■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 감염
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 증례를 포함하는 중대한 감염이 발생하였다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 이상 감염은 폐렴, COVID‑19 폐렴, COVID‑19, 그리고 패혈증이었다. 기회감염의 위험이 높은 환자의 경우에는 예방적 항균 요법을 고려해야 한다. 감염의 중증도에 따라, 그리고 중성구 감소증 동반 여부에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.
2) 출혈
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하여 혈소판 감소증을 동반하거나 동반하지 않은 출혈 사건이 발생하였다. 위장관 출혈 및 두개 내 출혈을 포함하는 3등급 이상 대출혈 사건이 관찰되었다. 출혈의 증상 및 징후에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 항응고제 또는 항혈소판제를 투여 중인 환자에서는 출혈 위험이 증가할 수 있다. 이 약과 병용 시 항응고제 또는 항혈소판제의 위해성과 유익성을 고려해야 하며 출혈의 징후에 대한 추가적인 모니터링을 고려해야 한다. 이 약과 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제와의 병용은 연구되지 않았다.
3등급 또는 4등급 출혈 사건이 발생하는 경우 투여 일시 중지가 필요할 수 있다(용법·용량 참조).
수술 전후 3~5일 동안 이 약 투여 일시 중지에 대한 유익성과 위해성은 수술의 유형 및 출혈 위험에 따라 고려해야 한다.
3) 혈구 감소증
중성구 감소증, 빈혈, 그리고 혈소판 감소증을 포함하는 3등급 또는 4등급 혈구 감소증이 이 약을 투여받은 환자에서 발생하였다. 의학적으로 필요 시 이 약 투여 중 환자의 전혈구 수를 모니터링해야 한다. 혈구 감소증의 중증도에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.
4) 심방 세동/심방 조동
심방 세동 및 심방 조동이 이 약을 투여받은 환자에서 발생하였으며, 특히 심방 세동 및/또는 다수의 심혈관계 동반 이환 병력이 있는 환자에서 발생하였다. 심방 세동 및 심방 조동의 징후 및 증상에 대하여 환자를 모니터링해야 한다. 의학적으로 필요한 경우 심전도 검사를 수행해야 한다. 심방 세동/심방 조동의 중증도에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.
5) 이차 원발성 암
이차 원발성 암이 이 약을 투여받은 환자에서 흔하게 발생하였으며, 가장 빈번하게 발생한 유형은 비흑색종 피부암이었다. 피부암의 발현에 대하여 환자를 모니터링해야 하며, 환자에게 햇빛 노출을 차단할 것을 권고해야 한다.
6) 종양 용해 증후군
이 약 치료 시 종양 용해 증후군(tumour lysis syndrome, TLS)이 드물게 보고되었다. TLS의 위험이 높은 환자는 투여 전 종양 부담이 높은 환자이다. TLS의 위험 가능성에 대하여 환자를 평가해야 하며, 임상적으로 필요한 경우 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
7) 배태자 독성
동물시험 결과에 근거하였을 때, 이 약은 임부에 투여하는 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 임부 및 가임 여성에게 임신 중 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신을 하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위해성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하고 임신시키지 않도록 권고된다.
■ 3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 다기관, 공개, 단일군 임상시험인 제1/2상 임상시험[LOXO-BTK-1800(BRUIN)]에서 평가되었으며, 모든 용량 수준에서 단독요법으로 최소 1회 용량 이상의 이 약을 투여받은 CLL/SLL, MCL 및 기타 NHL(미만성 대 B 세포 림프종, 변연부 림프종, 리히터 형질전환, 소포성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증 포함) 환자 725명으로부터 확보된 안전성 통합 분석 자료에 근거한다(자료 마감일: 2022년 1월 31일).
모든 등급에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 피로(26.3%), 중성구 감소증(22.8%), 설사(22.1%), 그리고 타박상(19.0%)이었다.
가장 흔하게 발생한 중증(≥3등급) 이상반응은 중성구 감소증(19.7%), 빈혈(7.9%), 그리고 혈소판 감소증(6.6%)이었다.
이상반응으로 인한 치료 중단의 빈도는 1.2%이었고, 이상반응으로 인한 용량 감량의 빈도는 3.3%이었다.
용량 감량으로 이어진 가장 흔한 이상반응(2명 이상 보고)은 중성구 감소증(1.8%), 피로(0.4%), 혈소판 감소증(0.3%), 빈혈(0.3%), 그리고 발진(0.3%)이었다. 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(2명 이상 보고)은 중성구 감소증(0.4%) 및 폐렴(0.3%)이었다.
이 약과 관련된 중대한 이상반응은 11.3% 발생하였으며, 가장 흔한 중대한 이상반응(≥1%의 환자에서 발생)은 폐렴(4.7%), 중성구 감소증(2.2%), 빈혈(1.7%), 그리고 요로 감염(1.0%)이었다.
치명적인 이상반응는 환자의 0.3%(2명)에서 관찰된 폐렴과 0.1%(1명)에서 관찰된 출혈이었다.
2) 약물이상반응 요약
이 약의 이상반응은 제1/2상 임상시험(BRUIN)에서 용량 증량 없이 이 약을 200mg QD의 시작 용량으로 단독요법으로 투여받은 583명 환자로부터 얻은 통합 자료에 근거한다. 안전성 통합 분석군에는 MCL, 만성 림프구 백혈병/소림프구 림프종(chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL), 그리고 기타 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL) 환자도 포함되었다. 이 약에 노출 기간 중앙값은 8개월이었다.
약물이상반응(ADR) 발생률은 표 1에 요약되어 있다.
이상반응은 국제의약용어(MedDRA) 기관계 분류에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도에 따라 순위를 매기고 가장 빈번한 반응을 먼저 열거하였다. 추가로, 각 이상반응에 대한 빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게(≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
표1: 이 약 200mg QD 단독요법으로 투여한 환자의 약물이상반응(ADR)

기관계 분류	이상반응	이 약의 단독요법a (N = 583)
		모든 등급		3등급 이상c n(%)
		빈도	n(%)
감염 및 기생충 감염	폐렴	흔하게	48(8.2)	30(5.1)
	요로 감염	흔하게	40(6.9)	4(0.7)
	상기도 감염	흔하게	29(5.0)	0
혈액 및 림프계 장애	중성구 감소증b	매우 흔하게	129(22.1)	112(19.2)
	빈혈b	매우 흔하게	84(14.4)	48(8.2)
	혈소판 감소증b	매우 흔하게	75(12.9)	41(7.0)
	림프구증b	흔하게	30(5.1)	18(3.1)
신경계 장애	두통	흔하게	57(9.8)	2(0.3)
심장 장애	심방 세동/심방 조동	흔하게	16(2.7)	6(1.0)
혈관 장애	출혈b	매우 흔하게	98(16.8)	14(2.4)
	비출혈	흔하게	22(3.8)	1(0.2)
	혈뇨	흔하게	18(3.1)	0.0
	혈종	흔하게	11(1.9)	1(0.2)
	멍	매우 흔하게	127(21.8)	0.0
	타박상	매우 흔하게	106(18.2)	0.0
	점상 출혈	흔하게	27(4.6)	0.0
위장관 장애	설사	매우 흔하게	116(19.9)	5(0.9)
	오심	매우 흔하게	82(14.1)	1(0.2)
	복통	매우 흔하게	60(10.3)	6(1.0)
피부 및 피하 조직 장애	발진b	매우 흔하게	68(11.7)	2(0.3)
근골격 및 결합 조직 장애	관절통	매우 흔하게	71(12.2)	3(0.5)
전신 장애 및 투여 부위 병태	피로	매우 흔하게	138(23.7)	7(1.2)

a 빈도는 용량 증량 없이 이 약을 200mg QD의 시작 용량으로 단독요법으로 투여받은 MCL을 포함한 B 세포암 환자에서 도출되었다(자료 마감일: 2022년 1월 31일).
b 다수의 이상 반응 용어를 포함한다.
c 미국 국립암연구소 이상사례 공통용어기준(NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0.
■ 4. 일반적 주의
1) 이 약은 항암제 투여 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되어야 하고 감독되어야 한다.
2) 이 약 치료가 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 복용한 일부 환자에서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고되었으므로 환자의 운전이나 기계 사용 능력 평가시 고려하여야 한다.
■ 5. 약물상호작용
이 약은 일차적으로 CYP3A4, UGT1A8, UGT1A9에 의해 대사된다.
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
(1) CYP3A 억제제
CYP3A 억제제와 병용투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있어 이 약의 이상반응이 증가될 수 있다.
이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여를 피하여야 한다. 병용을 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 감량한다(용법·용량 ‘2) 약물상호작용에 따른 용량조절’항 참고).
임상시험에서 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸은 이 약의 AUC를 49% 증가시켰으며 이 약의 Cmax는 변하지 않았다.
(2) CYP3A 유도제
강력하거나 중등도의 CYP3A 유도제와 병용투여는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있고 이로 인해 이 약의 유효성을 저하시킬 수 있다.
이 약과 강력하거나 중등도인 CYP3A 유도제의 병용을 피한다. CYP3A 유도제와 병용을 피할 수 없는 경우 용량을 증량한다(용법·용량 ‘2) 약물상호작용에 따른 용량조절’항 참고).
임상시험에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 71% 및 42% 감소시켰다.
(3) 프로톤 펌프 억제제
프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸과의 병용 시 이 약에 대한 약동학의 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
(1) CYP2C8 기질
이 약은 CYP2C8의 중등도의 억제제이다. 이 약은 레파글리니드(CYP2C8의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 130% 및 98% 증가시켰다. 따라서 이 약이 CYP2C8 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 CYP2C8 기질(예: 레파글리니드, 다사부비르, 셀렉시팍, 로시글리타존, 피오글리타존, 몬테루카스트)과 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다.
(2) BCRP 기질
이 약은 BCRP의 중등도의 억제제이다. 이 약은 로수바스타틴(BCRP의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 140% 및 146% 증가시켰다. 따라서, 이 약이 BCRP 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 BCRP 기질(예: 로수바스타틴)과 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다. 치료역이 좁은 BCRP 기질(예: 고용량 메토트렉세이트, 미톡산트론)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
(3) P-gp 기질
이 약은 P-gp의 약한 억제제이다. 이 약은 디곡신(P-gp의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 35% 및 55% 증가시켰다. 따라서 이 약은 P-gp 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 P-gp 기질(예: 다비가트란 에텍실레이트 및 디곡신)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
(4) CYP2C19 기질
이 약은 CYP2C19의 약한 억제제이다. 이 약은 오메프라졸(CYP2C19의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 56% 및 49% 증가시켰다. 따라서 이 약은 CYP2C19 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 CYP2C19 기질(예: 페노바르비탈 및 메페니토인)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
(5) CYP3A 기질
이 약은 CYP3A의 약한 억제제이다. 이 약은 경구로 투여한 미다졸람(CYP3A의 민감한 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 70% 및 58% 증가시켰으나 정맥 내 투여한 미다졸람의 노출에는 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 CYP3A 기질(예: 알펜타닐, 미다졸람, 타크로리무스)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성에 대한 투여
1) 임부
임신한 여성에서 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 임신한 랫드 동물시험 결과, 생식독성이 관찰되었다. 동물시험 결과와 이 약의 유전독성에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에 독성을 나타낼 수 있다. 이 약은 임신 기간 동안 사용해서는 안 된다.
2) 수유부
이 약 투여 후 모유 중으로 전달되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유아 또는 모유 생성에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
모유 수유아에서 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안은 모유 수유를 중단해야 한다.
3) 가임여성 및 남성
(1) 피임
가임기 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하고 아기를 가지지 않도록 주의시킨다.
(2) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
■ 7. 소아 환자에 대한 투여
18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 8. 고령 환자에 대한 투여
연령에 따른 용량 조절은 요구되지 않는다.
시험 18001에서 이 약의 단독요법 투여를 1회 이상 받았던 MCL 환자 164명 중 117명(71.3%)은 65세 이상이었다. 3~4등급의 TEAE는 65세 미만 17명(36.2%), 65세 이상 48명(41.0%)에서 보고되었고, 5등급의 TEAE는 65세 이상에서만 11명(9.4%)가 보고되어 65세 이상 환자는 65세 미만 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응 발생률과 중대한 이상반응 발생률이 더 높았다.
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
경증, 중등도 또는 중증 간장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.
■ 10. 신장애 환자에 대한 투여
경증(eGFR 60~89 ml/min/1.73m2), 중증도(eGFR 30~59 mL/min/1.73m2) 신장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.
중증 신장애(eGFR 15~29 mL/min) 환자의 경우, 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량을 감량한다(용법·용량 참고).
투석 중인 말기 신장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다.
■ 11. 과량투여시의 처치
이 약에 대한 해독제는 확인된 바 없다. 이 약을 과량 투여한 경우, 환자의 임상적 상태를 모니터링하면서 일반적인 지지요법을 실시한다.
■ 12. 적용상의 주의
이 약은 통째로 삼켜야 하며 부수거나 으깨거나 씹지 않아야 한다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
어린이의 눈에 띄지 않고 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.