■ 1. 경고
이 약은 임부에게 투여 시 태아에 치명적인 위해를 끼칠 수 있다. 임부 및 임신 가능성이 있는 사람에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.
임신 가능성이 있는 여성에게 이 약을 투여 시 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 최소 6개월까지 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약을 투여 시 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 최소 3개월까지 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다('7. 임부 및 수유부에 대한 투여' 참조).
■ 2. 다음 환자에게 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 구성 성분에 과민반응이 있는 환자
2) 수유부('7. 임부 및 수유부에 대한 투여' 참조)
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 신장애인 경우(‘8. 신장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)
2) 간장애인 경우(‘9. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)
■ 4. 이상반응
1) 임상시험에서 경험
이 약의 안전성은 QUAZAR 시험에서 평가되었다(12. 전문가를 위한 정보 참조). 환자는 이 약 300 mg(N=236) 또는 위약(N=233)을 각 28일 투여 주기 중 1일부터 14일까지 1일 1회 경구로 투여받았다. 이 약을 투여받은 환자 중 71%는 6개월 이상 이 약에 노출되었고, 49%는 1년 이상 노출되었다. 이 약에 노출된 기간의 중간값은 11.6 개월(범위 : 0.5에서 74.3개월)이었고 투여 주기의 중간값은 12 주기(범위 : 1에서 82주기)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 15%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(8%)과 발열성 중성구 감소증(7%) 이었다. 1건의 치명적인 이상반응(패혈증)이 이 약을 투여 받은 환자에서 발생하였다.
환자의 8%가 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단하였다. 1% 이상의 환자에서 이 약의 영구 중단을 야기한 이상반응은 오심(2.1%), 설사(1.7%), 구토(1.3%)이었다.
이 약을 투여 받은 환자의 35%가 이상 반응으로 인해 투여를 일시 중단하였다. 5% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 야기한 이상반응은 중성구 감소증(20%), 혈소판 감소증(8%), 및 오심(6%)을 포함한다.
이 약을 투여 받은 환자의 14%에서 이상 반응으로 인해 용량 감량이 발생했다. 1% 이상의 환자에서 용량 감량을 야기한 이상반응은 중성구 감소증(6%), 설사(3.4%), 혈소판 감소증(1.7%), 오심(1.7%)을 포함한다.
가장 흔하게(10% 이상) 발상한 이상반응은 오심, 구토, 설사, 피로/무력증, 변비, 폐렴, 복통, 관절통, 식욕 감소, 발열성 중성구 감소증, 어지러움, 사지 통증이었다.
표 1에 QUAZAR에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 1. QUAZAR에서 이 약을 투여 받은 급성 골수성 백혈병 환자에서 위약과 비교하였을 때 군 간 2% 이상 차이가 있는 이상반응 (5% 이상)
| 이상반응 | 이 약 투여군 (N=236) | 위약 투여군 (N=233) |
| 모든 등급 (%) | 3 또는 4 등급 (%) | 모든 등급 (%) | 3 또는 4 등급 (%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 오심 | 65 | 3 | 24 | <1 |
| 구토 | 60 | 3 | 10 | 0 |
| 설사 | 50 | 5 | 21 | 1 |
| 변비 | 39 | 1 | 24 | 0 |
| 복통a | 22 | 2 | 13 | <1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로/무력증b | 44 | 4 | 25 | 1 |
| 감염 |
| 폐렴c | 27 | 9 | 17 | 5 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 | 14 | 1 | 10 | <1 |
| 사지 통증 | 11 | <1 | 5 | 0 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 | 13 | 1 | 6 | 1 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 발열성 중성구 감소증 | 12 | 11 | 8 | 8 |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움 | 11 | 0 | 9 | 0 |
| a 그룹화된 용어에는 복통, 상복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증을 포함함 b 그룹화된 용어에는 피로, 무력증을 포함함 c 넓은 범위의 용어에는 인플루엔자, 폐렴, 기도 감염, 바이러스 기도 감염, 기관지 폐 아스페르길루스증, 폐 감염, 포도상 구균 감염, 비정형 폐렴, 하기도 감염, 폐 농양, 사람 폐포자충 폐렴, 세균성 폐렴, 진균성 폐렴, 슈도모나스 감염, 객혈, 습성 기침, 흉막 삼출, 무기폐, 흉막 통증, 거품 소리, 엔테로박터 시험 양성, 헤모필루스 시험 양성을 포함함 |
이 약 투여군에서 표2에 포함되는 기준을 충족하지 못한 임상적으로 연관된 이상반응으로 체중 감소(4%)가 있었다.
모든 등급의 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 및 빈혈이 이 약 투여군의 74%, 65%, 및 25%에서 나타났다. 표 2에 QUAZAR에서 발생한 선택된 3 또는 4 등급의 혈액학적 실험실 검사치 이상을 요약하였다.
표 2. QUAZAR 시험의 이 약 투여군에서 베이스라인 대비 악화된 3 또는 4 등급의 혈액학적 실험실 검사치 이상
| 실험실 검사 이상 | 이 약 투여군 | 위약 투여군 |
| 베이스라인 0-2 등급 N | 베이스라인 이후 3 또는 4 등급 N (%) | 베이스라인 0-2 등급 N | 베이스라인 이후 3 또는 4 등급 N (%) |
| 중성구 감소증 | 223 | 109 (49) | 217 | 50 (23) |
| 혈소판 감소증 | 222 | 46 (21) | 212 | 22 (10) |
| 빈혈 | 229 | 10 (4) | 223 | 7 (3) |
2) 시판 후 경험
(1) 외국에서의 시판 후 경험
정맥 또는 피하로 투여하는 아자시티딘의 시판 후 사용 중 다음의 이상반응이 관찰되었다. 이 이상반응들은 불분명한 인구수에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 신뢰성 있는 빈도 추정 및 이 약과의 인과관계 규명이 항상 가능하지는 않다
• 과민 반응
• 간질성 폐 질환
• 종양 용해 증후군
• 스위트증후군 (급성 발열 호중구성 피부병)
• 괴사성 근막염 (치명적인 케이스 포함)
• 분화 증후군
(2) 아자시티딘 주사제의 국내 시판 후 조사 결과
정맥 또는 피하로 투여하는 아자시티딘의 국내 시판 후 조사 결과(6년, 511례), 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 87.67%(448/511명, 총 2,750건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상반응은 176명(34.44%)에서 313건 보고되었고, 흔하게(≥ 1%, < 10%) 보고된 중대한 이상반응 및 중대한 약물이상반응(*)은 다음과 같다.
• 혈액 및 림프계 장애: 발열성호중구감소증*, 호중구감소증*
• 감염 및 침습: 폐렴(pneumonia)*, 진균성폐렴, 패혈성 쇼크
• 전신장애 및 투여부위 상태: 발열*
또한, 예상하지 못한 이상반응은 251명(49.12%)에서 508건 보고되었고, 흔하게(≥ 1%, < 10%) 보고된 예상하지 못한 이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응(*)은 다음과 같다.
• 조사: ALT 증가*, AST 증가*, CRP 증가, 혈청 페리틴 증가, 혈중빌리루빈 증가
• 감염 및 침습: 폐렴(pneumonia; 사망 초래)*, 대상포진, 패혈성 쇼크(사망 초래)
• 대사 및 영양 장애: 고칼륨혈증, 경구섭취감소
• 귀 및 미로장애: 귀울림
• 전신장애 및 투여부위 상태: 흉부불편감
• 혈관장애: 정맥염
3) 골수 억제
이 약을 투여받은 환자의 49% 및 22%에서 신규 또는 악화된 3 또는 4 등급 중성구 감소증 및 혈소판 감소증이 각각 발생했다. 발열성 중성구 감소증은 12%에서 발생했다. 중성구 감소증 및 혈소판 감소증으로 인해 각각 환자의 7% 및 2%에서 용량 감소가 필요했다. 1% 미만의 환자가 중성구 감소증 또는 혈소판 감소증으로 이 약을 중단했다.
■ 5. 일반적 주의
1) 혈액학적 독성
이 약의 투여는 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 발열성 중성구 감소증과 연관이 있을 수 있다(빈도는 ‘4. 이상반응’ 참조). 혈액학적 독성을 관리하기 위해 이 약물의 일시 중단, 용량 감량 또는 중단이 필요할 수 있다. 환자에게 발열성 에피소드를 즉시 보고하도록 조언해야 한다. 혈소판 수가 낮은 환자에게는 출혈의 조기 징후 또는 증상을 보고하도록 조언해야 한다. 감염/열 관리를 위한 항생제 및/또는 해열제, 중성구 감소증을 위한 GCSF와 같은 지지 요법은 개별 환자 특성, 투여 반응에 기반하여, 현행 임상 지침에 따라 제공해야 한다(용법용량 표 1 참조).
2) 위장관계 독성
위장관계 독성은 이 약으로 치료받은 환자에서 가장 빈번한 이상 반응이었다(‘4. 이상반응’ 참조). 환자는 이 약물 투여 첫 2주기 동안 예방적 항구토 요법을 받아야 한다(용법용량 참조). 설사는 증상 발생 시 즉시 치료해야 한다. 위장관계 독성을 관리하기 위해 이 약물의 일시 중단, 용량 감량 또는 중단이 필요할 수 있다(용법용량 참조).
3) 임신 가능성이 있는 여성/남성 및 여성에서 피임
임신 가능성이 있는 여성은 투여 기간 및 투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 투여 기간 및 투여 후 3개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 참조).
■ 6. 상호작용
아자시티딘에 대한 약물 상호 작용 임상 시험은 수행되지 않았다.
다른 항종양제와 병용 투여하는 경우, 길항적, 상가적 또는 상승적 약력학적 영향을 배제할 수 없으므로 주의 및 모니터링이 권장된다. 이러한 영향은 투여 용량, 순서 및 일정에 따라 달라질 수 있다.
프로톤 펌프 억제제(오메프라졸)와 병용 투여 시 이 약의 노출에 대한 영향은 경미하였다. 따라서 이 약을 프로톤 펌프 억제제 또는 다른 pH 조절제와 병용 투여하는 경우, 용량 조절이 필요하지 않다.
사람 간 분획을 이용한 아자시티딘의 시험관내 시험에서 아자시티딘은 cytochrome P450 동종효소(CYPs)에 의해 대사되지 않는 것으로 나타났다. 따라서, CYP 유도제 또는 억제제와의 각종 상호 작용은 가능성이 낮은 것으로 간주된다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
Cytochrome P450 기질 대사에 아자시티딘이 임상적으로 관련 있는 억제 또는 유도 효과를 나타낼 가능성은 거의 없다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
이 약물을 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp), 유방암 내성 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP), 유기 음이온 수송체(organic anion transporters, OAT) OAT1 및 OAT3, 유기 음이온 수송 폴리펩티드(organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 및 OATP1B3, 또는 유기 양이온 수송체(organic cation transporter, OCT) OCT2의 기질과 병용 투여할 때 임상적으로 관련 있는 각종 약물-약물 상호 작용은 예상되지 않는다.
아자시티딘은 P-gp의 기질이 아니므로 P-gp 유도제 또는 억제제와 상호작용할 것으로 예상되지 않는다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신 가능성이 있는 여성/남성 및 여성의 피임
임신 가능성이 있는 여성은 투여 기간 및 투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 투여 받는 동안 파트너를 임신시키지 않고 투여 기간 및 투여 후 3개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다(‘5. 일반적 주의’ 및 ‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
2) 임산부
임산부에서 이 약의 사용에 관한 적절한 자료는 없다.
마우스와 랫트를 대상으로 한 시험에서 생식 및 발달 독성이 나타났다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조). 인간에서 잠재적 위험은 알려져 있지 않다.
동물 시험 결과와 그 작용 기전에 근거하여, 이 약물은 임신 중(특히 임신 1삼분기에는, 명확히 필요한 경우 제외) 그리고 피임법을 사용하지 않는 임신 가능성이 있는 여성에서 권장되지 않는다.
투약의 유익성은 모든 개별 증례에서 태아에 대한 가능한 위험과 비교 검토해야 한다. 환자 또는 파트너가 이 약물을 복용하는 동안 임신하게 되는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 한다.
3) 수유부
아자시티딘 또는 그 대사물질이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 모유 수유를 받는 소아에서의 잠재적인 중대한 약물 이상 반응으로 인해, 이 약물 요법 동안 모유 수유는 금기이다(‘2. 다음 환자에게 투여하지 말 것’ 참조).
4) 수태능
아자시티딘이 수태능에 미치는 영향에 대한 인체 데이터는 없다.
동물에서 아자시티딘이 수컷 수태능에 영향을 미치는 이상반응이 확인되었다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
아이를 임신하고자 하는 환자에게는 이 약물 투여를 시작하기 전에 난자 또는 정자의 생식능력 상담 및 냉동보존을 모색하도록 조언해야 한다.
■ 8. 신장애 환자에 대한 투여
중증 신장애 환자(Cockcroft-Gault 식에 따른 크레아티닌 클리어런스 15~29 mL/min)에서는 이상반응에 대한 모니터링을 더 빈번하게 수행한다.
이 약은 초회 용량 조절 없이 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 투여할 수 있다(‘15. 전문가를 위한 정보’ 참조).
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
중등도(BIL 정상 상한치 1.5-3 배) 및 중증 간장애(BIL 정상 상한치 3 배 초과) 환자는 이상반응을 좀 더 자주 모니터링하여야 하며 적절한 용량 조절을 실시해야 한다(표 1 참조).
경증 간장애(총 빌리루빈(BIL) 정상상한치 이하 및 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 정상 상한치 초과, 또는 BIL 정상 상한치의 1-1.5 배(AST 값과 무관)) 환자는 용량 조절이 권장되지 않는다(12. 전문가를 위한 정보 참조).
■ 10. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 고령자에서의 용량조절은 요구되지 않는다.
■ 11. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 12. 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미친다. 이 약의 사용과 관련하여 피로가 보고되었다. 따라서, 운전 또는 기계 조작 시 주의를 기울이는 것이 권장된다.
■ 13. 과량투여시의 처치
과량 투여가 발생하는 경우, 적절한 혈구수 측정과 함께 환자를 모니터링하여야 하며, 현지 권고사항에 의거하여 필요에 따라 지지요법을 제공해야 한다. 이 약의 과량 투여에 대해 알려진 특정 해독제는 없다.
■ 14. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 세포 독성이 있는 약물이다.
필름코팅정의 분말이 피부에 닿은 경우, 즉시 그리고 완전하게 비누와 물로 씻어내야 한다. 또한, 분말이 점막에 닿은 경우, 해당 부위를 물로 완전하게 씻어내야 한다.
