥증후군, 심근경색증, 심장기능상실이 발생하였다. 주입관련반응의 일부로 발생하고 치명적일 수 있으므로, 심장질환 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링 해야 한다. 또한, 이러한 환자에서는 잠재적인 체액과부하를 방지하기 위해 주의하여 수분공급을 해야 한다.
8) 감염
활성 감염이 있는 경우에는 이 약을 투여해서는 안 된다. 재발 또는 만성 감염의 병력이 있는 환자에게 이 약 투여를 고려할 경우에는 주의가 필요하다. 이 약 치료 기간과 치료완료 후에 중증의 박테리아성, 진균성, 신규 또는 재활성 바이러스감염이 발생할 수 있다. 치명적인 감염이 보고되었다.
여포형 림프종 연구에서, 추적 방문을 포함한 모든 단계의 연구에서 높은 빈도로 감염이 관찰되었으며, 유지요법에서 가장 높은 빈도를 보였다. 추적 방문 단계에서, 유도요법으로 벤다무스틴과 이 약을 투여한 환자에서 3-5등급의 감염이 더 많이 관찰되었다.
9) B형 간염 재활성화
몇몇 경우에 전격감염을 일으키는 B형 간염 바이러스 재활성화, 간부전 그리고 사망이 이 약을 포함해 항CD20 항체를 투여받은 환자에서 발생할 수 있다.
이 약의 투여를 시작하기 전에 모든 환자들에 대해 B형 간염 바이러스 스크리닝 검사를 실시해야 한다. 최소한, HBsAg와 HBcAb 검사를 실시한다. 이는 가이드라인에 따라 적절한 표지로 보완될 수 있다. 활성 B형 간염 질환이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 혈청검사 결과 양성인 환자는 이 약을 투여하기 전에 간질환 전문가의 자문을 구하고, 간염 재활성화를 예방하기 위해 국내 치료표준지침에 따라 모니터링 및 관리한다.
10) 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)
이 약을 투여한 환자에서 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)이 보고되었다. 신경학적 증상이 새롭게 나타난 환자는 PML의 진단을 고려해야 한다. PML의 증상은 특징적이지 않고, 영향 받은 뇌 부분에 따라 다양할 수 있다. 흔한 증상으로는 피질척수로 소견(예, 근육 약화, 마비 및 감각장애), 감각이상, 소뇌성 증상, 시야결손이 있는 운동증상이다. ‘피질’로 간주되는 일부 징후/증상 (예, 언어상실증 또는 시공간 혼동)이 발생할 수 있다. PML 평가에는 신경전문의 자문, 뇌 MRI(magnetic resonance imaging), 요추천자(JC viral DNA에 대한 CSF testing) 등을 포함한다. 병용 화학요법 또는 면역억제치료의 중단 또는 감량을 고려해야 한다. PML의 평가와 치료를 위해서는 신경전문의의 자문을 받아야 한다.
11) 예방접종
이 약 투여 후 생백신 또는 약독화 바이러스 백신 사용의 안전성은 연구되지 않았다. 이 약의 치료기간과 B-세포 회복까지 생바이러스 백신의 접종은 권장되지 않는다.
이 약의 자궁 내 노출 및 영아에 대한 생바이러스 백신 접종: 임신 중 이 약에 노출된 모체의 영아에서 B 세포가 고갈될 가능성이 있으므로, 생바이러스 백신 접종의 안전성과 시점을 소아 의료전문가와 논의해야 한다. 임신 중에 이 약에 노출된 여성의 영아는 B 세포 농도가 정상 범위에 들어올 때까지 생백신 접종을 미루는 것을 고려해야 한다(‘6. 임부에 대한 투여’항 참고).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 구성성분에 대한 알려진 과민반응이 있는 환자
■ 3. 이상사례
이 약은 다양한 혈액암(예.만성림프구성백혈병 및 저위험군 비호지킨림프종) 환자를 대상으로 주로 화학요법(CHOP, CVP, 클로람부실 혹은 벤다무스틴)과 병용요법에 대해 임상시험이 진행되었다. 약 4900명의 임상시험에 참여한 환자의 안전성 정보를 기재하였다.
가장 심각한 부작용은 다음과 같았다.
- 주입 관련 반응은 만성림프구성백혈병 환자에서 좀 더 일반적으로 나타났다
- 종양용해증후군은 종양 부담이 더 크거나 순환 림프구 수가 더 많은 환자 혹은 신장애 환자에서 좀 더 일반적으로 나타났다
- 혈소판감소증은 1주기에서 치명적일 수 있다
이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게 관찰된 부작용은 주입관련반응, 호중구감소증, 설사, 변비, 기침이었다.
다양한 적응증에서 다른 화학 요법과 병용요법으로 사용된 이 약의 약물이상반응은 아래 표와 같다. 각 약물이상반응에 대한 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100)로 분류하였다. 약물이상반응의 빈도는 주요 임상시험에서 관찰 된 가장 높은 빈도(각 관련 대조군과 비교하여 차이가 2% 이상 발생한 약물이상반응)에 따른다.
표6. 이 약의 약물이상반응
| 약물이상반응 (MedDRA) 신체기관 | 3-5 등급 % | 모든 등급 % | 빈도 (모든등급) |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | | | |
| 주입관련반응‡ | 21.2 | 71.6 | 매우 흔하게 |
| 혈액 및 림프계 장애 | | | |
| 호중구감소증 | 46.8 | 50.7 | 매우 흔하게 |
| 혈소판감소증 | 11.2 | 15.4 | 매우 흔하게 |
| 빈혈 | 6.9 | 12.4 | 매우 흔하게 |
| 백혈구감소증 | 8.7 | 12.5 | 매우 흔하게 |
| 발열성 호중구감소증 | 6.6 | 7.0 | 흔하게 |
| 파종 혈관 내 응고# | 0.1 | 0.3 | 흔하지 않게 |
| 감염 및 기생충 감염 | | | |
| 상기도감염 | 2.0 | 22.1 | 매우 흔하게 |
| 부비동염 | 1.0 | 12.3 | 매우 흔하게 |
| 대상포진 | 1.6 | 11.0 | 매우 흔하게 |
| 폐렴 | 5.4 | 10.9 | 매우 흔하게 |
| 요로 감염 | 2.9 | 11.8 | 매우 흔하게 |
| 비염 | <1 | 8.3 | 흔하게 |
| 코인두염 | <1 | 10.8 | 매우 흔하게 |
| 인두염 | 0 | 4.3 | 흔하게 |
| 구강 헤르페스 | <1 | 6.3 | 흔하게 |
| 인플루엔자 | <1 | 5.2 | 흔하게 |
| 폐 감염 | 2.5 | 4.4 | 흔하게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | | | |
| 발열 | 2.4 | 20.3 | 매우 흔하게 |
| 무력증 | 1.0 | 11.8 | 매우 흔하게 |
| 가슴통증 | <1 | 5.4 | 흔하게 |
| 피로 | 2.5 | 34.0 | 매우 흔하게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | | |
| 기침 | <1 | 30.8 | 매우 흔하게 |
| 구강인두 통증 | <1 | 9.6 | 흔하게 |
| 비충혈 | 0 | 7.4 | 흔하게 |
| 콧물 | 0 | 3.9 | 흔하게 |
| 대사 및 영양 장애 | | | |
| 저칼륨혈증 | 1.0 | 7.4 | 흔하게 |
| 종양용해증후군 | 1.8 | 4.2 | 흔하게 |
| 고요산혈증 | <1 | 3.7 | 흔하게 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | | | |
| 관절통 | <1 | 15.9 | 매우 흔하게 |
| 허리통증 | <1 | 13.5 | 매우 흔하게 |
| 사지통증 | 1.0 | 10.3 | 흔하게 |
| 뼈통증 | <1 | 5.3 | 흔하게 |
| 근골격 흉부 통증 | <1 | 2.5 | 흔하게 |
| 각종 정신 장애 | | | |
| 불면증 | <1 | 14.3 | 매우 흔하게 |
| 불안증 | <1 | 6.2 | 흔하게 |
| 우울증 | <1 | 4.7 | 흔하게 |
| 신장 및 요로 장애 | | | |
| 배뇨장애 | <1 | 2.7 | 흔하게 |
| 요실금 | <1 | 2.9 | 흔하게 |
| 각종 혈관 장애 | | | |
| 고혈압 | 1.47 | 6.2 | 흔하게 |
| 임상검사 | | | |
| 호중구수 감소 | 2.1 | 2.1 | 흔하게 |
| 체중 증가 | 0 | 2.1 | 흔하게 |
| 백혈구수 감소 | 2.1 | 2.1 | 흔하게 |
| 심장 | | | |
| 심방세동 | 1.1 | 2.6 | 흔하게 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) | | | |
| 피부의 편평세포암종 | 1.2 | 2.1 | 흔하게 |
| 기저 세포 암종 | 1.0 | 2.9 | 흔하게 |
| 각종 위장관 장애 | | | |
| 변비 | <1 | 32.4 | 매우 흔하게 |
| 설사 | 2.5 | 28.4 | 매우 흔하게 |
| 소화불량 | 0 | 8.6 | 흔하게 |
| 치질 | <1 | 2.5 | 흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | | | |
| 탈모증 | 0 | 12.6 | 매우 흔하게 |
| 가려움 | <1 | 10.6 | 매우 흔하게 |
| 습진 | 0 | 2.9 | 흔하게 |
| 각종 신경계 장애 | | | |
| 두통 | <1 | 16.8 | 매우 흔하게 |
‡주입 도중 혹은 주입 후 24시간 내에 발생한 모든 이상사례로 정의됨
#치명적인 사건을 포함하는 파종 혈관 내 응고(DIC)가 이 약을 투여 받는 환자의 임상시험 및 시판 후 조사에서 보고되었음
저위험성비호지킨림프종 환자의 유지요법:
GAO4753g에서, 벤다무스틴 단독투여군 환자들은 6개월간 유도요법으로만 투여한 반면, 이 약과 벤다무스틴 병용투여군 환자들은 유도요법 이후 이 약 유지요법을 지속하였다. 이 약의 유지요법 기간 동안 가장 흔한 약물이상반응은 기침(20.3%), 호중구감소증(12.7%), 상기도감염(12.0%), 설사(10.1%), 기관지염(9.5%), 동염(9.5%), 구역(8.9%), 피로(8.9%), 주입관련반응(8.2%), 요로감염(7.0%), 코인두염(7.0%), 발열(7.0%), 관절통(6.3%), 구토(5.7%), 발진(5.7%), 폐렴(5.1%), 호흡곤란(5.1%) 사지통증(5.1%)이었다. 가장 흔한 3-5등급 약물이상반응은 호중구감소증(10.8%), 열성 호중구감소증(1.9%), 빈혈, 저혈소판증, 폐렴, 패혈증, 상기도감염 및 요로감염(모두 1.3%)이었다.
1) 선택된 약물이상반응에 대한 설명
① 주입관련반응(IRRs) : 주입관련반응과 연관되어 가장 빈번하게 보고된(5% 이상) 증상은 구역, 구토, 설사, 두통, 어지러움, 피로, 오한, 발열, 저혈압, 홍조, 고혈압, 빈맥, 호흡곤란, 그리고 가슴불편함 이었다. 기관지연축, 후두 및 인후 자극, 천명, 후두 부종과 같은 호흡기 증상과 심방세동과 같은 심장 증상도 보고되었다.
(1) 만성 림프구성 백혈병
주입관련반응의 빈도는 최초 이 약 1000밀리그램 주입시에 65%였다(3-4등급 주입관련반응을 겪은 환자는 20%). 7%의 시험대상자가 투여 중단을 초래하는 주입관련반응을 경험하였다. 두 번째 1000밀리그램 주입시 주입관련반응의 발생률은 3%이었고, 그 다음 투여시에 1%이었다. 1주기의 첫 번째 1000밀리그램 투여 후 3-5등급의 주입관련반응은 보고되지 않았다.
주입관련반응을 예방하기 위해 권장받은 조치(적절한 코르티코스테로이드, 경구 진통제/항히스타민제, 첫 번째 투여시 오전 항고혈압약물의 생략, 1주기 첫 번째 용량을 2일에 걸쳐 투여)를 취한 환자는 모든 등급의 주입관련반응 발생률이 감소되었다. 3-4등급 주입관련반응의 비율(상대적으로 적은 숫자의 환자에 근거한)은 완화 조치를 취하기 전과 후에 있어 비슷하였다.
(2) 비호지킨림프종
1주기에서 전체 주입관련반응 발생률은 대조군의 환자와 비교할 때 이 약과 화학요법을 투여받은 환자에서 더 높았다. 이 약과 화학요법을 투여받은 환자에서 주입관련반응의 발생률은 제 1일에 가장 높았고 이후 주입 시에 점차 감소되었다. 감소하는 경향은 이 약의 유지요법에서도 지속되었다.
전체적으로 이 약 중단으로 이어진 주입관련반응을 경험한 환자는 4%였다.
이전에 치료를 받은 적이 없는 여포형 림프종 환자에서 1주기 후 이 약의 단기간(약 90분) 주입의 안전성 프로파일을 확인하기 위해 설계된 연구 MO40597에서, 주입관련반응의 발생률, 중증도 및 증상 유형은 표준 주입 속도로 투여된 주입을 받은 환자에서 관찰된 것과 유사했다.
② 호중구감소증 및 감염 :
(1) 만성 림프구성 백혈병
호중구감소증의 빈도는 리툭시맙과 클로람부실을 병용투여한 군보다 이 약과 클로람부실을 병용투여한 군이 더 높았고, 호중구감소증은 자발적으로 회복되거나 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factors) 투여 시에 회복되었다. 감염의 빈도는 이 약과 클로람부실을 병용투여한 군에서 38%, 리툭시맙과 클로람부실을 병용투여한 군에서 37%이었다(3-5등급 반응은 각각 12%와 14%로 보고되었고, 모든 투여군에서 치명적인 경우는 1%미만으로 보고되었다). 지속성 호중구감소증(이 약과 클로람부실 병용투여군 2%, 리툭시맙과 클로람부실 병용투여군 4%)과 후발성 호중구감소증(이 약과 클로람부실 병용투여군 16%, 리툭시맙과 클로람부실 병용투여군 12%)도 보고되었다.
(2) 비호지킨림프종
이 약과 화학요법을 투여받은 군에서, 호중구감소증의 발생률은 유도요법동안 위험률이 증가하였고 대조군과 비교할 때 더 높았다. 지속성 호중구감소증과 후발성 호중구감소증의 발생률은 이 약과 화학요법을 투여받은 군에서 각각 3%, 7%이었다. 감염 발생률은 이 약과 화학요법을 투여받은 군에서 81%이었다(3-5등급 이상사례는 23%, 치명적인 경우는 2%). G-CSF 예방요법을 받은 환자에서 3-5등급 감염의 비율은 낮았다.
③ 혈소판감소증 및 출혈:
(1) 만성 림프구성 백혈병
혈소판감소증의 빈도는 리툭시맙과 클로람부실을 병용투여한 군보다 이 약과 클로람부실을 병용투여한 군에서 특히 1주기 동안, 더 높았다. 이 약과 클로람부실을 병용투여한 환자의 4%가 급성 혈소판감소증을 경험하였다(이 약 투여후 24시간 이내에 발생). 전반적인 출혈의 발생 빈도는 이 약을 투여한 군과 리툭시맙을 투여한 군이 비슷하였다. 치명적인 출혈의 발생 숫자는 두 투여군이 동일하였다; 그러나, 이 약을 투여한 환자에서 모든 이상사례는 1주기에서 보고되었다. 저혈소판증과 출혈 사이에 명확한 인과관계는 밝혀지지 않았다.
(2) 비호지킨림프종
혈소판 감소증은 이 약과 화학요법을 투여받은 군의 1주기에서 더 빈번하게 발생했다. 주입중 또는 주입이 끝난 후 24시간 이내에 발생한 혈소판 감소증(급성 혈소판감소증)은 대조군보다 이 약과 화학요법을 투여받은 환자에서 더 빈번하게 관찰되었다. 출혈성 이상사례 발생률은 모든 치료군에서 유사하였다. 출혈과 3-5등급 출혈은 각각 환자의 12%, 4%에서 발생하였다. 1%미만의 환자에서 치명적 출혈이 발생하였지만 1주기에서 이러한 치명적 이상사례는 발생하지 않았다.
④ 근골격계
(1) 만성 림프구성 백혈병
근골격계와 관련하여 통증을 포함한 이상사례(System Organ class에 따른 모든 사례)는 이 약을 투여한 군의 발생률이 리툭시맙을 투여한 군보다 더 높았다.(18% vs. 15%)
(2) 비호지킨성림프종
근골격계와 관련하여 통증을 포함한 이상사례(System Organ class에 따른 모든 사례)는 G+B군의 발생률이 B단독투여군보다 더 높았다.(41% vs. 29%)
2) 임상시험에서의 추가적인 안전성 정보
① 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) : 비호지킨림프종에 이 약을 투여한 환자에서 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)이 보고되었다.
② B형 간염 재활성화 : 이 약을 투여한 경우에 B형 간염 재활성화가 보고되었다.
③ 기존 심장상태의 악화 : 이 약을 투여받은 시험대상자에서 치명적인 심장 반응이 보고되었다.
④ 위-장 천공: 이 약을 투여한 환자들(주로 비호지킨성림프종)에서 위-장 천공 사례가 보고되었다.
3) 실험실적 이상
일시적인 간효소(AST, ALT, ALP) 증가가 이 약의 첫 번째 투여 후 짧게 관찰되었다.
추가 정보는, ‘1) 선택된 약물이상반응에 대한 설명’ 중 ‘② 호중구감소증, ③ 혈소판감소증’을 참고한다.
<재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과>
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 53명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 64.15%(34/53명, 총 135건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 중대한 약물이상반응 5.66% (3/53명, 3건) | 예상하지 못한 약물이상반응 28.30% (15/53명, 22건) |
| 흔하게 (≥1/100, <1/10) | 임상 검사 | 혈소판 수 감소 | 혈액 빌리루빈 증가 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 | 대장암 | 대장암 |
| 혈액 및 림프계 장애 | - | 혈구 감소증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | - | 안면 부종, 통증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | - | 저산소증, 빈호흡 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | - | 식은땀, 두드러기 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | - | 근육통, 관절 종창 |
| 각종 신경계 장애 | - | 감각 저하, 지각 이상 |
| 각종 심장 장애 | - | 두근거림 |
| 대사 및 영양 장애 | - | 섭식 저하 |
■ 4. 일반적주의
1) 생물의약품등의 추적가능성을 개선하기 위하여, 환자 기록서에 이 약의 제품명과 배치 번호를 명확하게 기록해두어야 한다. 이 약을 다른 생물의약품으로 대체하는 것은 처방의사의 동의를 필요로 한다.
2) 운전이나 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다. 주입관련 증상을 경험한 환자는 증상이 완화될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않는 것이 권장된다.
■ 5. 상호작용
약물-약물 상호작용에 관한 공식적인 연구는 실시되지 않았다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성, 소아, 고령자, 신장애, 간장애 환자에 대한 투여
1) 임부 : 이 약은 산모의 유익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하지 않는 한 임신기간 중 투여해서는 안 된다. 가임여성은 이 약 투여기간과 치료 종료 후 18개월까지 효과적인 피임을 해야 한다. 임신 중에 이 약에 노출된 여성의 영아는 B세포 농도가 정상 범위에 들어올 때까지 생백신 접종을 미루는 것을 고려해야 한다.
임부에서의 연구는 실시되지 않았다. Cynomolgus 원숭이를 대상으로 한 생식·발생 독성시험에서 배태자 독성 또는 최기형성의 증거는 없었으나, 출생자의 B 림프구는 완전히 고갈되는 현상을 보였다. 그러나 출생 6개월 이내에 B 세포수 및 면역기능은 정상적으로 회복되었다. 뿐만 아니라, 출생자의 오비누투주맙 혈청 농도는 출산 후 28일 째 모체의 혈청 농도와 유사하였으므로, 이 약이 태반을 통과함을 암시한다.
2) 수유부 : 사람 면역글로불린G는 모유 중으로 분비되며 영아에 대한 위해 가능성 및 흡수 가능성이 알려져 있지 않기 때문에, 이 약 치료기간과 마지막 투여 후 18개월까지 수유 중단이 권장된다. 동물연구에서 이 약의 모유분비가 나타났다.
3) 소아 : 18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
4) 고령자 :
(1) 만성 림프구성 백혈병
만성 림프구성 백혈병에 대한 주요 임상시험(pivotal trial)에서, 이 약과 클로람부실을 병용투여한 만성 림프구성 백혈병 시험대상자의 46%(336명중 156명)가 75세 이상이었다(나이 중간값 74세). 75세 이상의 시험대상자는 75세 미만의 시험대상자보다 중대한 이상사례 및 사망에 이른 이상사례를 더 많이 경험하였다. 75세 이상 시험대상자와 75세 미만 시험대상자 간에 유의한 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
(2) 비호지킨성림프종
iNHL에 대한 주요 임상시험에서 65세 이상의 환자는 중대한 이상사례 및 치료중단이나 사망에 이른 이상사례가 65세 미만의 환자보다 더 많았다. 65세 이상 환자의 63%가 중대한 이상사례를 경험하였고, 26%가 치료중단에 이른 이상사례를 경험한 반면에, 65세 미만 환자에서는 중대한 이상사례와 치료 중단에 이른 이상사례를 각각 43%, 13%에서 경험하였다. 임상적으로 의미 있는 유효성 차이는 관찰되지 않았다.
5) 신장애 환자 :
(1) 만성 림프구성 백혈병
만성 림프구성 백혈병에 대한 주요 임상시험(pivotal trial)은 크레아티닌 청소율이 70mL/min 미만인 환자를 대상으로 하였으며 이 약과 클로람부실을 병용투여한 만성 림프구성 백혈병 시험대상자의 27%(336명중 90명)가 중등도 신장애(크레아티닌 청소율 <50mL/min)였다. 이러한 시험대상자는 크레아티닌 청소율이 50mL/min 이상인 시험대상자보다 중대한 이상사례 및 사망에 이른 이상사례를 더 많이 경험하였다. 크레아티닌 청소율이 50mL/min미만인 환자와 50mL/min이상인 시험대상자 간에 유의한 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만인 환자는 이 임상시험에서 제외되었다.
(2) 비호지킨성림프종
iNHL에 대한 주요 임상시험에서, 환자의 7.7%(GAO4753g: 204명 중 14명)와 5%(BO21223: 698명 중 35명)가 중등도 신장애(크레아티닌 청소율 <50mL/min)였다. 이러한 시험대상자는 크레아티닌 청소율이 50mL/min 이상인 시험대상자보다 중대한 이상사례, 3~5등급 이상사례 및 치료중단에 이른 이상사례(연구BO21223에 한함) 를 더 많이 경험하였다. 크레아티닌 청소율이 40mL/min 미만인 환자는 이 임상시험에서 제외되었다.
6) 간장애 환자 : 간장애 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
■ 7. 과량투여시의 처치
사람을 대상으로 한 임상연구에서 과량 투여 경험이 없다. 이 약에 대한 임상연구에서, 주입 당 50mg부터 2000mg까지 범위의 용량이 투여되었다. 이러한 연구에서 보고된 이상사례의 빈도와 강도는 용량 의존적이지 않았다.
과량 투여시에는 즉시 주입을 휴약하거나 감량하고 면밀히 감독해야 한다. 혈구수에 대한 정기적인 모니터링의 필요, B-세포가 고갈된 환자에서의 감염 위험성 증가에 대해 고려해야 한다.
■ 8. 적용상의 주의
1) 바이알의 보관조건 : 2-8°C에서 보관하고, 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않는다. 빛으로부터 보호하기 위하여 바이알은 원포장 그대로 보관한다. 얼리지 말고, 흔들어 사용하지 않는다.
2) 조제된 주입액의 보관조건
① 2-8°C에서 24시간 보관 후 실온(30°C 이하)에서 48시간(주입시간 포함)까지 물리화학적으로 안정함이 입증되었다.
② 그러나 미생물학적 측면을 고려하여, 조제된 주입액은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 주입액의 보관시간 및 조건에 대한 책임은 사용자에게 있으며 무균으로 관리 및 검증된 조건하에서 희석하지 않는 한 일반적으로 2-8℃ 에서 24시간을 초과하여 보관하지 않는다.
③ 이 약은 항균 보존제를 함유하고 있지 않으므로, 주입액의 조제 과정에서 주입액이 미생물학적으로 취약한 상태임을 고려해야 한다.
3) 희석액 조제
① 이 약은 무균 조작이 가능한 전문가가 조제해야 한다. 멸균 주사침과 주사기를 사용하여 이 약을 준비한다.
② 만성 림프구성 백혈병 2-6주기 및 여포형 림프종 전체 주기: 바이알에서 이 약을 40mL 취하여 폴리염화비닐(PVC) 또는 non-PVC 폴리올레핀백에 든 0.9% 생리식염주사액에 넣어 희석한다.
③ 만성 림프구성 백혈병의 경우에만 1주기, Day1 용량을 이틀에 걸쳐 투여하기 위한 주입용 백 준비 : 최초 1000밀리그램 용량 투여시 2개의 주입용 백을 구분하기 위해, 1주기 Day 1 용량 100밀리그램과 1주기 Day 1 또는 Day 2 용량 900밀리그램에 대하여 각각 다른 용량의 백을 사용하는 것이 권장된다. 2개의 주입용 백을 조제하기 위해, 바이알에서 이 약을 40mL 취하여 무균, 비발열성의 0.9% 생리식염주사액이 포함된 100mL 주입용 백에 4mL를 희석하고 남아있는 36mL를 250mL PVC 혹은 non-PVC 폴리올레핀 주입용 백에 희석한다. 각각의 주입용 백에 명확히 라벨을 표시한다.
| 투여할 오비누투주맙의 양 | 이 약의 필요량 | PVC 혹은 non-PVC폴리올레핀 주입용 백의 크기 |
| 100 mg | 4 mL | 100mL |
| 900 mg | 36 mL | 250mL |
| 1,000 mg | 40 mL | 250mL |
④ 덱스트로스(5%) 용액과 같은 다른 희석제를 사용해서는 안된다.
⑤ 거품이 생기는 것을 막기 위하여 이 백을 서서히 거꾸로 하여 혼합한다.
⑥ 주사제는 투여 전 이물질 유무 및 변색여부를 육안으로 검사해야 한다.
4) 부적합성
① 이 약과 폴리염화비닐백, 폴리에틸렌백, 폴리프로필렌백, 폴리올레핀백, 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄(PUR), 폴리에틸렌(PE) 주입세트, 제품 표면과 접촉하는 폴리에테르설폰(PES) 인라인 필터, 폴리카보네이트(PC)로 만들어진 주입 보조 3-way stopcock, 폴리에테르우레탄(PEU)으로 만들어진 카테터 간의 부적합성은 이 약을 0.9% 생리식염수와 희석한 후 0.4 mg/mL에서 20.0 mg/mL 농도 범위에서 나타나지 않았다. 희석된 주입액은 흔들거나 얼려서는 안 된다.
② 덱스트로스(5%)용액과 같은 다른 희석제는 시험된 적이 없으므로 희석에 사용해서는 안 된다.
