■ 1. 경고
1) 아나필락시스를 포함하는 과민반응
아나필락시스 반응을 포함하는 중대한 과민반응이 주입 중 및 주입 후 24시간까지 관찰되었다. 이들 중 일부는 생명을 위협하였으며, 치료 기간에 상관없이 호흡 곤란, 저산소증, 저혈압, 두드러기 및 인후 또는 혀의 혈관부종을 포함하였다. 아나필락시스 또는 다른 급성반응이 나타나면, 즉각 이 약 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작한다. 임상 시험 중 중증 반응이 발생하였을 경우, 이후 주입 시부터는 주입하는 동안 또는 주입하기 전, 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드를 사용하고, 이 약의 주입 속도를 늦추고/거나, 이 약을 조기에 중단하는 방법을 통해 조절하였다. 이 약을 사용한 임상시험에서, 108명 중 16명(15%)에서 피부, 호흡기, 심혈관계 중 최소 2곳에서 과민반응이 나타났는데, 이는 투여 수로는 총 투여 수 8274건 중 26건(0.3%)에 해당하는 것이다. 이 16명 중 11명이 기관지연축, 청색증, 호흡곤란, 홍반, 부종(얼굴 및 말초), 홍조, 발진, 호흡곤란, 두드러기, 구토 및 숨을 쌕쌕거림 증상을 보이는 아나필락시스 반응을 경험했고, 이는 투여 수로 8274건 중 19건에 해당한다(0.2%).
시판 후 조사에서, 이 약을 투여 받은 환자는 치료 시작 후 수년까지 아나필락시스 반응을 경험하였다. 일부 환자는 2-4개월 동안 아나필락시스 반응이 재발한 것으로 보고되었다. 의학적 처치에는 항히스타민제, 흡입형 베타 아드레날린 작용제, 코르티코스테로이드, 산소 및 혈압상승제를 사용한 치료가 포함되었다. 일부 환자는 치료를 중단하였고, 일부 환자는 전 치료(premedication)하고 주입 속도를 낮춤으로써 치료를 지속하였다.
중대한 반응에 대한 잠재성 때문에, 이 약을 투여할 때 적절한 처치 수단을 바로 사용할 수 있도록 한다.
허가 전 임상시험 및 시판 후 조사 보고서에서 관찰된 아나필락시스 반응 발생 시간을 고려하여, 이 약 투여 후 적절한 기간 동안, 환자를 면밀히 관찰한다. 환자들에게 아나필락시스 징후 및 증상을 알리고, 징후 및 증상이 나타날 경우 즉각적인 처치방법을 찾도록 이들을 교육시켜야 한다.
2) 중증의 유전성 돌연변이를 가지는 헌터증후군 환자에서의 과민반응, 중대한 이상사례 및 항체 발현의 위험
7세 이하의 헌터증후군 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트(frameshift) 또는 splice site 돌연변이를 가지는 환자에서 과민반응, 중대한 이상사례 및 항 이두설파제 항체 발현이 과오돌연변이 헌터증후군 환자보다 더 많이 발생하였다.
완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트 또는 splice site 돌연변이 환자 15명 중 11명(73%) 및 과오 돌연변이 환자 12명 중 5명(42%)이 과민반응을 경험하였다. 완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트 또는 splice site 돌연변이 환자 15명 중 9명(60%) 및 과오 돌연변이 환자 12명 중 2명 17%)은 중대한 이상사례를 경험하였다. 완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트 또는 splice site 돌연변이 환자 15명 모두에서 항 이두설파제(엘라프라제) 항체가 발현되었으며, 반면 과오 돌연변이 환자에서는 3명에서만 발현되었다(표 2 참조). 이들 돌연변이 환자 중 13명에서, 엘라프라제가 세포로 흡수되는 것을 저해하거나 엘라프라제 효소 활성을 저해하는 중화항체가 발현되었으며, 반면 과오 돌연변이 환자에서는 1명에서만 발현되었다.
3) 급성 호흡계 합병증의 위험
이 약 주입 당시 호흡 기능이 손상되거나 급성 열성 또는 호흡기 질환을 가진 환자에게는 과민반응으로 인한 생명을 위협하는 합병증 발생 위험성이 증가될 수 있다. 이 약을 투여하기 전에, 환자의 임상적 상태를 주의 깊게 고려하고, 이 약 주입을 연기하는 것을 고려한다. 기관절개술을 받은 중증 기도 질환 및 급성 열성 질환 환자 1명이 이 약을 투여 받는 동안 호흡 곤란, 저산소증, 청색증, 의식 소실을 수반한 발작을 경험하였다.
4) 급성 심폐부전 위험
체액 과부하에 민감한 환자 또는 급성 기저 호흡기 질환 또는 수분 제한이 처방된 심장 및/또는 호흡 기능 저하 환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의가 필요하다. 이들 환자는 주입 도중 심장 또는 호흡 상태가 심각하게 악화될 위험성이 있다. 적절한 의약 처치 수단 및 모니터링 장치가 이 약 주입 중 준비되어 있어야 하며, 일부 환자의 경우에는 환자의 개별 필요에 기초하여 관찰기간을 연장할 수 있다.
■ 2. 이상사례
임상 시험이 폭넓고 다양한 상태에서 시행되기 때문에, 한 제품의 임상 시험에서 관찰되는 이상사례 발생률이 직접적으로 다른 제품의 임상 시험에서의 발생률과 비교될 수는 없으며, 또한 실제에서 나타나는 발생률을 반영할 수 없다.
아래의 중대한 이상사례가 허가사항에 반영되어 있다.
• 아나필락시스 반응을 포함하는 과민반응(1. 경고 항 참고)
임상시험에서, 이 약 투여 후 가장 흔한 이상사례(>10%)은 과민반응이었으며, 발진, 두드러기, 소양증, 홍조, 발열 및 두통을 포함하였다. 의학적 처치를 요하는 대부분의 과민반응은 주입 속도를 낮추거나, 주입을 일시적으로 중지하거나, 주입하는 동안 또는 주입하기 전 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 다른 약물을 투여하거나 투여하지 않음으로써 개선되었다.
임상시험에서, 이 약 투여 후 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상사례는 저산소증 에피소드였다. 위약을 투여 받은 환자에서는 발생하지 않았으나, 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 다른 주목할 만한 중대한 이상사례로는 다음 각 1례가 있었다. : 심장 부정맥, 폐색전증, 청색증, 호흡부전, 감염 및 관절통.
1) 임상시험
5세 이상 환자에서의 임상시험
5-31세의 헌터증후군 남자 환자 96명을 대상으로, 이 약에 대한 53주, 이중맹검, 위약대조 임상시험이 실시되었다. 96명의 환자 중, 83%는 백인, 비-히스패닉이었다. 환자들은 3개 군으로 각각 32명씩 무작위 배정되었으며, 이 약을 주 1회 0.5mg/kg 용량, 격주 1회 0.5mg/kg 용량 또는 위약을 투여 받았다.
과민반응은 이 약을 주 1회 투여 받은 환자의 69% (32명 중 22명)에서 보고되었다.
표 1은 이 약을 주 1회, 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 피험자의 9% 이상(3명 이상)에서 발생하였으며, 위약군보다 더 많이 발생한 이상사례를 요약하였다.
표 1: 위약대조 임상시험 중, 이 약을 주 1회, 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 환자의 9% 이상에서 발생하였으며, 위약군보다 더 많이 발생한 이상사례 (5세 이상)

기관계 이상사례	이 약 0.5mg/kg 주 1회 (32명) %	위약 (32명) %
소화기계 이상 설사	3 (9%)	1 (3%)
근골격 및 연조직계 이상 근골격계 통증	4 (13%)	1 (3%)
신경계 이상 두통	9 (28%)	8 (25%)
호흡기계, 흉부 및 종격 이상 기침	3 (9%)	1 (3%)
피부 및 피하조직계 이상 소양증 두드러기	8 (25%) 5 (16%)	3 (9%) 0 (0%)

이 약을 격주 1회, 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 환자의 9% 이상(3명 이상)에서 발생하였으며, 위약군보다 더 많이 발생한 이상사례는 다음을 포함하였다: 발진(19%), 홍조(16%), 피로(13%), 빈맥(9%) 및 오한(9%).
연장시험
위약대조임상시험을 종료한 환자들을 대상으로 오픈 라벨 연장시험을 실시하였다. 위약대조임상시험에 등록되었던 96명의 환자 중 94명이 연장시험에 참여하기로 동의하였다. 94명 환자 모두는 이 약을 주 1회 0.5mg/kg의 용량으로 24개월간 투여 받았다. 새로운 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 약 절반(53%)의 환자가 24개월 연장시험 중 과민반응을 경험하였다. 표 1의 이상사례 이외에, 연장시험의 환자 5% 이상에서 발생한 흔한 과민반응에는 다음이 포함되었다: 발진(23%), 발열(9%), 홍조(7%), 부종(7%), 구역(7%), 현기증(5%), 구토(5%) 및 저혈압(5%).
7세 이하 환자에서의 임상시험
등록 당시 16개월-4세(20명) 및 5-7.5세(8명)의 헌터증후군 환자를 대상으로, 이 약을 주 1회 0.5mg/kg의 용량으로 투여하는 53주 오픈라벨 단일군 안전성 시험이 실시되었다. 환자들은 5세 이상 환자 대상으로 실시된 임상시험에서 관찰된 것과 유사한 이상사례를 경험하였으며, 이 약 투여 후 가장 흔한 이상사례는 과민반응(57%)이었다. 다음의 흔한 이상사례가 영아에서 더 높게 발생하였다: 발열(36%), 발진(32%) 및 구토(14%). 10% 이상의 환자(3명 이상)에서 발생한 가장 흔한 이상사례는 기관지폐렴/폐렴(18%), 귀 감염(11%) 및 발열(11%)이었다.
27명의 환자가 유전형 분석 결과를 보유하고 있었다 : 15명은 완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트, Splice site 돌연변이였으며, 12명은 과오돌연변이였다.
안전성 결과, 완전결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트, 또는 splice site 돌연변이 환자험이 과오돌연변이 환자에 비해, 이 약 투여 후 과민반응을 더 많이 경험하고 중대한 이상사례를 보이는 것으로 나타났다. 표 2에서 이 결과를 요약하였다.
표 2. 이 약을 투여 받은 7세 이하 환자에서의 중대한 이상사례 및 과민반응의 발생에 대해, 항체 상태 및 유전성 돌연변이가 미치는 영향

				항 이두설파제 항체 (Ab)		항 이두설파제 중화항체 (Nab)
			Total	양성	음성	양성	음성
보고된 항체 상태(환자)			28	19	9	15	13
중대한 이상사례*(환자)			13	11	2	9	4
과민반응(환자)			16	12	4	10	6
유전형 자료가 있는 환자			27
돌연변이	과오돌연변이(n=12)	항체상태	12	3	9	1	11
		중대한 이상사례	2	0	2	0	2
		과민반응	5	1	4	0	5
	완전결실, 광범위재배열, 넌센스, 프레임시프트(frameshift), Splice site 돌연변이 (n=15)	항체상태	15	15	0	13	2
		중대한 이상사례	9	9	0	7	2
		과민반응	11	11	0	10	1
* 중대한 이상사례에는 기관지폐렴/페렴, 귀 감염 및 발열이 포함된다(2.이상사례 1) 항 참조).

2) 면역원성
5세 이상에서의 임상시험
다른 모든 치료용 단백질과 같이 면역원성의 가능성이 있다. 5세 이상의 환자에서 실시된 임상시험에서, 이 약 0.5mg/kg 또는 위약을 주 1회 53주간 투여 받고 연장시험에서 이 약 0.5mg/kg을 주 1회 투여 받은 피험자 64명 중 63명에서, 분석 가능한 면역원성자료가 도출되었다. 63명 피험자 중, 32명(51%)의 피험자는 1회 이상 항 이두설파제 IgG 양성을 보였다. 32명의 양성환자 중, 23명(72%)은 다른 시점에서 3회 또는 그 이상 항체 양성을 보였다(지속 항체). 과민반응의 발생률은 음성 환자보다 양성 환자에서 더 높았다.
항체 양성인 환자 32명 중 13명(41%)은 이두설파제가 세포 내로 흡수되는 것을 중화하는 항체(흡수 중화항체) 또는 효소 활성을 중화하는 항체(활성 중화항체)에도 1회 이상 양성이었으며, 8명(25%)의 항체 양성 피험자는 지속 중화항체를 보유하였다. 항체 또는 중화항체의 존재와 치료반응간의 명백한 상관관계는 없었다.
7세 이하에서의 임상시험
7세 이하 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약을 주 1회 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 28명 중 19명(68%)의 환자가 항체 양성을 보였다. 19명의 항체 양성 환자들 중에서, 16명(84%)는 다른 시점에서 3회 또는 그 이상 항체 양성을 보였다(지속 항체). 또한, 19명의 항체 양성 환자 중 15명(79%)가 중화항체 양성이었으며, 15명의 중화항체 양성 환자 중 14명(93%)이 지속 중화항체를 보유하였다.
완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트 또는 Splice site 돌연변이 환자 15명 모두는 항체 양성이었다(표 2 참조). 이들 15명 중, 13명(87%)에서 중화항체가 관찰되었다. 이들 환자에서의 중화항체는 초기에 발현되었으며(5세 이상의 임상시험에서 보고되었던 것처럼, 대부분 27주보다 9주에서 양성인 것으로 보고됨), 5세 이상의 피험자에서보다 역가가 높았으며 in vitro 중화항체 활성이 높았다. 항체의 존재는 이두설파제 전신 노출의 감소와 관련되었다.
면역원성자료는 특정 시험법에서 이두설파제 항체에 대해 양성결과를 보인 환자들의 비율을 반영하며, 이 결과는 이들 시험법의 민감도 및 특이성에 대단히 영향 받는다. 한 시험법에서 관찰된 양성항체 발생률은 검체 다루는 법, 검체 채취 시점, 병용약물 및 내재 질환을 포함하는 여러 인자에 의해 영향 받을 수 있다. 이런 이유로, 이두설파제 항체 발생률을 다른 제품에서의 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.
3) 시판 후 조사
이 약의 시판 후 조사 중 다음의 이상사례가 확인되었으나, 이러한 반응들은 불분명한 크기의 표본에서 자발적으로 보고된 것으로 약물투여와의 인과관계 혹은 빈도를 평가하는 것이 어렵다.
시판 후 조사에서, 후기 응급 증상 및 아나필락시스 반응의 징후는 초기 치료 및 초기 아나필락시스 반응 회복 후 24시간까지 관찰되었다.
또한, 환자들은 이 약 투여 후 수 년까지, 아나필락시스 반응을 2-4개월 동안 반복적으로 경험하였다.
7세의 헌터증후군 환자 1명이 1.5년 동안 권장 용량 (주 1 mg/kg 투여)의 2배 용량을 투여 받았으며, 4.5년의 치료 후 아나필락시스 반응을 2회 경험하였다. 치료는 중단되었다.
사망을 포함한 중대한 이상사례는 심폐정지, 호흡부전, 호흡곤란, 심부전 및 폐렴을 포함하였다.
■ 3. 상호작용
약물상호작용에 대해 연구가 진행된 바 없다.
■ 4. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여
1) 임부 투여 : (카테고리 C)
이 약은 최기성(Teratogenicity) 시험을 실시하지 않았다. 랫트에서의 출생전후 발생시험 결과, 이 약을 12.5mg/kg 이상의 용량으로 1주 2회씩 정맥 주입하였을 때(체표면에 근거하여 1주 1회 투여하는 인간 권장 용량인 0.5mg/kg의 약 4배), 이상사례의 징후는 나타나지 않았다. 임부를 대상으로 실시된 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없다. 동물 생식시험이 항상 인체 반응을 예견하지는 않으므로, 이 약은 꼭 필요하다고 판단될 때에만 임신한 여성에게 사용한다.
2) 수유부 투여
이 약은 혈장농도보다 더 높은 농도(4 ~ 5배)로 수유 랫트의 모유로 분비되었다.
이 약이 사람의 모유로 분비되는지 알려진 바 없다. 많은 의약품이 모유로 분비되기 때문에 이 약을 수유부에 투여할 경우, 주의가 필요하다.
3) 소아 투여
대부분 소아로 구성된(연령 중간값 : 15세) 5-31세의 헌터증후군 환자 96명 대상으로 이 약에 대한 임상시험을 실시하였다. 또한, 16개월-7.5세의 헌터증후군 환자 28명을 대상으로 공개, 비통제 임상시험을 실시하였다. 16개월-5세의 환자들에서 비장의 크기가 감소되었으며, 이는 5세 이상 소아 및 성인과 유사하였다. 그러나 16개월-5세 환자에서의 장기 임상 결과 또는 질환 관련 증상의 개선을 뒷받침하는 자료는 없다. 이 약의 안전성 및 유효성은 16개월 미만의 소아 환자에서는 입증되지 않았다.
4) 고령자 투여
이 약은 31세 이상의 환자를 대상으로 임상 시험을 실시하지 않았다. 노인환자가 젊은 환자와 다른 반응을 나타내는가에 대한 여부는 알려진 바 없다.
■ 5. 과량투여 시 처치
■ 1.5년 동안 이 약을 권장 용량의 2배로 투여 받은 헌터증후군 환자 1명이 이 약 치료 시작 후 4.5년 후에 3개월 동안 2회의 아나필락시스 반응을 경험하였다.
■ 6. 보관 및 취급상의 주의사항
2℃~8℃에서 냉장 보관한다. 차광 보관하며 얼리거나 흔들지 않는다.
바이알에 표시된 사용기간을 지난 제품은 사용하지 않는다.
이 약은 보존제를 함유하고 있지 않다. 희석된 용액은 바로 사용한다.
만일 바로 사용하는 것이 가능하지 않다면, 희석된 용액은 2℃~8℃에서 24시간까지 냉장 보관할 수 있다.