■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 안구 또는 안구 주변 감염 환자
2) 활동성 중증의 안구 내 염증이 있는 환자
3) 이 약 성분에 과민증이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 유리체 내 주사 관련
이 약을 포함하여, 유리체 내 주사는 안구내염, 안구 내 염증(intraocular inflammation), 열공 망막 박리, 망막 열공 및 의인 외상성 백내장과 관련되어 있다(3. 이상사례 참조). 이 약을 투여할 때 적절한 무균 주사법을 이용해야 한다.
안구내염이 의심되거나 상기 언급한 사례가 의심되는 증상이 있을 시 지체없이 보고하도록 환자를 교육해야 하고, 적절히 관리되어야 한다.
2) 안구 내압 증가
이 약을 포함하여, 유리체 내 주사는 투여 후 60분 이내에 안구 내압의 증가가 나타났다(3. 이상사례 참조). 따라서 안구 내압과 시신경 유두 관류(perfusion of optic nerve head) 모두를 모니터링 해야 하며 적절히 관리되어야 한다. 녹내장이 잘 조절되지 않는 환자에서는 특별한 주의가 필요하다(안구 내압이 30 mmHg 이상일 때는 이 약을 투여하지 않는다).
3) 동맥 혈전 색전증 사건(Arterial thromboembolic events, ATE)
이 약을 포함하는 VEGF 억제제의 유리체 내 주사 후 동맥 혈전색전증 사건을 포함한 전신 이상사례가 보고되었으며 이론적으로 VEGF 억제제에 의해 나타날 수 있는 이상사례이다.
■ 3. 이상사례
1) 안전성 프로파일 요약
3건의 2상/3상 임상시험에서 안전성군은 이 약을 투여한 환자 1,217명으로 구성되었다.
이 약의 유리체 내 주사 1,600건 중 1건 미만에서 주사 절차와 관련된 중대한 약물이상반응이 발생했으며 백내장, 안구 내압 증가, 망막 열상이 포함되었다(2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 참조). 이 약을 투여받은 환자의 최소 2%에서 가장 빈번하게 관찰된 약물이상반응은 백내장(8.2%), 시력 저하(4.4%), 유리체 부유물(4.0%), 결막 출혈(3.8%), 유리체 박리(3.7%), 망막 출혈(3.6%), 안구 내압 증가(2.8%) 및 눈 통증(2.0%)이었다.
임상시험 CANDELA, PULSAR 및 PHOTON에서 관찰된 안전성 프로파일은 이 약과 아일리아 2 mg을 투여받은 환자에서 그리고 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(nAMD)과 당뇨병성 황반 부종(DME) 환자에서 유사했다.
2) 약물이상반응 표
아래의 안전성 데이터는 이 약의 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(nAMD) 및 당뇨병성 황반 부종(DME) 적응증에 대한 2상/3상 임상시험에서 보고된 주사 절차 또는 이 약과 타당한 인과관계의 가능성이 있는 모든 약물이상반응을 포함한다.
약물이상반응은 기관계 분류에 따라 분류되었으며 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다:
매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000)
각 빈도 그룹에서 약물이상반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
표 1. 2상/3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 nAMD 또는 DME 환자에서 보고된 모든 투여 관련 약물이상반응

기관	흔하게	흔하지 않게	드물게
면역계 장애	과민반응*
눈 장애	백내장 안구 내압 증가 유리체 부유물 유리체 박리 유리체 출혈 망막 출혈 시력 저하 눈 통증 결막 출혈 점상 각막염 각말 찰과상	망막 박리 망막 열상 망막 색소 상피 열상 망막 색소 상피 박리 홍채염 홍채 섬모체염 포도막염 유리체염 피질 백내장 핵성 백내장 피막하 백내장 각막 미란 시야 흐림 주사 부위 통증 눈 이물감 눈물 분비 증가 주사 부위 출혈 결막 충혈 눈꺼풀 부종 안 충혈 주사 부위 자극	각막 부종 수정체 혼탁 망막 변성 눈꺼풀 자극

* 과민반응 보고에는 발진, 소양증, 두드러기가 포함되었다.
3) 시판 후 관찰
다음의 약물이상반응이 애플리버셉트의 유리체 내 주사 시에 시판 후 관찰에서 확인되었다.
- 안구 질환: 공막염
4) 다음과 같은 아일리아 2 mg의 약물이상반응이 이 약에서도 예상된다고 간주되나 이 약의 임상시험에서 보고되지는 않았다:
실명, 눈의 이상 감각, 각막 내피 결손, 전방 발적, 안구내염, 외상성 백내장, 전방축농, 중증 아나필락시스/아나필락시스양 반응.
■ 4. 일반적 주의
1) 동맥 혈전 색전증 사건
동맥 혈전 색전증 사건(ATEs)은 VEGF의 전신 억제와 잠재적으로 관련성이 있는 이상사례이다. 이론적으로 VEGF 억제제의 유리체 내 투여 후 동맥 혈전 색전증 사건의 발생 위험성이 있다.
Antiplatelet Trialists' Collaboration (APTC)에서 정의된 동맥 혈전 색전증 사건은 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관성 사망(원인 미상의 사망포함)을 포함한다.
최근 6개월 이내 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 심근경색 병력이 있는 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(nAMD) 또는 당뇨병성 황반 부종(DME) 환자에서 이 약 치료 시의 안전성 자료는 제한적이다. 이러한 환자들에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.
60주 동안의 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(nAMD) 연구(PULSAR)에서 APTC 동맥 혈전 색전증 사건의 발생률은 아일리아 8mg 통합 투여군에서 0.4%(673명 중 3명) 이었고, 아일리아 2mg 투여군에서 2.4%(336명 중 8명)로 보고되었다.
60주 동안의 당뇨병성 황반 부종(DME) 연구(PHOTON)에서 APTC 동맥 혈전 색전증 사건의 발생률은 아일리아 8mg 통합 투여군에서 4.5%(491명 중 22명)이었고, 아일리아 2mg 투여군에서 3.6%(167명 중 6명)로 보고되었다.
2) 제 1형 당뇨병으로 인한 당뇨병성 황반 부종, HbA1c 12%를 초과하는 당뇨 환자 또는 증식성 당뇨병성 망막병증을 가진 환자에서 이 약의 치료 경험은 제한적이다. 이 약은 활동성 전신 감염 또는 망막 박리나 황반원공 등이 동반된 환자에서는 연구되지 않았다. 조절되지 않는 고혈압을 동반한 당뇨병 환자에서 이 약은 사용되지 않았다. 의사는 이러한 환자들을 치료함에 있어 정보가 부족함을 고려하여야 한다.
3) 면역원성
다른 치료용 단백질 약물과 마찬가지로, 이 약은 잠재적인 면역원성이 있다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약을 임부에게 사용한 자료는 제한적이다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다. 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우가 아니라면 임신 동안 이 약을 투여하여서는 안 된다.
2) 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 및 이 약을 마지막으로 주사한 뒤 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
3) 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유수유 아동에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 수유하는 동안 이 약은 권고되지 않는다. 이 약의 치료를 중지할 것인지 또는 모유수유를 중단할 것인지 결정해야 한다.
■ 6. 고령자에 대한 투여
가용한 자료에 따르면 이러한 환자들에 대한 이 약의 용량 조절의 필요성을 시사하지 않는다.
■ 7. 간장애 및 신장애 환자에 대한 투여
간장애 또는 신장애 환자를 대상으로 실시한 연구는 없다. 가용한 자료에 따르면 이러한 환자들에 대한 이 약의 용량 조절의 필요성을 시사하지 않는다.
■ 8. 소아에 대한 투여
이 약의 18세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
■ 9. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향
이 약의 유리체 내 주사 및 관련된 눈 검진 후 일시적 시력 장애를 경험할 수 있다. 시력이 충분히 회복될 때까지 운전이나 기계 조작을 해서는 안된다.
■ 10. 과량투여시의 처치
주사량 증가로 인한 과량 투여로 안구 내압이 증가할 수 있다. 따라서 과량 투여시 안구 내압을 모니터링 해야 하며 담당 의사가 필요하다고 판단한 경우 적절한 치료를 시작해야 한다(2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 및 11. 적용상의 주의 참조).
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안된다.
2) 이 약은 일회 투여용으로만 사용하고 한 바이알은 한 쪽 눈에만 사용한다. 한 바이알에서 여러 번 용량을 취할 경우 오염과 뒤따르는 감염의 위험성이 증가할 수 있다.
3) 패키지 또는 구성품의 사용기한이 경과되었거나, 손상 또는 변형된 경우 사용하지 않는다.
4) 바이알의 라벨을 확인하여 이 약의 함량이 올바른지 확인한다.
5) 사용 전 미개봉된 이 약의 바이알은 24시간까지 실온(25°C / 77°F)에서 보관할 수 있다.
6) 유리체 내 주사에는 30G x ½인치 주사바늘을 사용해야 한다. 권장되는 30G x ½인치 보다 작은 크기의 주사바늘(더 높은 Gauge)을 사용하면 주사 시 소요되는 힘(injection force)이 증가할 수 있으므로 권장되지 않는다.
7) Filter needle(일회용여과기부착침):
(1) BD Blunt Filter (Fill) Needle은 피부 주사용이 아니다.
(2) BD Blunt Filter (Fill) Needle을 가압멸균(autoclave)하면 안된다.
(3) Filter Needle은 비 발열성이다. 개별 포장이 손상된 경우 사용하면 안된다.
(4) 사용한 BD Blunt Filter (Fill) Needle은 승인된 주사기 폐기함에 버려야 한다.
(5) 주의: 재사용하면 감염 또는 기타 질병/손상이 발생할 수 있다.
8) 조작 방법

(1) 투여 전에 주사용액을 육안으로 검사한다. 미립자가 있거나, 흐리거나 색이 변한 경우 그 바이알은 사용하지 않는다.
(2) 플라스틱 마개를 제거하고 바이알 고무마개의 바깥 부분을 소독한다.
(3) 단계 3-10의 수행은 무균조작법을 이용한다. 1mL 무균 루어락(Luer-lock) 시린지에, 상자에 포함되어 있는 18G, 5µm 일회용여과기부착침(Filter needle)을 끼운다.
(4) 일회용여과기부착침을 바이알 마개의 중심에 꽂고 바늘이 바이알 바닥이나 바닥의 가장자리에 닿을 때까지 완전히 넣는다.
(5) 바이알을 바로 세운 상태로 유지하여 취하고 바이알 내용물을 모두 취하기 위해 약간 기울인다. 공기의 유입을 막기위해 바늘의 경사면이 용액 속에 들어갔는지 확인한다. 내용물을 취하는 동안 계속해서 바늘의 경사면을 용액 속에 넣은 상태로 바이알을 기울인다.
(6) 일회용여과기부착침을 완전히 비우기 위해 바이알 내용물을 취할 때 플런저가 충분히 뒤로 잡아당겨졌는지를 확인한다. 주사 이후 모든 미사용 제품은 폐기해야 한다.
(7) 일회용여과기부착침을 분리하고 적절히 폐기한다. 주의: 일회용여과기부착침은 유리체내 주사에 사용하지 않는다.
(8) 30G x ½인치 주사침을 루어락 시린지 끝에 단단하게 돌려 고정한다.
(9) 주사침이 위쪽으로 향하도록 시린지를 잡고, 시린지에 거품이 있는지 확인한다. 거품이 있으면 거품이 위로 올라갈 때까지 시린지를 부드럽게 두드린다.
(10) 모든 거품을 모두 제거하고 과량의 약물을 뽑아내기 위해 플런저를 천천히 밀어 플런저 끝 부분(flat plunger edge)이 시린지의 용량 표시선, 0.07mL 표시선과 일직선이 되도록 한다.

■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 2~8℃에서 냉장 보관하며 얼리지 않는다.
차광을 위해 바이알을 상자에 보관한다.
■ 13. 기타
1) 각 바이알은 겉보기 충전 용량 0.263 mL를 포함한다.