■ 1. 경고
1) 간 기능
간효소증가(≥3 정상 상한치(ULN)) 및 총 빌리루빈 수치 증가(≥2 ULN)를 포함한 약물유래 간손상은 이 약 투여시 발생 할 수 있다. 발현 시간은 투여 후 수일, 수주 혹은 더 오래 걸릴 수 있으며, 이러한 이상반응은 약물투여 중단 후 소실되었다. 치료시작 이전 및 치료 중, 혈청 아미노전이효소(알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노전이효소(AST)) 및 총 빌리루빈 수치에 대한 모니터링을 실시하고, 만약 이 약에 의해 임상적으로 유의한 간 손상이 발생될 경우 이 약의 투여는 중단되어야 한다.
2) 림프구
(1) 이 약은 림프구 수를 감소시킬 수 있고 림프구 수가 낮은 환자에 대해 연구된 바 없으므로, 이러한 환자에게는 주의하여 투여한다. 이 약의 치료 시작 전에 최근의 림프구 수를 포함한 전혈구 검사 결과를 확인해야 하며, 림프구 수가 정상범위보다 낮으면 이 약의 치료를 시작하기 전에 가능한 원인을 철저히 평가해야 한다. 이 약은 중증 림프구감소증 환자에게 투여를 시작하면 안된다 (림프구 수 0.5x109/L 미만). 치료 시작 후 3개월마다 림프구 수를 포함한 전혈구 검사를 실시하는 것이 권장된다. 또한 6개월 이상 지속되는 장기간의 중증 림프구감소증 (림프구 수 0.5x109/L 미만) 환자에게는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 가용한 다른 치료법 측면에서 환자와 논의하여 치료의 유익성과 위해성의 균형을 재평가해야 한다. 임상적 요인, 실험실적 및 영상 검사의 평가를 재평가의 일부로 포함할 수 있다. 림프구 수는 회복 될 때까지 추적해야 한다. 대체 치료법이 없는 경우 및 회복시, 치료 중단 후 이 약의 치료를 재개할지 여부는 임상적 판단에 근거해야 한다.
림프구 수가 각 실험실별 참조범위에 따라 정의된 정상 하한치 (LLN)보다 아래인 환자의 경우 정기적인 절대 림프구 수 모니터링이 권장된다. 추가적으로 개인별 진행성 다병소성 백질뇌증 (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)의 위험을 높일 수도 있는 이외 인자들도 고려되어야 한다 (아래 PML 항 참조).
(2) 이 약을 투여받는 환자에게는 감염 증상을 의사에게 보고하도록 교육하며, 중대한 감염이 있는 환자는 감염이 치료될 때까지 이 약의 치료를 시작해서는 안된다. 환자에게서 중대한 감염이 발생하는 경우에는 이 약의 투여 중지를 고려하고, 이 약의 재투여 전에 유익성과 위해성에 대하여 재평가를 실시한다.
3) 진행성 다병소성 백질뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)
- 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI)
이 약의 치료를 시작하기 전에 비교를 위해 기저(일반적으로 3개월 이내) MRI가 확인되어야 한다. 추가적인 MRI에 대한 필요성은 국가 및 지역 권고 사항에 따라 고려해야 한다. MRI는 PML의 위험이 증가한 환자들에 대한 감시의 일부분으로 고려될 수 있다. 임상적으로 PML이 의심되는 경우, 진단을 위해 즉시 MRI를 실시한다.
이 약을 투여 받은 환자에서 PML이 보고되었다. PML은 JC바이러스(John-Cunningham virus, JCV)에 의한 뇌의 기회감염으로 발생되며, 사망 혹은 중증 장애를 일으킬 수 있다. PML은 JCV 감염이 있을 때만 발생할 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자에서 림프구감소증이 항-JCV 항체 혈청 검사의 정확성에 미치는 영향이 연구되지 않았음을 고려해야 한다. 또한 (정상 림프구수 상태에서) 음성(negative)의 항-JCV 항체 검사가 이후의 JCV 감염의 가능성을 배제하는 것은 아니다.
림프구감소증 (림프구수가 정상 하한치 아래)에서 이 약 및 푸마르산을 함유한 다른 의약품을 투여했을 때 PML의 사례들이 보고되었다. 장기간의 중등증에서 중증의 림프구감소증은 이 약 투여 시 PML 발생 위험을 높이는 것으로 보이나, 경증의 림프구감소증 환자에서 그 위험을 배제할 수 없다.
림프구감소증 상태에서 PML 발생 위험을 높이는데 기여할 수 있는 다른 인자는 다음과 같다:
- 이 약 치료 기간 (비록 치료 기간과의 정확한 관계는 알 수 없지만, PML 사례는 치료 약 1년에서 5년 후까지 발생했다)
- 면역 방어에 중요한 CD4+ 및 특히 CD8+ T세포수의 심각한 감소 (‘4. 이상반응’항 참조)
- 이전의 면역억제제 또는 면역조절제의 치료 (‘5. 일반적 주의’항 참조)
의사는 환자의 증상이 신경학적인 장애를 암시하는지, 그렇다면 그 증상이 전형적인 다발성 경화증 또는 PML로 의심 가능한지 평가해야 한다.
PML이 의심되는 첫 번째 징후 또는 증상이 있을 경우 이 약의 투여를 중지하고, 정량 PCR 방법을 통한 뇌척수액 (CSF)의 JCV DNA 판정을 포함해서 적절한 진단평가가 이루어져야 한다.
PML의 증상은 다발성경화증의 재발과 유사할 수 있다. PML의 전형적인 증상은 며칠에서 몇 주 동안 다양하게 진행성으로 나타나며, 몸의 한편으로 진행성의 약화(무력감) 또는 팔다리의 둔감, 시력 장애, 생각과 기억력의 변화, 혼동을 가져올 수 있는 지남력의 변화, 성향의 변화가 있다 (‘4. 이상반응’항 참조).
의사는 환자가 알아차리지 못할 수 있는 PML 의심 증상에 대해 각별히 주의해야 한다. 환자가 인지하지 못하는 증상이지만 보호자나 간병인이 알아차릴 수도 있기 때문에, 환자가 이 약 치료에 대해 보호자나 간병인에게 알리도록 해야한다.
만약 PML이 발병 한다면, 이 약은 영구적으로 중단되어야 한다.
4) 아나필락시스 반응
시판 후 경험에서 이 약의 투여 후 아나필락시스/아나필락시양 반응의 사례가 보고되었다(4. 이상반응 항 참조). 증상에는 호흡 곤란, 저산소증, 저혈압, 혈관 부종, 발진 또는 두드러기를 포함할 수 있다. 디메틸푸마르산의 아나필락시스 유도기전은 알려지지 않았다. 반응은 일반적으로 첫 번째 투약 후에 발생하지만 치료 중 언제든지 발생할 수 있으며 중대하고 생명을 위협 할 수 있다. 환자에게 아나필락시스 징후나 증상이 나타나는 경우 이 약의 복용을 중단하고 즉각적인 치료를 받도록 지시해야 한다. 이 약의 치료를 재개해서는 안된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민증인 환자
진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 의심되거나 확인된 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 림프구 수가 낮은 환자(‘5. 일반적 주의’항 참조)
2) 감염 환자(‘5. 일반적 주의’항 참조)
3) 중증의 신장애 및 간장애 환자(연구된 바 없음)
4) 중증의 활성 위장관 질환 환자(연구된 바 없음)
5) 임부 및 수유부
■ 4. 이상반응
2건의 3상 임상시험에서 가장 흔한 이상반응은 홍조(35%)와 위장관계 이상반응(예. 설사(14%), 구역(12%), 복통(10%), 상복부 통증(10%))이었다. 홍조와 위장관계 이상반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 홍조와 위장관계 이상반응을 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 치료중단을 초래한 이상반응으로 가장 흔하게 보고된 것은 홍조(3%)와 위장관계 이상반응(4%)이었다.
2상 및 3상 위약 대조 임상시험 및 비통제 임상시험에서 총 2,513명의 환자가 최대 12년 동안 이 약을 투여 받았으며, 이 환자들은 전반적으로 11,318인년(person-year)에 해당하는 만큼 노출되었다. 총 1,169명의 환자가 최소 5년간 이 약의 투여를 받았으며, 426명의 환자는 최소 10년간 이 약을 투여 받았다. 비통제 임상시험에서의 경험은 위약 대조 임상시험에서의 경험과 일치하였다.
임상시험, 시판 후 안전성 연구 그리고 자발적 보고에서 확인된 이상반응을 아래표에 나타내었다.
이상반응은 MedDRA 기관분류 (System Organ Class)의 우선용어 (Preferred terms)에 따라 분류하여 나타내었다. 이상반응의 빈도는 다음과 같이 나타내었다.
- 매우 흔하게 (≥1/10)
- 흔하게 (≥1/100, <1/10)
- 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100)
- 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000)
- 매우 드물게 (<1/10,000)
- 빈도불명 (현재 유용한 자료로 추정불가)

기관구분	이상반응	빈도
감염	위장염	흔하게
	진행성 다병소성 백질뇌증	빈도불명
	대상 포진	빈도불명
혈액 및 림프계 이상	림프구감소증	흔하게
	백혈구감소증	흔하게
	혈소판감소증	흔하지 않게
면역계 이상	과민반응	흔하지 않게
	아나필락시스	빈도불명
	호흡 곤란	빈도불명
	저산소증	빈도불명
	저혈압	빈도불명
	혈관부종	빈도불명
간담즙계 이상	약물유래간손상	드물게
	AST 증가	흔하게
	ALT 증가	흔하게
신경계 이상	작열감	흔하게
혈관계 이상	홍조	매우 흔하게
	안면홍조	흔하게
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	콧물	빈도불명
위장관계 이상	설사	매우 흔하게
	구역	매우 흔하게
	상복부통증	매우 흔하게
	복통	매우 흔하게
	구토	흔하게
	소화불량	흔하게
	위염	흔하게
	위장관 이상	흔하게
피부 및 피하조직 이상	소양증	흔하게
	발진	흔하게
	홍반	흔하게
	탈모	흔하게
신장 및 비뇨기계 이상	단백뇨	흔하게
일반적 이상 및 투여부위 이상	열감	흔하게
검사치 이상	케톤 뇨	매우 흔하게
	알부민 뇨	흔하게
	백혈구수 감소	흔하게

1) 홍조
위약대조 임상시험에서 이 약 투여군에서 위약군에 비하여 홍조(각 34% 및 4%)와 안면홍조(각 7% 및 2%)가 증가하였다. 홍조는 보통 홍조 또는 안면홍조로 기술되나 다른 이상반응(예. 온열감, 발적, 가려움증, 작열감)을 포함할 수 있다. 홍조 반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 홍조를 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 대부분의 환자에서 홍조의 중증도는 경증에서 중등증이었다. 전체적으로 이 약을 투여한 환자의 3%가 홍조로 인하여 투여를 중단하였다. 전신적인 홍반, 발진 및 가려움증으로 특징지어질 수 있는 중대한 홍조의 발생율은 이 약을 투여한 환자의 1% 미만이었다.
2) 위장관계 이상반응
위장관계 이상반응의 발생율은 위약에 비해 이 약을 투여한 환자에서 증가하였다(예. 이 약 투여군 및 위약군에서 각각 설사(14% 및 10%), 구역(12% 및 9%), 상복부 통증(10% 및 6%), 복통(9% 및 4%), 구토(8% 및 5%), 소화불량(5% 및 3%)). 위장관계 이상반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 위장관계 이상반응을 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 대부분의 환자에서 위장관계 이상반응의 중증도는 경증에서 중등증이었다. 전체적으로 이 약을 투여한 환자의 4%가 위장관계 이상반응로 인하여 투여를 중단하였다. 위장염과 위염을 포함하는 중대한 위장관계 이상반응의 발생율은 이 약을 투여한 환자의 1%였다.
3) 간 기능
위약 대조 임상시험에서 간 아미노전이효소의 증가를 나타낸 환자 대다수의 간 아미노전이효소는 정상 상한치(ULN)의 3배 미만이었다. 위약 대비 이 약을 투여한 환자에게서 간 아미노전이효소 증가의 발생율 증가는 주로 치료시작 후 첫 6개월 동안 나타났다. ALT와 AST가 ULN보다 3배 이상 증가한 환자는 위약군에서 각 5% 및 2%, 이 약 투여군에서 각 6% 및 2%가 발생하였다. 간 아미노전이효소 증가로 인한 투여를 중단한 환자는 1% 미만으로, 이 약 투여군과 위약군에서 유사하게 발생 하였다. 위약 대조 임상시험에서 총빌리루빈 ULN의 2배 이상 증가와 간 아미노전이효소 ULN의 3배 이상 증가가 동시에 나타난 사례는 없었다.
4) 진행성 다병소성 백질뇌증 (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)
이 약 투여 시 PML을 유발할 수 있는 JC 바이러스 (John-Cunningham virus, JCV) 감염 사례들이 보고되었다 (‘1. 경고’항 참조). PML은 사망 또는 중증 장애를 일으킬 수 있다. 한 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 한 명의 환자는 장기간의 중증 림프구감소증 상태 (3.5년 동안 림프구수가 주로 <0.5x109/L)에서 PML이 발생했고, 치명적인 결과로 이어졌다. 시판 후 환경에서 PML은 중등증과 경증 림프구감소증 (>0.5x109/L 에서 <정상 하한치, 각 실험실별 참조범위에 따름)이 있는 상태에서도 발생했다.
PML의 진단 당시의 T세포 아형 (subset)이 평가된 여러 PML 사례들에서 CD8+ T세포수는 <0.1x109/L으로 감소되는 것이 발견된 반면에, CD4+ T세포수는 다양했고 (범위 <0.05 에서 0.5x109/L), CD4+ T세포수의 감소는 전반적인 림프구감소증의 중증도 (범위 <0.5x109/L 에서 <정상 하한치)와 상관성이 있었다. 결과적으로, 이러한 환자에서의 CD4+/CD8+ 비율은 증가하였다.
이 약 투여 시 장기간의 중등증에서 중증의 림프구감소증이 PML 발생 위험을 높이는 것으로 보이지만, PML은 경증 림프구감소증에서도 발생했다. 추가적으로, 시판 후 환경에서 발생한 PML 사례 대다수는 >50세 환자에서 발생했다.
이 약을 4년간 투여 받은 다발성경화증 환자에서 PML로 인한 사망례가 한 건 보고 되었다. 임상시험 기간에 환자는 이 약을 복용하는 동안 지속적인 림프구감소증(림프구 수가 3.5년 동안 0.5x109/L 미만)을 경험하였다. 환자에게서 면역 기능을 약화시킬 수 있는 다른 질환은 관찰되지 않았으며, 환자는 PML과 관련이 있다고 알려진 나탈리주맙을 임상시험 이전에 투여 받지 않았고 면역억제제 및 면역조절제의 병용투여도 없었다.
시판 후 조사에서도 6개월 이상 지속적인 림프구감소증(<0.8x109/L)이 있는 환자에게서 PML이 발생하였다. 림프구감소증의 역할은 확실하지 않으나 주로 림프구수가 0.5x109/L 미만인 환자에서 PML이 발생하였다.
5) 대상 포진 감염
이 약 투여 시 대상 포진이 보고되었다. 장기 연장 시험에서, 치료 받은 다발성 경화증 환자 1736명의 약 5%가 한번 또는 그 이상의 대상 포진 사례를 경험하였고 이 중 42%는 경증, 55%는 중등증, 3%는 중증이었다. 이 약의 첫 투여로부터 발현까지 걸린 시간은 약 3개월에서 10년의 범위였다. 4명의 환자가 중대한 사례를 경험했고 모두 회복되었다. 중대한 대상 포진 감염을 경험한 환자를 포함하여 대부분의 대상자는 림프구 수가 정상치 하한을 상회했다. 림프구 수가 정상 하한치 아래인 상태를 동반한 대다수의 대상자는 림프구감소증이 중등증 또는 중증으로 평가되었다. 시판 후 환경에서의 대상 포진 감염 사례 대다수는 중대하지 않았고, 치료로 해결되었다. 시판 후 환경에서 대상 포진 감염 환자의 절대 림프구 수 (ALC)에 관한 자료는 제한적이다. 그러나 보고된 경우, 대다수 환자들은 중등증 (0.5×109/L 에서 <0.8×109/L) 또는 중증 (0.2×109/L 에서 <0.5×109/L)의 림프구감소증을 경험했다 (‘5. 일반적 주의’항 참조).
6) 신장
위약 대조 임상시험에서 단백뇨의 발생율은 위약군(7%)에 비하여 이 약 투여군에서(9%) 더 높게 나타났다. 신장 및 비뇨기계 이상반응의 전체적인 발생율은 위약군과 이 약 투여군에서 유사하게 나타났다. 중대한 신부전에 대한 보고는 없었다. 뇨분석에서 1+이상의 단백수치가 나타난 환자 백분율은 이 약 투여군(43%)과 위약군(40%)에서 유사하였다. 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 eGFR이 증가(단백뇨(≥1+)의 2회 연속 재발이 나타난 환자 포함)한 것으로 관찰되었다.
7) 림프구감소증
위약 대조 임상시험에서 대부분의 환자(>98%)는 치료개시 전에 정상적인 림프구 수치를 나타냈다. 이 약을 투여시 평균 림프구수가 첫 1년에 걸쳐 감소했다. 평균적으로 림프구수는 베이스라인의 약 30%까지 감소하였으나, 평균 및 중앙 림프구수는 정상 한도 내에 있었다. 림프구수가 0.5x109/L 미만으로 감소된 환자는 위약군에서 1% 미만, 이 약 투여군에서 6%로 나타났다. 이 약 투여군에서 림프구수가 0.2x109/L 미만인 환자가 1명 보고되었으며 위약군에서는 없었다. 임상시험에서(통제 및 비통제시험), 이 약을 투여 받은 41%의 환자가 림프구감소증 (해당 시험들에서는 <0.91x109/L로 정의)을 경험하였다. 경증의 림프구감소증 (림프구수 ≥0.8x109/L 에서 <0.91 x109/L)은 28% 환자에서, 적어도 6개월 동안 지속된 중등증의 림프구감소증 (림프구수 ≥0.5x109/L 에서 <0.8x109/L)은 11%의 환자에서 관찰되었으며, 적어도 6개월 동안 지속된 중증의 림프구감소증 (림프구수 <0.5x109/L)은 2%의 환자에서 관찰되었다. 중증의 림프구감소증이 발생한 환자군의 경우, 치료 지속 시 대다수 환자의 림프구수는 <0.5x109/L로 머물렀다.
추가적으로, 비통제, 전향적, 시판 후 연구 (n=185)에서 이 약 치료 48주차의 CD4+ T세포수는 중간 (T세포수 ≥0.2x109/L 에서 <0.4x109/L) 또는 심각한 정도로 (<0.2x109/L) 감소되었고, 각각 최대 37% 또는 6% 환자에서 발생했다. 반면 CD8+ T세포수는 최대 59%의 환자에서 <0.2x109/L로, 25%의 환자에서 <0.1x109/L로 더 빈번하게 감소되었다. 통제 및 비통제 임상시험에서, 정상 하한치(LLN)보다 낮은 림프구 수로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자에서 림프구 수가 정상 하한치까지 회복하도록 모니터링했다.
8) 시판 후 보고된 이상반응
시판 후, 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란 등의 과민증이 보고되었으며, 경증 림프구감소증 (<0.91x109/L) 및 지속된 중등증 내지 중증의 림프구감소증에서 PML이 발생하였다.
간기능장애(총빌리루빈 정상 상한치(ULN)의 2배 이상 증가와 간 아미노전이효소 ULN의 3배 이상 증가)가 시판 후 보고되었다. 이러한 장애는 투여 중단 후 소실되었다.
시판 후 위장관 장애(위장관 천공, 궤양, 출혈, 폐색(obstruction) 포함)가 보고되었다.
9) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 172명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 58.72%(101/172명, 222건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		중대한 약물이상반응 1.16%(2/172명, 2건)	예상하지 못한 약물이상반응 11.05%(19/172명, 21건)
때때로 (0.1~5% 미만)	신경계 장애	다발성 경화증 재발	다발성 경화증 재발, 어지러움, 하지 불안 증후군, 우토프 현상
	위장관 장애	-	복부 불편감, 복부 팽창, 위 식도 역류 질환
	근골격 및 결합 조직 장애	-	관절통, 사지 통증
	혈액 및 림프계 장애	-	중성구 감소증
	감염 및 기생충 감염	-	요로 감염, 체부 백선
	간담도 장애	-	독성 간염, 간염

■ 5. 일반적 주의
1) 이 약의 투여 중 다른 푸마르산 유도체를 병용투여(국소 또는 전신)하지 않는다.
2) 혈액/실험실적 검사
림프구: 이 약의 치료 시작 전에 최근의 림프구 수를 포함한 전혈구 검사 결과를 확인하며, 치료 시작 후 3개월마다 림프구 수를 포함한 전혈구 검사를 실시하는 것이 권장된다.
(1) 6개월 이상 지속되는 장기간의 중증 림프구감소증 (림프구 수 0.5x109/L 미만) 환자에게는 이 약의 투여를 중단해야 한다.
(2) 림프구 수는 회복될 때까지 추적되어야 하며, 6개월 이상 중등증의 림프구감소증 (≥0.5 x 109/L 에서 <0.8 x 109/L)이 있는 환자는 유익성과 위해성의 균형을 평가해야 한다.
(3) 회복될 때까지 대체 치료방법이 없는 경우, 치료중단 후 이 약의 투여 지속여부에 대한 결정은 임상적인 판단을 바탕으로 이루어 져야 한다.
(4) 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 신장 및 간기능에 대한 실험실적 수치의 변화가 관찰되었다. 이러한 실험실적 수치 변화에 대한 임상적 영향은 확인되지 않았으나, 치료 개시 전, 치료 시작 후 3개월과 6개월, 이후 매 6~12개월마다, 그리고 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우에 신기능(예. 크레아티닌, BUN, 뇨분석)과 간기능 (예. ALT, AST)의 평가를 실시하는 것이 권장된다.
3) 홍조: 의사는 중증의 홍조가 발생할 수 있는 가능성을 인지하고 이를 환자에게 알려야 한다. 임상시험에서 이 약을 복용한 환자의 34%에서 홍조가 나타났다. 대부분은 경증에서 중등증이었다. 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약과 관련된 홍조는 프로스타글란딘을 매개로 한 작용일 수 있음을 시사한다. 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 투여 전에 비-장용성 코팅된 아세틸살리실산 325mg의 투여로 투약 기간 동안 홍조의 발생 및 중증도가 감소했다. 이 약을 복용한 환자 총 2,560명 중 3명에서 과민반응 또는 아나필락시스 유사반응으로 보이는 중대한 홍조를 경험하였다. 이는 생명을 위협할 정도는 아니었으나 입원치료를 필요로 하였다.
4) 감염
(1) 이 약을 투여받는 환자에게는 감염 증상을 의사에게 보고하도록 교육하도록 하며, 중대한 감염이 있는 환자는 감염이 해결될 때까지 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다.
(2) 이 약의 면역조절 특성으로 인해 환자에게서 중대한 감염이 발생하는 경우에는 이 약의 투여 중지를 고려하고, 이 약의 재투여 전에 유익성과 위해성에 대하여 재평가를 실시한다.
(3) 위약대조 제3상 임상시험에서 감염(60%와 58%) 및 중대한 감염(2%와 2%) 발생률은 이 약 투여군 및 위약군에서 유사하게 나타났다.
(4) 림프구수가 <0.8x109/L 또는 <0.5x109/L인 환자에서 중대한 감염의 발생율 증가는 관찰되지 않았다.(‘4. 이상반응’항 참조). 중등증에서 중증의 지속적인 림프구감소증에서 치료가 계속되면, PML을 포함한 기회감염의 위험성을 배제할 수 없다.
5) 대상 포진 감염
이 약을 투여 받은 환자에서 대상 포진 사례가 보고되었다(4. 이상반응 항 참조). 사례의 대다수는 중대하지 않았으나, 파종 대상 포진, 안구 대상 포진, 귀 대상 포진, 신경계 대상 포진 감염, 대상 포진 수막 뇌염, 대상 포진 수막 척수염을 포함하는 중대한 사례도 보고되었다. 이러한 이상반응은 치료 중 언제든지 발생할 수 있다. 특히 림프구감소증 동반이 보고된 경우 환자의 대상 포진 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 만약 대상 포진이 발생한 경우, 대상 포진의 적절한 치료를 실시해야 한다. 중대한 감염이 발생한 환자는 감염이 해결될 때까지 투여 일시 중지를 고려해야 한다 (‘4. 이상반응’항 참조).
6) 면역억제제 또는 면역조절제의 이전 치료
다른 질환조절치료(Disease Modifying Therapy)에서 이 약으로 전환하는 환자에 대해 이 약의 유효성과 안전성을 평가하는 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 투여 받는 환자에서 이전의 면역억제제 투여는 PML 발병에 기여할 수 있다. PML의 확립된 위해성인 나탈리주맙을 이전에 투여 받은 환자에서 PML 사례들이 보고되었다. 의사는 나탈리주맙을 최근에 중단한 다음 발생하는 PML 사례들이 림프구감소증을 동반하지 않을 수 있음에 대해 인지하고 있어야 한다.
또한, 이 약 투여 후 PML로 확인된 사례 대다수는 이전의 면역조절제를 투여 받은 환자들에서 발생했다. 다른 질환조절치료에서 이 약으로 전환할 때, 다발성경화증의 재활성의 위험을 줄이는 동시에 부가적인 면역 효과를 피하기 위해 다른 치료제의 반감기 및 작용 기전을 고려해야 한다. 이 약의 치료시작 이전 및 치료 중에 정기적으로 전혈구 검사를 실시하는 것이 권장된다.
7) 판코니 증후군
디메틸푸마르산염 성분 제제와 기타 푸마르산 에스테르를 병용한 경우에서 판코니 증후군의 사례가 보고되었다. 판코니 증후군은 보통 가역적이므로, 신 기능 장애과 골연화증의 발병을 예방하기 위해, 판코니 증후군의 조기 진단과 이 약의 치료 중단이 중요하다. 가장 중요한 징후로는 단백뇨, 당뇨 (glucosuria, 정상 혈당 수치에서), 고아미노산뇨증, 저인산뇨증 (저인산 혈증을 동반할 수 있음)이 있다. 진행 시 다뇨, 다음증, 근위 근육 쇠약과 같은 증상을 동반할 수 있다. 드문 경우 비-국소 골 통증, 혈청 알칼리 인산 분해 효소 상승, 그리고 피로 골절을 동반하는 저인산혈성 골연화증이 발생할 수 있다. 판코니 증후군은 상승된 크레아티닌 수치 또는 낮은 사구체 여과율 동반 없이 발생할 수 있다는 점이 중요하다. 증상이 명확하지 않은 경우 판코니 증후군을 고려하고 적절한 검사를 수행해야 한다.
8) 푸마르산염 제제의 국외 시판 후 보고에서 위장관의 천공, 출혈, 궤양, 및 폐색(obstruction) 등 중대한 위장관계 이상반응이 보고되었으며, 그중 일부는 치명적이었다. 이러한 이상반응은 대부분 투여 초기 6개월 이내에 발생하였다. 이 약을 복용하는 동안 환자를 지속적으로 모니터링하고 중대한 위장관계 이상반응의 증상 및 징후가 발현되거나 악화되는 경우 즉시 복용을 중단한다.
9) 소아 환자
성인과 소아 환자의 안전성 프로파일은 질적으로 유사하므로‘1. 경고’항과‘5. 일반적 주의’항은 소아 환자에게도 적용된다. 안전성 프로파일의 양적 차이는‘8. 소아에 대한 투여’항을 참조한다.
소아에 대한 이 약의 장기적인 안전성은 아직 확립되지 않았다.
10) 운전 및 기계 사용에 대한 영향: 이 약이 운전 및 기계를 사용하는 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 6. 상호 작용
상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.
1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
(1) 다발성 경화증 환자에게 일반적으로 사용되는 약물인 인터페론 베타-1a 또는 글라티라머아세테이트와의 병용투여시 이 약에 미치는 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다.
(2) 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 4일 동안 이 약 투여 30분 전에 비-장용성 코팅된 아세틸살리실산 325mg의 투여는 이 약의 약동학적 프로파일을 변화시키지 않았으며, 홍조의 발생율과 중증도를 감소시켰다. 그러나 아세틸살리실산의 장기간 사용은 홍조관리에 권장되지 않는다. 이 약과의 병용투여를 실시하기 전에 아세틸살리실산 치료에 대한 잠재적 위험성을 먼저 고려해야 한다.
(3) 적정량의 음주(포도주 125mL)는 이 약에 대한 노출을 변화시키거나 이상반응을 증가시키지는 않았으나 희석되지 않은 강한 알코올성 음료(30 v/v% 이상)의 다량 섭취는 피해야 하며, 알코올은 이 약의 용출율을 증가시킬 수 있으며, 이로 인하여 위장관계 이상반응의 발생 빈도가 증가될 수 있다.
(4) 이 약 투여환자에게 신장 독성이 있는 약물(아미노글리코시드, 이뇨제, 비스테로이드성 항염증제 또는 리튬 등)과의 병용투여는 신장 이상반응(예, 단백뇨)의 가능성을 증가시킬 수 있다.
2) 항암제, 면역억제제 또는 코르티코스테로이드 치료
이 약은 항암제 또는 면역억제제와의 병용투여시험이 수행되지 않았으므로 병용투여시 주의한다. 다발성경화증 임상시험에서 재발에 대한 병용치료로 정맥주사 코르티코스테로이드의 단기간 사용은 임상적으로 유의한 감염의 증가와 관련이 없었다.
3) 백신
이 약의 투여 중 백신접종 일정에 따른 사백신의 병용 투여를 고려할 수 있다. 재발 이장성 다발성경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 240mg을 1일 2회 최소 6개월(n=38명) 투여한 환자는 파상풍 독소, 23가 폐렴구균 다당류 비접합백신 및 수막구균 C 다당류 접합백신에 대한 면역반응이 페길화되지 않은 인터페론을 최소 3개월(n=33명) 투여한 환자와 유사하게 나타났다. 생백신은 임상적 감염의 위험성 증가를 가져올 수 있으며, 예외적인 경우가 아니면 이 약 투여환자에게 생백신을 투여해서는 안 된다. 이러한 잠재적인 위험은 백신접종하지 않은 사람에 대한 위험보다 중대한 것으로 간주된다.
4) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
생체외(In vitro) CYP 유도시험에서 이 약과 경구용 피임제 사이의 약물상호작용은 나타나지 않았다. 이 약물과 경구용 피임제(norgestimate과 ethinyl estradiol)의 병용 생체내 시험(in vivo)에서 경구용 피임제의 노출에 어떠한 변화도 보이지 않았다. 다른 종류의 프로게스토겐을 포함한 경구용 피임제와 이 약물의 약물상호작용 임상시험은 실시되지 않았지만 다른 경구용 피임제에 대한 영향은 없을 것으로 예상된다.
5) 다른 푸마르산 대사체
디메틸푸마르산염은 전신순환에 도달하기 전에 에스테라제에 의해 광범위하게 대사되며, CYP 450계의 관여 없이 트리카르복시산 회로(tricarboxylic acid cycle)을 통해 추가적인 대사가 발생한다. In vitro CYP-억제 및 유도연구, p-glycoprotein 연구 또는 디메틸푸마르산염과 모노메틸푸마르산염(디메틸푸마르산염의 주요대사체)의 단백결합 연구에서 잠재적 상호작용의 위험성은 확인되지 않았다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
(1) 임부 레지스트리(독일, 미국, 캐나다 등)와 시판 후 자발 보고에 기반한, 임신한 여성에게 디메틸푸마르산염을 사용한 데이터가 다소 존재한다(약 1,300 임신 결과). 이 약의 임부 레지스트리에서, 이 약에 노출된 다발성 경화증 환자에서 289건의 임신 결과가 전향적으로 수집되었다. 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 임신 주수 4.6주 였다(임신 주수 6주 이후의 제한적 노출로 인한 44건의 임신 결과 포함). 이러한 임신 초기의 이 약에 대한 노출은 일반 인구집단과 비교하여 기형 또는 태자/신생아 독성을 증가시키지 않았다. 이 약의 장기간 노출 및 임신 후기에서의 노출 시의 위험은 알려지지 않았다.
(2) 동물시험 결과 생식독성이 나타났으므로, 예방 조치로 이 약을 임부 및 임신을 계획하는 여성에게 투여하는 것을 피하는 것이 바람직하다. 이 약이 명백히 필요하고 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 투여하여야 한다.
(3) 생식발생독성시험 결과를 혈중농도곡선하면적(AUC)에 근거하여 살펴보면, 이 약을 사람에 대한 권장용량의 4배 및 7배를 랫드 및 토끼에게 투여하였을 때 태자에 영향이 없는 모체독성을 나타내었다. 랫드에게 사람에 대한 권장용량의 11배를 투여하였을 때 태자무게 감소 및 골화지연이 관찰되었고, 토끼에게 사람에 대한 권장용량의 16배를 투여하였을 때 유산 증가가 관찰되었다. 임신한 랫드에게 사람에 대한 권장용량의 11배를 투여하였을 때, 새끼의 체중감소 및 수컷의 성적 성숙 지연이 관찰되었다.
2) 수유부
디메틸푸마르산염 또는 그 대사체가 유즙으로 분비되는지 여부는 확인되지 않았으므로, 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약을 투여하고자 하는 경우에는 아이에게 수유하는 이점과 수유부에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유중단 또는 이 약의 투여중단 여부를 결정해야 한다.
3) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 비임상시험 결과에서는 디메틸푸마르산염이 수태능 감소의 위험성 증가와 관련이 있음을 시사하지는 않았다.
■ 8. 소아에 대한 투여
재발 이장성 다발성경화증 소아 환자가 96주간의 공개-라벨, 무작위 활성 대조 연구에서 이 약 120mg 1일 2회 7일간 투여 후 나머지 치료 기간 동안 240mg 1일 2회 투여받았다(만 10세에서 만 13세 미만 환자 7명, 만 13세에서 만 18세 미만 환자 71명). 소아 환자에 대한 안전성 프로파일은 성인에서 확인된 것과 유사한 것으로 나타났다.
소아 임상시험의 디자인은 성인 위약-대조 임상시험과 차이가 있었다. 따라서 소아와 성인 집단 간 이상사례 수치의 차이에 대한 임상 시험 디자인의 영향을 배제할 수 없다. 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 및 두통, 월경통의 이상사례와 함께 위장관 장애가 성인 집단보다 소아 집단에서 더 흔하게((≥10%) 보고되었다.
다음의 이상사례가 소아 환자에서 보고되었다.
• 두통은 이 약을 투여 받은 환자의 28%에서 보고되었고, 인터페론 베타-1a를 투여 받은 환자의 36%에서 보고되었다.
• 위장관 장애는 이 약을 투여 받은 환자의 74%에서 보고되었고, 인터페론 베타-1a를 투여 받은 환자의 31%에서 보고되었다. 이 중 복통과 구토가 이 약 투여 시 가장 흔하게 보고되었다.
• 호흡기, 흉곽 및 종격 장애는 이 약을 투여 받은 환자의 32%에서 보고되었으며, 인터페론 베타-1a를 투여 받은 환자의 11%에서 보고되었다. 이 중 구인두 통증과 기침이 이 약 투여 시 가장 흔하게 보고되었다.
• 월경통은 이 약을 투여 받은 환자의 17%에서 보고되었고, 인터페론 베타-1a를 투여 받은 환자의 7%에서 보고되었다.
만13세에서 만17세 사이의 재발 이장성 다발성경화증 소아 환자에 대한24주간 소규모 공개-라벨 비 통제 연구(120mg 1일2회7일간 투여 후240mg 1일2회 유지, 22명)에 이어96주간의 연장 연구(240mg 1일2회, 20명)에서 재발 이장성 다발성경화증 소아 환자의 안전성 프로파일은 성인에서 확인된 것과 유사한 것으로 나타났다. 만 10세에서 만 12세의 소아에 대한 데이터는 제한적이다. 이 약의 만 10세 미만 소아에 대한 안전성과 유효성은 아직 확립되지 않았으며 가용한 데이터는 존재하지 않는다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
이 약에 대한 임상시험에서 만 55세 이상의 환자에 대한 투여는 제한적이었으며, 만 65세 이상의 환자가 충분히 포함되지 않아 이 약이 젊은 환자에 비하여 고령자에서 다르게 반응하는지 판단할 수 없다.
■ 10. 임상검사치에의 영향
1) 위약 대조 임상시험에서 뇨중 케톤 측정(1+이상)결과 위약(10%)에 비해 이 약 투여환자(45%)에서 더 높게 나타났다.
2) 1,25-dihydroxyvitamin D 수치는 위약 투여 환자에 비해 이 약 투여 환자에서 감소하였고(베이스라인으로부터 2년째 백분율 중앙값 감소는 각각 25% 및 15%), 부갑상선호르몬(PTH) 수치는 위약 투여 환자에 비해 이 약 투여 환자에서 증가하였다(베이스라인으로부터 2년째 백분율 중앙값 증가는 각각 20% 및 15%).
3) 평균 호산구수의 일시적인 증가가 치료 첫 2개월 동안 나타났다.
■ 11. 과량 투여시의 처치
이 약을 과량투여한 사례가 보고되었고, 보고된 증상은 잘 알려진 이 약의 안전성 양상에 포함되었다. 이 약의 배설을 향상시킬 수 있는 알려진 치료적 조정 방법이나 알려진 해독제는 없다. 과량투여 발생 시 임상적으로 바람직한 증상 치료법을 실시한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.
■ 13. 기타
1) 설치류를 대상으로 한 2년간의 발암성시험 결과, 마우스에게 75mg/kg/일(혈중농도곡선하면적(AUC)에 근거하였을 때 사람에 대한 권장용량)의 용량으로 투여 시 신세뇨관 암종의 발생률이 증가하였다. 랫드에게 사람에 대한 권장 용량의 약 2배인 100 mg/kg/일으로 투여 시, 신세뇨관 암종 및 고환 라이디히 세포 선종의 발생률이 증가하였다. 이러한 결과가 인체에서의 위험성을 증가시키는지 여부는 확인되지 않았다.
2) 미성숙 동물 독성: 매일 이 약을 경구 투여 받은 생후(PND) 28일부터 생후(PND) 90일에서 93일까지(사람의 경우 약 3세 이상에 해당)의 성장기 랫드를 대상으로 한 2건의 독성 시험 결과, 성숙한 동물에서 관찰된 것과 유사한 신장 및 전위에서의 표적 장기 독성이 나타났다. 첫번째 시험에서 이 약을 최고 용량인 140mg/kg/일(소아 환자의 제한된 AUC 자료에 근거하였을 때 사람에 대한 권장 용량의 약 4.6배)까지 투여 시 발달, 신경 행동 또는 수컷 및 암컷의 수태력에 영향을 미치지 않았다. 마찬가지로, 두번째 시험에서, 수컷 성장기 랫드에게 최대 375 mg/kg/일(소아 권장 용량에서 추정되는 AUC의 약 15배)의 이 약을 투여한 결과, 수컷 생식 기관 및 부속 기관에 대한 영향이 관찰되지 않았다. 하지만, 수컷 성장기 랫드에서 대퇴골 및 요추의 골 무기질 함량 및 골밀도 감소가 뚜렷하게 나타났다. 이러한 뼈에 대한 영향은 체중 감소와 관련될 확률도 있지만 직접적인 영향을 배제할 수는 없다. 골 소견에 대한 성인 환자와의 관련성은 제한적이다. 소아 환자와의 관련성은 알려지지 않았다.