■ 1. 경고
이 약의 투여로 QT간격 연장이 발생할 수 있다. QT간격을 연장시키는 다른 약물과의 병용은 QT연장 상가효과를 일으킬 수 있다.
■ 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
1) 이 약에 과민증이 있는 환자.
2) 혈청 알부민 2.8g/dL 미만
3) 강력한 CYP3A 유도제와의 병용(예. 카바마제핀)
4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게 이 약을 투여하면 안 된다(유당 함유 제제에 한함).
■ 3. 이상반응
이 약과 최적화된 기본요법 (OBR, Optimised Background Regimen)을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(발생률 >10%)은 오심(32.9%), 구토(29.9%), 두통(28.4%), 수면 장애 및 곤란(28.2%), 어지러움(22.4%), 이명(16.5%), 위염(15.9%) 및 식욕감소(13.1%)였다.
아래의 약물이상반응 및 빈도는 2개의 위약 대조 임상시험(이 약과 최적화된 기본요법 투여 환자 662명 및 위약과 최적화된 기본요법 투여 환자 330명) 결과 및 자발적 보고들을 기반으로 한다. 약물이상반응은 MedDRA System Organ Class(SOC) 및 Preferred Term(PT)에 의해 기재되었으며 아래의 빈도범위를 따른다.
매우 흔한 (≥1/10)
흔한 (≥1/100 to <1/10)
흔하지 않은 (≥1/1,000 to <1/100)
드문 (≥1/10,000 to <1/1,000)
매우 드문 (<1/10,000)
빈도불명 (유용한 자료로부터 계산될 수 없는 경우)
표. 약물이상반응

SOC	흔하지 않게	흔하게	매우 흔하게	빈도불명
감염 및 기생충 감염	구강 인두 칸디다증
각종 내분비 장애		갑상선 저하증a
대사 및 영양 장애		저칼륨 혈증 고중성지방 혈증 고콜레스테롤 혈증	식욕감소
각종 정신 장애	공격성 피해 망상 불쾌감 공황 장애 신경증	정신병적 장애c 불안d 우울증e 환각f	수면 장애 및 곤란b
각종 신경계 장애	기면 평형 장애 척수 신경근통 수면 불량	감각 저하 진전 지각 이상	어지러움 두통g
각종 눈 장애	알레르기 결막염
귀 및 미로 장애			이명
각종 심장 장애		1도 방실 차단 심실 기외수축 두근거림
각종 혈관 장애	안면 홍조
호흡기, 흉곽 및 종격 장애		인후 자극
각종 위장관 장애	연하 곤란 구강 지각 이상	소화불량	오심 구토 위염h
간담도 장애	간 기능 이상
피부 및 피하조직 장애		다한증
근골격 및 결합조직 장애		골연골증 근육 쇠약 근육 연축 옆구리 통증
신장 및 요로 장애	소변 정체 야뇨증
전신 장애 및 투여 부위 병태	열감	흉통		역설적 약물 반응
임상 검사		코르티솔 증가i 심전도 QT 연장 혈압 증가

동일한 의학적 개념이나 상태를 나타내는 이상반응 용어는 함께 그룹화하여 단일 약물이상반응으로 ‘약물이상반응’ 표에 보고했다. 이중 눈가림 임상시험에서 실제로 보고되었으며 관련 약물이상반응에 포함된 대표 용어는 아래에 열거한 바와 같이 괄호 안에 표시하였다:
a. 갑상선 저하증 (갑상선 저하증, 원발성 갑상선 저하증)
b. 수면 장애 및 곤란 (초기 불면, 불면, 수면 장애, 악몽)
c. 정신병적 장애 (급성 정신병, 정신병적 장애, 반응성 정신병, 화학 물질-유발 정신 장애)
d. 불안 (불안, 불안 장애, 범불안 장애)
e. 우울증 (우울 기분을 동반한 적응 장애, 우울한 기분, 우울증, 주요 우울증, 혼합형 불안 및 우울 장애, 지속성 우울 장애, 우울형 분열 정동 장애)
f. 환각 (환각, 환청, 환시, 환촉, 혼합 환각, 각성 시 환각, 최면 환각)
g. 두통 (머리 불편, 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 혈관성 두통)
h. 위염 (만성 위염, 위염, 미란성 위염)
i. 코르티솔 증가 (쿠싱 증후군, 부신 피질 항진증, 코르티솔 증가)
심전도 QT 간격의 연장
하루 총 투여량으로 이 약 200mg을 투여 받은 제 2상, 3상 임상시험 환자에서, 위약으로 보정된 베이스라인으로부터의 QTcF 평균 증가치는 1개월 시점에서 4.7–7.6ms, 2개월 시점에서 5.3ms–12.1ms의 범위였다. 500ms보다 큰 QTcF 간격을 보인 환자의 비율은 하루 총 투여량으로 이 약 200mg을 투여받은 환자에서 0.6%(1/161)-2.1%(7/341)의 범위였고, 위약과 최적화된 기본요법을 투여받은 환자에서는 0%(0/160)-1.2％(2/170)의 범위였다. 베이스라인으로부터의 QTcF 변화가 60ms보다 큰 환자의 비율은 하루 총 투여량으로 이 약 200mg을 투여받은 환자에서 7.5%(12/161)-10.3%(35/341), 위약을 투여받은 환자에서는 0%(0/160)-7.1%(12/170)의 범위였다.
두근거림
제2상 및 3상 임상시험에서 이 약과 최적화된 기본요법을 투여받은 환자에서 발생빈도는 7.9%(흔한)였고, 이에 비해 위약과 최적화된 기본요법을 투여받은 환자에서 발생빈도는 6.7%였다.
소아 환자군
6-17세의 소아 및 청소년 13명에서의 임상시험(13. 전문가를 위한 정보 참고)에 기초할 때, 소아에서 약물이상반응의 빈도, 유형 및 중증도는 성인에서와 유사할 것으로 예상된다. 6세 미만의 소아에 대해서는 이용 가능한 임상시험 안전성 자료가 없다.
시판 이후 환각 사례가 보고되었으며, 이는 주로 소아 환자군에서 보고되었다.
시판 이후 악몽 사례가 보고되었으며, 이는 주로 소아 환자군에서 보고되었다.
■ 4. 일반적 주의
1) 내성의 발현
이 약은 WHO가 권고한 바와 같이 이 약에 대한 내성의 발현을 억제하기 위해 다제내성결핵의 치료를 위한 적절한 병용요법으로서만 사용해야 한다.
2) QT 연장
이 약을 투여한 환자에서 QT의 연장이 관찰되었다, 이 연장은 치료 초기 6~10주에 서서히 증가하여 그 이후에는 안정한 상태로 유지되었다. QTc의 연장은 이 약의 주요 대사체인 DM-6705와 매우 밀접한 연관성을 보였다. 혈장 알부민과 CYP3A가 DM-6705의 생성과 대사를 조절한다.
일반적으로 이 약의 투여 시작 전과 투여기간 동안 월 단위로 심전도를 측정하도록 권고된다. 이 약의 첫 투여 전이나 투여 중에 QTcF가 500ms를 초과하는 경우에는 이 약의 투여를 시작하지 않거나 투여를 중지해야 한다. 이 약의 투여 중 QTc 간격이 450(남성)/470(여성)ms를 초과한다면 이러한 환자들에서는 심전도를 더 빈번히 관찰해야 한다. 또한, 베이스라인에서 칼륨과 같은 혈장 전해질을 측정하고, 만약 정상치가 아니라면 교정하도록 한다.
심장위험요소
이 약은 다음의 환자에서는 이익이 위험을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 시작해야 한다. 이러한 환자들은 투약기간 내내 심전도를 매우 빈번히 관찰해야 한다.
- 선천적 QTc 연장증후군 또는 QTc의 연장이나 500ms를 초과하는 것으로 알려진 임상적인 상태
- 증상성 심부정맥의 병력 또는 임상적으로 연관된 서맥
- 중증의 고혈압, 좌심실비대증(비대 심근병 포함)과 같은 부정맥의 선행적 심장 상태 또는 좌심실 박출률 저하를 동반한 울혈성 심부전
- 전해질 장애 특히, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증
- QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약제의 복용(아래 기술된 약제를 포함하나, 이로 제한되지는 않다.)
- 항부정맥제(아미오다론, 디스오피라미드, 도페틸리드, 이부틸리드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 히드로퀴니딘, 소탈롤)
- 신경이완제(페노티아진, 서틴돌, 설토프라이드, 클로르프로마진, 할로페리돌, 메소리다진, 피모지드 또는 티오리다진), 항우울제
- 항생제
- 마크로리드(에리스로마이신, 클래리스로마이신)
- 목시플록사신, 스파르플록사신
- 베다퀼린
- 트리아졸 항진균제
- 펜타미딘
- 사퀴나비르
- 비 진정성 항히스타민제(테르페나딘, 아스테미졸, 미조라스틴)
- 시사프리드, 드로페리돌, 돔페리돈, 베프리딜, 프로부콜, 레보메타딜, 메타돈, 빈카알칼로이드, 삼산화비소
저알부민혈증
임상시험에서 저알부민혈증은 이 약을 투여받는 환자에서 QTc 간격이 연장될 위험을 증가시켰다. 이 약은 알부민이 2.8g/dL 미만인 환자에게 투여되어서는 안된다. 혈장알부민이 3.4g/dL 미만이거나, 투여기간 동안 혈장알부민이 이러한 범위로 감소된 적이 있는 환자는 이 약의 투여기간 내내 매우 빈번히 심전도 측정을 받아야 한다.
강력한 CYP3A 억제제와의 병용
이 약을 강력한 CYP3A 억제제(로피나비르/리토나비르)와 병용하는 것은 QTc 연장과 연관된 이 약의 대사체인 DM-6705의 노출을 30% 증가시키게 된다. 그러므로, 만약 이 약과 CYP3A의 강력한 억제제를 병용하는 경우에는 이 약의 투여기간 내내 심전도를 매우 빈번히 측정하도록 해야한다.
퀴놀론과의 병용
60ms을 넘는 모든 QTcF의 연장은 병용되는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)과 연관되어 있다. 그러므로 만약 다제내성결핵에 대한 적절한 치료요법을 구성하기 위해 병용이 불가피하다면 이 약의 투여기간 내내 심전도를 매우 빈번히 측정하도록 권고한다.
3) 운전 혹은 기계조작과 관련한 연구는 수행되지 않았다. 이러한 기능에 영향을 미칠 만한 이상반응을 경험하는 경우(예를 들어, 두통이 매우 빈번하고 진전이 빈번한 경우)라면 운전 또는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
4) 역설적 약물 반응 (Paradoxical drug reaction)
이 약에서 역설적 약물 반응(이전에 적절한 항미코박테리아 치료로 개선을 보인 환자에서 기존 병변의 임상적 또는 방사선학적 악화 또는 새로운 병변 발생)이 시판 후 사례로 보고되었다. 역설적 약물 반응은 종종 일시적이며, 치료에 대한 반응 실패로 오인해서는 안 된다. 역설적 약물 반응이 의심되는 경우, 계획된 병용 요법을 지속하는 것이 권장되며, 필요한 경우 과도한 면역 반응을 억제하기 위한 증상별 치료를 시작해야 한다.(‘3. 이상반응’항 참조)
■ 5. 약물 상호작용
이 약의 대사경로는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
In-vitro 연구에서, 이 약은 CYP450의 isozymes을 억제하지 않았다.
In-vitro 연구에서 정상상태의 최고혈중농도보다 약 5~20배 큰 농도에서 이 약과 이 약의 대사체들은 MDR-1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 및 BSEP에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 소화관에서의 농도는 최고혈중농도의 배수(multiple)보다 훨씬 크기 때문에 이 약은 이러한 수송체들에 대해 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.
1) CYP450 3A4 유도제
건강한 피험자 대상 약물상호작용 시험에서 이 약(1일 200mg)과 CYP3A4의 강력한 유도제(리팜피신 1일 300mg)의 15일 연속 병용투여 시 이 약의 노출은 45%까지 감소되었다. 이 약(1일 2회 100mg)과 약한 유도제인 에파비렌즈(efavirenz)(1일 600mg)을 10일동안 병용투여 시 임상적으로 연관된 이 약의 노출 감소는 관찰되지 않았다.
2) 항 HIV제
건강한 피험자 대상 약물상호작용 시험에서 이 약은 14일간 단독으로 투여(1일2회 100mg), 테노포비르(1일 300mg) 또는 로피나비르/리토나비르(1일 400/100mg)과 병용투여 및 10일간 에파비렌즈(1일 600mg)와 병용투여되었다. 테노포비르와 에파비렌즈와 같은 항 HIV제와 병용 시 이 약의 노출은 변화가 없었지만(차이 25% 미만), 로피나비르/리토나비르를 포함하는 항 HIV제와 병용시에 이 약의 노출은 약간 증가되었다.
3) 항결핵제
건강한 피험자 대상 약물상호작용 시험에서 15일간 이 약의 단독투여(1일 200mg) 및 리팜피신/이소니아지드/피라진아미드(1일 300/720/1800mg) 또는 에탐부톨(1일 1100mg)과 함께 투여되었다. 병용된 항결핵제(리팜피신/이소니아지드/피라진아미드)의 노출은 영향을 받지 않았다. 이 약의 병용은 에탐부톨의 정상상태에서의 혈장농도를 약 25% 유의하게 상승시켰으나, 임상적인 연관성은 확인되지 않았다.
4) QTc 연장의 가능성이 있는 약물
이미 QT의 연장과 관련된 약물을 복용하고 있는 환자에 이 약을 투여하는 경우라면 주의가 필요하다. 목시플록사신과 이 약을 다제내성결핵 환자에 투여하는 경우에 대해서는 평가되지 않았다. 목시플록사신이 이 약을 투여받는 환자에게 투여하는 것은 권장하지 않는다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 임부
임부에서의 이 약의 투여와 관련된 자료는 매우 제한적이다. 동물시험에서 생식독성을 보였다. 이 약은 임신한 여성과 임신가능성이 있는 여성에서는 권장되지 않는다.
2) 수유부
이 약이나 대사체가 사람의 유즙에 분비되는지는 알려져 있지 않다. 이용가능한 동물에서의 약물동력학적 자료에서 이 약 및/또는 대사체는 유즙으로 분비되었다. 수유하는 영아에서의 잠재적인 위험성을 배제할 수 없기 때문에 이 약을 투여하는 동안 수유하지 않는 것이 권장된다.
3) 수태능
이 약은 수컷/암컷의 동물에서 수정능력에 영향은 없었다. 이 약의 사람에서의 수정능력에 대한 영향을 평가한 임상자료는 없다.
■ 7. 소아에 대한 투여
체중 30kg 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 노인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 9. 간장애 환자
간장애 환자를 대상으로 이 약 사용에 대한 임상시험자료는 없다. 중등증 및 중증의 간장애 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
■ 10. 신장애 환자
경증의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 중등도 신장애 환자에서 이 약 사용에 대한 충분한 임상시험자료는 없다. 중증의 신장애 환자를 대상으로 연구되지 않았으며 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
■ 11. 과량 투여시의 처치
과량 투여시에 QT 연장이 유발될 가능성이 있다. 과량 투여시에는 위세척 등을 시행함과 동시에 심전도 검사를 실시하고, 환자의 상태를 관찰한다. 이상이 확인되는 경우에는 적절한 처치를 시행한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것