■ 1. 경고
1) 저코르티솔증
이 약에 의한 코르티솔 합성 억제는 코르티솔 금단 증후군(코르티솔 수치 감소와 관련된 증상이 있으나, 코르티솔 수치는 정상 범위의 하한치보다 높음) 및 부신 부전(코르티솔 수치가 정상 범위보다 낮음)과 같은 저코르티솔증 관련 증상을 유발할 수 있다.
치료 중 언제라도 저코르티솔증 관련 증상이 발생할 수 있으므로 코르티솔 수치를 정기적으로 모니터링해야 한다(용법용량 참조). 특히 신체적 또는 정신적 스트레스와 같이 코르티솔 분비 증가가 필요한 상태 또는 이 약의 노출에 영향을 줄 수 있는 병용 약물의 변경 시에는 추가 모니터링을 권장한다(사용상의주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조). 이 약의 복용 중에 증가할 수 있는 11-데옥시코르티솔과 같은 코르티솔 전구체와 유의한 교차 반응성을 나타내지 않는 실험실 검사방법을 사용하는 것이 권장된다.
환자에게 저코르티솔증과 관련된 징후 및 증상(예: 오심, 구토, 피로, 복통, 식욕 부진, 어지러움)에 대해 알려야 한다.
저코르티솔증의 증상이 있는 환자는 저혈압, 저나트륨 혈증, 고칼륨 혈증 및/또는 저혈당증을 모니터링해야 한다. 저코르티솔증이 의심되는 경우 코르티솔 수치를 측정하고 일시적으로 이 약의 용량을 줄이거나 투여를 중단하는 것을 고려한다. 필요한 경우 코르티코스테로이드 대체요법을 시작한다. 증상이 해결된 후에 글루코코르티코이드 대체요법을 시행하지 않은 상태에서 코르티솔 수치가 정상 범위 하한치보다 높다면, 기존보다 낮은 용량에서 이 약의 투여를 재개할 수 있다.
이 약의 투여 중단 후에도 일부 환자에서 지속적인 코르티솔 감소가 나타날 수 있다. 투여를 중단한 환자에서 면밀하고 정기적인 모니터링이 필요하다.
2) QTc 연장
이 약은 QT 시험에서 심장 부정맥을 유발할 수 있는 용량 의존적 QT 간격 연장(최대 권장 용량인 30 mg에서 +5.3 ms까지 평균 최대 추정 QTcF 증가)과 관련이 있었다 (사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 1) 약리작용’ 항 참조). 임상시험에서 QT 연장의 이상반응 및 임상적으로 관련된 심전도 소견이 보고되었다.
이 약의 치료 시작 전 및 치료 시작 후 1주일 이내, 그리고 그 이후에도 임상적 필요성에 따라 심전도를 측정해야 한다. 치료 전 또는 치료 중 QTc 간격이 480 ms를 초과하는 경우 심장내과 전문의와 상담할 것을 권장한다. 일시적인 용량 감소 또는 중단이 필요할 수 있다.
저칼륨 혈증, 저칼슘 혈증 또는 저마그네슘 혈증은 이 약을 투여하기 전에 교정해야 하며, 치료 중에 전해질 수치를 주기적으로 모니터링한다.
이 약은 다음과 같은 QT 연장 위험 요인이 있는 환자에게는 신중하게 사용해야 하며 유익성과 위험성을 면밀히 평가해야 한다:
- 선천성 QT 연장 증후군
- 유의한 심혈관 질환(울혈성 심부전, 최근 심근경색, 불안정 협심증, 심실 빈맥 지속, 진행성 심장 차단 및 임상적으로 유의한 서맥 부정맥 포함) 및
- QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 의약품을 병용하는 경우(사용상의 주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
이러한 위험 요인이 있는 환자가 이 약을 복용하는 경우에는, 더 자주 심전도를 모니터링하는 것이 바람직하다.
3) 뇌하수체 종양의 성장
치료 중 뇌하수체 종양이 성장하여 시야 결손 및 복시 등 심각한 증상이 나타날 수 있으므로 정기적으로 MRI를 실시하는 등 환자의 상태를 관찰하여야 한다. 뇌하수체 종양 침습 등이 MRI로 확인된 환자에서는 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.
4) 강력한 효소 억제제 및 유도제와의 병용 사용
이 약의 투여 중에 병용 약물로써 여러 효소를 강력하게 억제하거나 유도하는 의약품을 개시하거나 중단하면, 이 약의 노출에 영향을 주어 이상사례(노출의 잠재적 증가) 또는 약효 감소(노출의 잠재적 감소)의 위험을 초래할 수 있으므로 주의 및 면밀한 모니터링이 권고된다 (사용상의주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
5) 임신 가능성이 있는 여성
이 약은 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 이 약 투여를 시작하기 전에 가임여성의 임신 상태를 확인해야 한다.
가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 치료 기간 및 치료중단 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 함을 알려주어야 한다(사용상의주의사항의 ‘5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
■ 3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
핵심 3상 임상 시험에서 총 210명의 쿠싱병 환자가 이 약으로 치료받았다. 이 약의 핵심 3상 임상시험(C2301 및 C2302)에서 보고된 가장 흔한 (발생률 ≥ 10%) 약물이상반응은 부신 부전(사용상의 주의사항 1. 경고 참조), 피로, 부종, 구토, 오심, 혈액 부신 피질 자극 호르몬 증가, 식욕 감소, 두통, 어지러움, 저혈압, 관절통, 근육통, 빈맥 및 혈액 테스토스테론 증가였다.
이 약의 안전성 프로파일은 임상시험에서 연구한 모든 유형의 쿠싱 증후군에 걸쳐 대체로 일관되게 나타났다.
2) 이상반응 목록
핵심 3상 임상시험(C2301 및 C2302) 및 해외 시판 후 경험에서 보고된 이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재하였다 (표 1). 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도가 높은 순서부터 나열되었다. 각 빈도 범주에서 이상반응은 중증도에 따라 내림차순으로 나열하였다. 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알 수 없음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)
이 약의 해외 시판 후 경험에서 얻은 이상반응은 규모가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되었으므로 그 빈도를 신뢰성 있게 추정할 수 없어 "알 수 없음"으로 분류하였다.
표 1. 이상반응

기관계 분류	빈도	이상반응*
내분비 장애	매우 흔하게	부신 부전
대사 및 영양 장애	매우 흔하게	저칼륨 혈증, 식욕 감소
신경계 장애	매우 흔하게	어지러움, 두통
	흔하게	실신
심장 장애	매우 흔하게	빈맥
혈관 장애	매우 흔하게	저혈압
위장관 장애	매우 흔하게	구토, 오심, 설사, 복통
피부 및 피하 조직 장애	매우 흔하게	발진, 남성형 다모증**, 여드름**
근골격 및 결합 조직 장애	매우 흔하게	근육통, 관절통
전신 장애 및 투여 부위 병태	매우 흔하게	피로, 부종
	흔하게	병감(권태)
임상 검사	매우 흔하게	혈액 테스토스테론 증가**, 혈액 부신 피질 자극 호르몬 증가
	흔하게	심전도 QT 연장, 아미노 전이 효소 증가
혈액 및 림프계 장애	알 수 없음	중성구 감소증***
* 일부 용어는 임상적으로 유사한 것으로 간주되는 두 개 이상의 MedDRA 대표용어를 그룹화한 용어임. ‘부신 부전’에는 글루코코르티코이드 결핍, 급성 부신피질 기능 부전, 스테로이드 금단 증후군, 소변 유리 코르티솔 감소, 코르티솔 감소가 포함됨 ** 여성 환자에서 관찰됨 *** 시판후 경험에서 보고된 이상반응임

3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
이 약에 의한 CYP11B1 억제는 부신 스테로이드 전구체 축적 및 테스토스테론 증가와 관련이 있다. 이 약의 임상시험에서 여성 환자의 평균 테스토스테론 수치가 베이스라인의 정상 고치(high normal)에서 정상 범위 상한치를 초과하여 증가했다. 치료를 중단하면 이러한 증가는 다시 감소하였다. 테스토스테론 증가는 일부 환자에서 경증에서 중등도의 남성형 다모증 또는 여드름과 관련이 있었다.
임상시험에서, 이 약으로 치료받은 일부 쿠싱병 환자에서 정상 상한치의 10배를 초과하는 부신 피질 자극 호르몬 (ACTH) 수치가 관찰되었으며(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 – 1) 약리작용’ 및 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 3) 임상시험 정보’ 항 참조), 이는 정상 범위 하한치 이하의 코르티솔 수치와 관련이 있을 수 있다.
■ 4. 상호작용
1) 잠재적인 약력학적 상호작용
QT 간격에 영향을 주는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약을 병용하면 심박 장애가 있는 환자에서 QT 간격이 연장될 수 있다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 – 1) 약리작용’ 항 참조). 파시레오타이드 또는 케토코나졸과 같이 QT 간격에 영향을 주는 것으로 알려진 다른 약물에서 이 약으로 변경할 때는 휴약기간을 고려해야 한다.
2) 다른 의약품이 이 약의 약동학에 미치는 영향
수송체나 단일 CYP 또는 UGT 효소를 억제하는 의약품과 병용 투여 시 임상적 약물 간 상호작용(DDI)이 발생할 가능성은 낮다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참조).
(1) 강력한 효소 억제제
이 약 투여 중에 여러 효소를 강력하게 억제하는 의약품의 병용을 시작하거나 중단할 때 주의해야 한다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 항 참조).
(2) 강력한 효소 유도제
이 약 투여 중에 여러 효소를 강력하게 유도하는 의약품(예: 리팜핀)의 병용을 시작하거나 중단할 때 주의해야 한다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 항 참조).
3) 이 약이 다른 의약품의 약동학에 미치는 영향
이 약과 그 주요 대사산물인 M34.5는 여러 효소 및 수송체를 억제 및/또는 유도할 수 있으므로, 이 약을 좁은 치료역(Narrow Therapeutic Index)인 약물을 기질로 갖는 민감한 효소나 수송체의 기질 약물과 병용할 때는 일반적으로 주의가 필요하다. 상호작용과 관련한 이용 가능한 자료는 아래와 같다 (사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참조).
(1)임상시험
건강한 지원자(n=20)를 대상으로, 이 약 50 mg 단회투여 및 프로브 약물 칵테일을 사용한 시험에서 이 약은 CYP2D6 및 CYP3A4/5에 대한 약한 억제제, CYP2C19에 대한 약한-중등도의 억제제, CYP1A2에 대한 중등도 억제제로 밝혀졌다.
⓵ CYP2D6: CYP2D6 기질인 덱스트로메토르판과 이 약의 병용 투여 시, 덱스트로메토르판 단독 투여보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 1.5배 증가하였다.
⓶ CYP3A4: CYP3A4 기질인 미다졸람과 이 약의 병용 투여 시, 미다졸람 단독 투여 보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 1.5배 증가하였다.
⓷ CYP2C19: CYP2C19 기질인 오메프라졸과 이 약의 병용 투여 시, 오메프라졸 단독 투여보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 1.9배 증가하였다. 그러나 시간 의존적 억제에 대한 시험관내(in vitro) 신호가 관찰되었으므로, 반복 투여에 따른 결과는 불분명하다. 이 약을 좁은 치료역을 가지는 민감한 CYP2C19 기질약물과 병용할 때는 주의해서 사용해야 한다.
⓸ CYP1A2: CYP1A2 기질인 카페인과 이 약의 병용 투여 시, 카페인 단독 투여보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 2.5배 증가하였다. 그러나 CYP1A2 유도에 대한 시험관내(in vitro) 신호가 관찰되었으므로, 반복 투여에 따른 결과는 불분명하다. 이 약은 테오필린 및 티자니딘과 같이 치료역이 좁은 민감한 CYP1A2 기질 약물과 병용할 때, 주의해서 사용해야 한다.
건강한 지원자를 대상으로 한 시험(n=24)에서, 이 약(7일 동안 이 약 30mg 1일 2회 투여하고, 5일간 에티닐에스트라디올 0.03 mg 및 레보노르게스트렐 0.15 mg을 함유한 경구피임약 복합제와 병용투여 지속)은 에티닐에스트라디올의 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC) 및 최고 혈중 농도(Cmax)(기하 평균 비율: 각각 1.03배 및 0.88배)와 레보노르게스트렐의 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)(기하 평균 비율: 1.02배)에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다. 레보노르게스트렐의 최고 혈중 농도(Cmax)는 생물학적동등성 허용 범위를 약간 벗어났다(기하 평균 비율: 0.86; 90% 신뢰구간: 0.737 - 1.00). 더 긴 유도 기간의 영향 및 다른 호르몬 피임약과의 상호작용은 연구되지 않았다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 및 ‘5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
(2) in vitro 데이터
이 약과 그 주요 대사산물인 M34.5에 대한 in vitro 데이터는 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4/5에 대한 억제 및 유도 가능성, CYP2C19에 대한 시간 의존적 억제 가능성, CYP2E1 및 UGT1A1에 대한 억제 가능성을 모두 암시한다. 이 약이 이러한 효소에 민감한 기질의 노출에 영향을 줄 가능성을 배제할 수 없다.
이 약과 그 주요 대사산물인 M34.5에 대한 in vitro 데이터는 OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 및 MATE1에 대한 억제 가능성을 시사한다. 이 약이 이러한 수송체에 민감한 기질의 노출에 영향을 줄 가능성을 배제할 수 없다.
■ 5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 가임여성
비임상 자료에 의하면, 임부에게 이 약을 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임신 가능성이 있는 여성은 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 실시해야 한다. 가임 여성은 치료 기간 및 치료중단 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐의 경구용 복합제 이외의 호르몬 피임약을 사용하는 경우 추가 차단 피임법이 권장된다(사용상의 주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
2) 임부
임부에게 이 약을 사용한 데이터는 없거나 제한적이다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다 (사용상의 주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 – 4) 독성시험 정보’ 항 참조). 이 약은 임신 중이거나 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게는 사용해서는 안 된다.
3) 수유부
이 약 또는 그 대사체가 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 이 약의 치료 기간 및 치료 중단 후 최소 1주일 동안 모유 수유를 중단해야 한다.
4) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 동물 시험에 따르면 랫드에서 월경 주기에 영향이 있었으며, 암컷의 생식력을 감소시키는 것으로 나타났다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 4) 독성시험 정보’ 항 참조).
■ 6. 소아 환자에서의 투여
18세 미만 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 소아 환자에 대한 사용 가능한 자료가 제한적이다.
■ 7. 고령자 (65세 이상)에서의 투여
65세 이상 환자에서 이 약의 용량 조절이 필요하다는 증거는 없다. 그러나 이 연령대에서 이 약의 사용에 대한 자료가 제한적이므로 신중하게 사용해야 한다.
■ 8. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미칠 수 있다. 환자에게 어지러움과 피로의 가능성에 대해 경고하고 (사용상의주의사항의 ‘3. 이상반응’ 항 참조), 이러한 증상이 나타날 경우 운전하거나 기계를 조작하지 않도록 조언한다.
■ 9. 과량 투여 시의 처치
과량 투여는 중증의 저코르티솔증을 유발할 수 있다. 저코르티솔증을 시사하는 징후 및 증상은 오심, 구토, 피로, 저혈압, 복통, 식욕 부진, 어지러움 및 실신이다.
과량 투여가 의심되는 경우 이 약 투여를 중단하고 코르티솔 수치를 확인한다. 필요한 경우, 코르티코스테로이드 보충제를 투여한다. 환자의 상태가 안정될 때까지 QT 간격, 혈압, 포도당, 체액 및 전해질 균형을 모니터링하는 등 면밀한 관찰이 필요할 수 있다.