■ 1. 경고
1) 이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.
• 뇌전증의 치료 시
- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.
- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램(‘5. 일반적 주의’참조) 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.
2) 에스트로겐 함유제제
에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.
3) 항뇌전증약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다.
4) 항뇌전증약을 처방받는 뇌전증과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항뇌전증약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.
5) 때때로 치명적일 수도 있는 심한 간손상이 예외적으로 보고된 바 있다. 특히 복합 항경련 치료를 받는 환자의 경우에, 선천성 대사 장애, 퇴행성 질환, 뇌의 기질 장애 또는 정신 지체를 수반한 심한 발작성 질환을 갖는 3세 미만의 소아 및 유아는 위험이 크다. 3세 이상에는 발현 빈도가 상당히 감소되며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 이러한 환자군에 투여시 이 약을 단독 요법으로 사용해야 하고 특별한 주의가 필요하다. 대부분 간손상은 치료 첫 6개월(특히 2～12주 사이) 안에 관찰되었다. 조기 진단을 위해서 환자의 증상을 관찰하는 것이 필수적이다. 심각한 혹은 치명적인 간손상에 앞서 발작 빈도 증가, 육체적 권태감, 식욕감퇴, 상복부 통증, 구토, 다양한 형태의 국소적 혹은 전신적 부종 그리고 기면상태, 탈진, 졸음과 같은 비특이적인 증상들이 선행될 수 있으므로 이러한 증상 발현을 면밀히 모니터해야 한다. 환자(또는 어린아이인 경우 가족)는 이러한 증상이 나타나면 즉시 어떠한 증상이라도 의사에게 보고하여야 하며, 의사는 임상검사 및 간기능에 대한 생물학적 검사를 포함한 조사를 즉시 수행하여야 한다. 이 약 투여시작 전과 투여후 처음 6개월 동안 정기적으로 간기능 검사가 실시되어야 한다. 이중에서 단백질 합성을 반영하는 검사, 특히 프로트롬빈율(prothrombin rate)가 가장 유효하다. 다른 생물학적 비정상치(피브리노겐과 응집 인자의 감소, 빌리루빈 농도의 증가, 트랜스아미나제의 상승)와 더불어 프로트롬빈 수치가 비정상적으로 낮을 경우 약물의 투여를 중지한다. 살리실산 유도체를 병용할 경우 두 약물이 동일한 대사 경로를 거치므로 이 약의 투여를 중지해야 한다.
6) 치명적일 수도 있는 심한 췌장염이 매우 드물게 보고되었다. 어린아이에게서 특히 위험하며 나이가 듦에 따라 그 위험성이 줄어든다. 중증의 발작, 신경계 이상 또는 항뇌전증약 병용 투여가 위험 인자들이다. 췌장염을 동반한 간부전 및 신부전은 치명적인 결과를 초래할 위험도를 증가시킨다. 예외적으로 췌장염이 보고되었다. 따라서 급성 복통이 있는 환자의 경우 신속한 의학적 평가가 이루어져야 한다. 췌장염인 경우 이 약의 투여를 중지한다.
7) 여아, 청소년기의 여성과 임신 가능성이 있는 여성 및 임부
발프로산은 신경관 이상(예, 척추갈림증)과 같은 태아기형을 유발할 수 있으며, 게다가 자궁 내 노출 시 낮은 IQ점수를 유발할 수 있다.
이 약은 높은 기형 유발 가능성과 자궁에서 발프로산에 노출된 영아의 발달 장애의 위험이 있으므로 다른 약물에 효과가 없거나 내약성이 없는 경우 이 외에는 여아, 청소년기의 여성, 임신 가능성이 있는 여성 및 임부에게 사용하면 안 된다.
임신할 가능성이 있는 여성에 대한 사용 여부는 이 약의 사용에 대한 유익성이 태아의 선천성 기형 위해성을 상회할 경우 매우 신중한 평가를 한 후 결정되어야 한다. 이러한 결정은 이미 이 약을 투여 받고 있는 여성이 임신을 계획하기 전 뿐만 아니라 이 약을 처음으로 처방받기 전에도 이루어져야 한다.
사춘기여성의 경우 정기 치료 시 마다 유익성 및 위해성에 대하여 주의깊게 재고해야 하며, 임신 가능성이 있는 여성이 이 약 투여 중에 임신 계획이 있거나 임신을 하게 될 경우에는 담당의사와 신속한 상담을 통하여 유익성 및 위해성을 평가해야 한다.
임신 가능성이 있는 여성은 치료 중 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 하며, 임신 중 이약의 사용과 관련된 위험에 대해서 숙지하여야 한다(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
처방하는 자는 다음 정보에 대한 환자의 이해도를 확인해야 한다:
• 임신 중 노출 시 위험의 종류와 정도, 특히 기형 발생의 위험과 발달 장애의 위험
• 효과적인 피임법 사용의 필요성
• 정기 치료시마다 유익성 및 위해성에 대한 검토의 필요성
• 임신을 계획 중이거나 임신이 의심되는 경우 담당의사와 신속한 상담의 필요성
임신을 계획 중인 여성은 가능하면 사전에 적절한 다른 치료요법으로 전환하여야 한다(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
발프로산 치료는 뇌전증 또는 양극성 장애의 치료 경험이 있는 의사에 의해서 유익성 및 위해성의 재평가 후 지속되어야 한다.
8) 카바페넴계 항생물질과의 병용은 권장되지 않는다.
9) 앰플주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의할 것(앰플주사제에 한함)
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
• 뇌전증의 치료 시
1) 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 경고' 및 '7. 임부 및 수유부에 대한 투여'항 참조)
2) 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 경고' 및 '5. 일반적 주의'항 참조)
• 모든 적응증
1) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자
2) 간 질환 또는 그 병력이 있는 환자, 현재 간 또는 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자
3) 간 질환의 가족력이 있는 환자
4) 이 약 투여중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자
5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자
6) 포르피린증 환자
7) 메플로퀸을 투여중인 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 투여할 경우에는 신중히 투여한다. : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
2) 췌장장애 또는 선천성 효소 결핍 환자
3) 골수손상의 병력이 있는 환자
4) 약물 과민증 환자
5) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자
6) 혈액응고장애 또는 저혈소판증 환자
7) 여러 항뇌전증약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아
8) 중복장애와 심각한 형태의 뇌전증을 가지고 있는 소아 및 청소년
■ 4. 이상반응
이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.
1) 간ㆍ담도계
흔하게: 간손상, 간효소증가 (특히 투여초기에 일시적으로 나타남)
2) 정신신경계
매우 흔하게: 떨림
흔하게: 추체외로 증후군, 의식혼미b), 기면(Somnolence), 경련b), 기억 장애, 두통, 눈떨림, 착란상태, 공격성a), 초조a), 주의력 장애a), 환각
흔하지 않게: 혼수b), 뇌병증b), 기면(Lethalgy)b), 가역적 파킨슨증, 운동실조, 감각 이상
드물게: 가역적인 뇌위축과 관련된 가역적치매, 인지장애, 비정상적 행동a), 정신운동과다증a), 학습장애a)
a) 소아에서 발견된 이상반응
b) 이 약의 투여기간 동안 발작의 빈도가 증가 또는 그와 관계없이 의식혼미와 기면(Lethalgy) 상태가 보고되었으며 때때로 일시적인 혼수상태(뇌병증)로까지 이르게 되었다. 치료를 중단하거나 용량을 감소하면 그 빈도는 줄어든다. 이러한 경우는 대부분 병용투여(특히 페노바르비탈 또는 토피라메이트와의 병용)할 때 또는 이 약의 용량을 갑자기 증가시킬 때 나타난다.
약물 중단 이후 몇주 내지 몇 개월 후에 가역적인, 잠행성 및 진행성 발현을 하는 인지장애(완전한 치매 증상으로 진행할 수 있다)가 매우 드물게 보고되었다.
또한 진정효과는 발프로산 단독 투여 시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타났다. 진정효과는 다른 항뇌전증약의 투여를 감소시키면 소실된다. 떨림은 발프로산을 투여중인 환자에게서 보고되었으며 용량의존적이었다. 드물게 환각, 어지러움, 불면, 불안, 시각이상, 복시, 고정자세 불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 과다 침분비 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 발견되면 감량 등 적절한 처치를 한다. 드물게 발프로산 단독 또는 페노바르비탈과 병용투여한 환자에서 혼수가 나타났으며 고암모니아혈증을 수반한 의식장애가 나타났다. 대부분의 환자는 투여를 중지함으로써 증상이 개선되고 회복되었으며 또한 정서적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 행동과다증, 행동치매가 보고되었다.
항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법 과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교 시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
3) 내분비계 및 생식기계
흔하게: 월경통
흔하지 않게: SIADH(항이뇨호르몬분비이상증후군), 무월경, 고안드로겐증 (다모증, 남성화, 여드름, 남성형탈모증, 및/또는 안드로겐 증가)
드물게: 갑상선기능저하증, 남성불임, 다낭성난소
발프로산을 투여한 환자에서 자주 불규칙한 월경, 드물게 가슴비대, 유즙누출증이 보고되었다.
4) 피부 및 피하조직
흔하게: 과민반응, 일시적 및/또는 용량과 관련된 탈모
흔하지 않게: 혈관부종, 발진, 모발 이상 (모발결이상, 모발색변화, 모발성장이상)
드물게: 독성 표피괴사용해, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 다형홍반, DRESS 증후군(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome)
5) 근골격계
흔하지 않게: 이약을 장기 투여한 환자에서 골밀도 감소, 골감소증, 골다공증 및 골절
드물게: 전신성홍반성 루푸스, 횡문근융해
무력증이 보고되었다.
6) 혈액 및 림프계
흔하게: 빈혈, 혈소판감소
흔하지 않게: 범혈구감소, 백혈구감소
드물게: 순수 적혈구 무형성증을 포함한 골수부전, 무과립구증, 대구성빈혈, 거대적혈구증가증
일반적으로, 관련된 임상증상은 없으면서 피브리노겐 또는 응고인자 VIII의 농도 감소 또는 출혈시간의 연장 효과가 보고된 바 있으나 보통 과량투여 시 나타난다(이 약은 혈소판 응집과정 중 2단계 반응을 억제한다.). 과글리신혈증이 보고되었으며 이는 비케톤성 과글리신혈증이 있는 환자에는 치명적이다. 용혈성빈혈, 거대적아구증, 과립구감소증, 호산구증가, 혈소판응집능 저하, 림프구감소, 호중구감소 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우에는 감량, 휴약 등 적절한 처치를 한다. 점상 출혈, 좌상, 혈종생성, 진성출혈이 보고되었다.
7) 검사 (Investigations)
흔하게: 체중증가*
드물게: (1개 이상의) 응고인자 감소, 응고 검사 비정상(프로트롬빈시간 연장, 활성부분트롬보플라스틴시간 연장, 트롬빈시간 연장, INR 연장 등), 비오틴결핍/비오티니다제 결핍
*체중 증가는 다낭난소증후군(polycystic ovary syndrome)의 위험 인자가 되므로 주의하여 모니터링 하여야 한다.
8) 귀와 미로기관
흔하게: 난청
아주 드물게: 귀울림이 나타났다.
9) 호흡기계
흔하지 않게: 흉막삼출증
10) 소화기계
매우 흔하게: 구역
흔하게: 구토, 잇몸이상 (주로 잇몸증식증), 구내염, 상복부통증, 설사 (일부 환자들에게 투여 초기에 종종 나타날 수 있으나, 보통 투여를 중지하지 않아도 수일 이내에 사라진다.)
흔하지 않게: 췌장염 (때때로 치명적. 급성복통환자는 신속한 검사를 통해 췌장염으로 확인되면 이 약의 투여를 중지한다.)
식욕항진을 동반한 비정상적 체중 증가, 때때로 구토, 식욕부진, 위부불쾌감, 변비 또는 드물게 구내염 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 나타나는 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.
11) 신장 및 비뇨기계
흔하지 않게: 신부전
드물게: 세뇨관간질신염, 야뇨증
드물게 간질성 신염이 일어날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정될 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 가역적 판코니 증후군이 발생하였다는 보고가 있으나, 그 작용기전은 아직 알려지지 않았다.
12) 대사 및 영양장애
흔하게: 저나트륨혈증
드물게: 고암모니아혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 유사 성장인자 결합단백 I(IGFBP-I) 감소, 체온저하
간기능 검사 수치에는 변화를 수반하지 않는 단편적인 중등도의 고암모니아혈증이 특히, 복합요법에서 발생할 수 있으나 투여를 중지해서는 안된다. 또한, 신경계 증상(혼수로 떨림 가능성이 있다.)과 관련되어 나타나는 고암모니아혈증이 보고된 바 있다. 이러한 경우, 추가적인 검사가 고려되어야 한다. 구토, 운동실조가 나타나고 의식이 점점 흐려지면 이 약의 투여를 중지한다.
13) 혈관이상
흔하게: 출혈
흔하지 않게: 혈관염
14) 선천적, 유전적인 질환 (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)
15) 기타 : 홍반성 낭창, 알러지 반응, 혈뇨, 구갈, 가끔 권태감, 비출혈, 매우 드물게 전신적 또는 국소적 부종이 나타나는 경우가 있다.
흔하지 않게: 심각하지 않은 말초 부종, 저체온증
드물게: 골수이형성증후군
이 약을 정맥투여할 때 투여 후 몇분 이내에 구역 또는 어지러움이 발생할 수 있으나 몇분 이내에 자연적으로 사라진다.
■ 5. 일반적 주의
1) 환자 및 보호자에게 항뇌전증약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.
2) 임신예방프로그램 (Pregnancy Prevention Program, PPP)
발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다.
이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.
• 뇌전증의 치료 시
- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.
- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.
임신예방프로그램 요건
처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.
• 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료 옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다.
• 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다.
• 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다.
• 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다.
• 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다.
• 환자는 뇌전증 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다.
• 임신을 계획 중인 환자는 즉시 주치의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다.
• 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다.
• 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다.
• 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서,Annual Risk Acknowledgement Form)
임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다.
처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.
• 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있도록 한다.
• 환자가 임의로 발프로산제제 복용을 중지하지 않도록 하고, 임신을 계획하거나 임신한 것으로 생각되는 경우 즉시 처방의에게 연락을 하여야 한다.
여자 아이
• 처방의는 환자의 가족 구성원 및 보호자들이 발프로산제제를 처방받는 여자 아이 환자가 초경을 시작하면 바로 처방의에게 연락할 수 있도록 하여야 한다.
• 처방의는 초경을 경험한 여자 아이 환자의 가족구성원 및 보호자들이 자궁 내에서 발프로산제제에 노출 된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 이 위험성에 대해 이해하고 인지할 수 있도록 한다.
• 초경을 경험한 환자의 경우, 처방의는 발프로산 사용의 필요성을 매년 재검토해야하며 적절한 다른 치료요법으로 전환할 것을 고려해야 한다. 만약 발프로산이 유일하게 적절한 치료법이라면, 효과적인 피임법 사용의 필요성과 다른 모든 임신예방프로그램이 논의되어야 한다. 처방의는 여자 아이 환자가 성인이 되기 전, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다.
임신 반응 검사
발프로산제제로 치료를 시작하기 전 임신의 가능성을 배제하여야 한다. 가임기 여성에게 발프로산제제 치료를 시작하기 전에, 의도치 않은 임신 중 치료를 피하기 위해, 의료전문가(처방의)에 의해 진단된 임신 반응 검사 상 음성 결과(혈장 임신반응 검사)를 반드시 확인해야 한다.
피임
임신가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 기간 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 환자들은 임신 예방에 관한 종합적인 정보를 제공받아야 하며, 만약 그들이 효과적인 피임법을 사용하지 않는다면, 피임에 관한 조언을 받도록 해야 한다. 최소한 하나의 효과적인 피임법(자궁 내 혹은 임플란트 제제 선호) 혹은 콘돔 등을 사용하는 차단 피임법을 포함하는 보조 피임법 두 가지 이상을 사용해야 한다. 환자의 참여와 순응도를 높이기 위해 피임법을 결정할 때 개인의 상황을 고려하고 환자와 논의해야 한다.
환자가 무월경이라고 하더라도, 환자는 효과적인 피임법의 관한 조언을 따라야 한다.
처방의에 의한 연간 치료 검토
처방의는 최소 1년에 한 번 발프로산이 환자에게 가장 적절한 치료법인지 검토하여야 한다. 처방의는 치료 시작과 치료검토 중에 안전성 정보 확인서(annual risk acknowledgement form)를 논의하여야 하고, 환자가 이해했는지 확인하여야 한다.
임신 계획
뇌전증 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 뇌전증 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및, 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울어야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 발프로산 제제의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.
임신한 경우
발프로산제제로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 발프로산제제 사용을 재평가하고 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 발프로산제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아의학 처방의에게 진단과 상담을 받아야 한다.
의료전문가 및 환자용 안내서
의료전문가(처방의)와 환자로 하여금 임신 중 발프로산제제 노출을 피하는 것을 돕기 위해 의약품 허가권자는 임신 가능성이 있는 여성의 발프로산제제 사용에 관한 지침과 임신예방프로그램의 세부 사항을 안내서로 제공하고 있다. 발프로산제제 치료를 받는 모든 임신가능성이 있는 여성에게 환자용안내서와 환자용 알림 카드를 제공해야 한다.
안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form)는 치료 시작과 치료 중에, 또는 임신을 계획하거나 임신 중인 경우 처방의에 의하여 사용되어야 한다.
3) 생식력이 있는 남성 환자에서의 사용
후향적 관찰 연구에 따르면 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs)의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)
연구의 한계에도 불구하고, 처방의는 예방적 조치로서 남성 환자에게 이러한 잠재적 위험을 알려야 한다. 처방의는 발프로산으로 치료받는 동안 및 치료 중단 후 3개월 동안 여성 파트너를 포함한 효과적인 피임의 필요성에 대해 환자와 논의해야 한다. 임신 전 최소 3개월 동안 발프로산을 중단한(즉, 발프로산의 노출 없이 새로운 정자 형성이 허용된) 남성에서 태어난 소아에 대한 위험은 알려져 있지 않다. 처방의는 남성 환자에게 다음 사항을 권고해야 한다.
• 이 약의 치료 중 및 치료 중단 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않아야 한다.
• 임신 계획이 있는 즉시, 그리고 피임을 중단하기 전 대체 치료 요법을 논의하기 위해 처방의와 상담이 필요하다.
• 임신 전 3개월 이내에 발프로산을 사용한 경우 남성 환자 및 그의 여성 파트너는 의사에게 상담을 받아야 한다.
또한 남성 환자에게 뇌전증 혹은 양극성장애 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성에 대해 알려야 한다. 처방의는 발프로산이 환자에게 가장 적합한 치료법인지 여부를 최소 1년마다 검토해야 한다. 검토 과정에서 처방의는 남성 환자가 위험을 인지하고 발프로산의 사용에 필요한 주의 사항을 이해했는지 확인해야 한다(안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form). 의료 전문가와 남성 환자를 위한 안내서가 제공된다. 발프로산으로 치료를 받는 모든 생식력이 있는 남성에게 환자용 안내서를 제공해야 한다.
4) 3세 미만의 소아에게 이 약을 처방할 경우, 단독요법이 권장되며, 예외적인 경우에만 일차 선택약으로 사용한다. 그러나, 이 약 처방 전에 반드시 간손상 또는 췌장염의 위험성에 대한 이 약의 유익성이 평가되어야 한다. 살리실산 유도체와 병용투여는 간 독성의 위험성 및 출혈 위험성 때문에 3세 미만의 소아에게는 투여를 피한다.
5) 어린이의 경우 이 약 투여 전, 투여 후 6개월간은 매월 1회, 그 이후에는 3개월 간격으로 한번씩 간기능 검사를 실시한다. 이 약 투여 전에는 혈소판을 포함하여 전체 혈구 계산, 응고 수치(트롬보플라스틴 시간), 혈청 아밀라제, AST, ALT, 알카린포스파타제, 총 빌리루빈, 단백질, 혈당 검사를 하고, 이 약 투여 중에는 특별한 임상적 이상 증후가 없는 한 전체 혈구 계산(혈소판 포함) 및 간 아미노트랜스퍼라제 검사로 충분하다. 다만, 두 번의 검사중 한번 정도는 응고 수치를 검사한다. 투여 후 1년이 경과한 후에는 일반적으로 일년에 2～3회 정도 검사한다.
6) 청소년과 성인의 경우 치료 시작전과 치료 시작후 처음 6개월간 정기적으로 간기능 검사를 실시한다. 다른 항뇌전증약과 마찬가지로 특히 투여 초기에 특별한 임상증상 없이 간효소치의 일시적 증가 현상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 환자들의 경우 보다 철저한 생물학적 검사(프로트롬빈치 포함)가 실시되어야 한다. 적절한 시기에 용량조절을 해야 하며 필요한 경우 반복하여 검사를 실시한다. 또한 간장애와 함께 급격한 의식장애가 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다. 심각한 간 기능장애 혹은 췌장손상이 나타나면 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다. 3배까지 증가한 AST와 ALT 수치, 비정상적으로 연장된 프로트롬빈 시간, 알칼린포스파타제와 빌리루빈 수치의 상승과 단백질 수치의 변화 등이 투여중단의 기준으로서 고려될 수 있다.
7) 연용 중에는 정기적으로 신기능 검사와 혈액 검사를 하는 것이 바람직하다.
8) 치료 시작 전이나 수술 전, 그리고 자연적으로 멍이 들거나 출혈이 있는 경우 혈액 검사(혈소판을 포함한 혈구수 측정, 출혈시간, 응집기능 검사)를 실시한다.
9) 신부전 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 증가하므로 감량한다. 투석 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 감소하므로 증량이 필요할 수 있다. 이 때, 혈중농도 모니터링 결과가 잘못 인식될 수 있으므로 임상 모니터링 결과에 따라 용량을 조절하여야 한다.
10) 이 약 투여중에 극히 예외적으로 면역 이상이 보고되었으나 전신성홍반성루푸스(SLE) 환자에는 치료상의 유익성이 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.
11) 예외적으로 췌장염이 보고되었다. 따라서 급성 복통 및 구역, 구토 또는 식욕부진 등과 같은 위장관계 증상이 있는 환자의 경우 췌장염의 진단이 이루어져야 하며 췌장 효소치가 상승할 경우 투여를 중지하며 다른 치료법으로 대체한다.
12) 원인 불명의 간-위장관 장애(식욕부진, 구토, 세포 붕괴 에피소드), 기면 또는 혼수의 병력이 있거나 정신 지체를 갖는 소아 또는 신생아 또는 유아 사망의 가족력이 있을 경우 대사 기능검사 및 특히, 공복시 및 식후 암모니아혈증 검사가 발프로산 투여전에 실시되어야 한다.
13) 단독 치료인 경우 1주일 동안 최적 용량에 도달하도록 2～3일 간격으로 증량한다. 다른 항뇌전증약과 병용투여할 경우 2주일 동안 최적 용량에 도달하도록 천천히 증량한다.
14) 이 약은 주로 신장을 통하여 배설되며 일부는 케톤체로서 배설되어 당뇨병 검사시 위양성 결과를 나타내기도 한다. 발프로산과 연관된 갑상선 기능 검사의 변화가 보고되었으나, 임상적 유의성은 밝혀진바 없다.
15) 정신장애가 자살적인 관념작용으로 발현될 수 있으므로 치료 초기에는 위험성이 높은 환자에 대해 철저한 감독이 수반되어야 한다.
16) 이 약은 중추신경 억제 작용(졸음)을 나타낼 수 있으며 특히 다른 중추신경 억제제(알코올, 벤조디아제핀계 약물 등), 다른 항경련요법제와 병용 투여한 경우에 나타날 수 있으므로 자동차 운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.
17) 연용중에 있어서 투여량을 급격히 감소하여 중지하는 경우 뇌전증 중첩 상태가 나타날 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는 천천히 감량하는 등 신중히 한다. 또한 고령자 및 쇠약 환자의 경우에는 특히 주의한다.
18) 이 약은 혈장 암모니아 농도를 높일 수 있다(고암모니아혈증). 발작 빈도 증가 및 무감동, 졸음, 구토, 저혈압 증상이 나타나면 혈장 중 암모니아 및 발프로산 농도를 확인해야 한다. 필요한 경우 용량을 줄인다.
19) 요소회로 효소 결핍이 의심되면, 이 약으로 인한 고암모니아혈증의 위험성 때문에 투여 시작 전에 대사기능 검사를 시행하여야 한다. 요소회로 효소가 부족한 환자는 이 약이 권장되지 않는다. 의식 혼미 또는 혼수와 관련된 고암모니아혈증이 이러한 환자에서 몇몇 관찰되었다.
20) 이 약 투여 초기에 환자들이 체중 증가에 대한 위험성을 인식하고 이를 최소화하기 위해 적절한 대책(주로 식이요법)을 세울 수 있도록 하여야 한다.
21) 특히 고용량 투여 시 출혈시간 연장 또는 저혈소판증이 나타날 수 있다. 예상치 못한 점막 출혈 또는 혈종 경향이 증가한 환자에 대해서는 추가적인 검사를 해야 한다. 피브리노겐 및 응고 인자(주로 VIII 인자) 감소 또는 빌리루빈 또는 간 효소치 상승과 같은 실험실 검사치의 변화와 함께 트롬보플라스틴 시간이 유의하게 증가한 경우 특별한 주의가 필요하다. 수술 또는 치과 처치에 앞서 혈소판, 트롬보플라스틴 시간, 출혈시간 및 피브리노겐 검사가 권장된다. 골수 손상의 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 한다.
22) 항뇌전증약의 투여는 몇몇 종류의 뇌전증에서 관찰된 자발적인 변동에 관계없이 드물게 환자에서 발작의 재발 또는 새로운 형태의 발작 발현 등이 수반될 수 있으며 발프로산의 경우 주로 병용 투여되는 항뇌전증약 요법의 변경 또는 약동학적 상호작용, 독성 또는 과용량에 기인한다.
23) 카르니틴팔미토일전달효소 (CPT) type II 결핍이 있는 환자는 발프로산을 복용할 때 횡문근융해의 위험성이 더 크다는 것에 주의하여야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 경련 유발 약물 또는 뇌전증의 역치를 낮추는 약물과의 동시 투여는 신중하게 고려되어야 하며, 위험성의 심각성에 따라 권장되지 않을 수 있다. 이러한 약물에는 대부분의 항우울제(이미프라민계 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제), 신경이완제(페노치아진 및 뷰티로페논), 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌 등이 있다.
2) 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(메로페넴, 베타미프론, 실라스타틴, 파니페넴, 이미페넴(외삽법), 아즈트레오남(외삽법)) 또는 리팜피신을 투여중인 환자 : 이 약의 혈중 농도를 저하시켜 뇌전증 발작이 재발할 수 있다. 카바페넴계항생제의 경우, 2일이내 60～100%까지 혈중농도를 감소시킨다. 만약 이러한 항생제들과 이 약의 병용투여 및 투여 중단시에 임상적 모니터링, 이 약의 혈중농도 검사 및 필요하다면 발프로산의 용량 조절이 권장된다.
3) 이 약은 발프로산으로 대사되므로 발프로산의 과량 투여를 막기 위하여 동일한 대사 과정을 거치는 다른 약물(예 : 디발프로산염, 발프로미드)과 병용투여하지 않도록 한다.
4) 이미프라민 항우울약은 경련 발작을 유발할 수 있으므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰한 후 항뇌전증약의 용량을 조절할 필요가 있다.
5) 이 약은 페노바르비탈의 혈중농도를 증가시키기 때문에(간대사를 억제함) 특히 소아에게서 진정작용이 나타날 수 있다. 또한 페노바르비탈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 따라서 병용 투여시에는 처음 15일 동안 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 만약 진정작용이 나타나면 즉시 페노바르비탈의 용량을 감소시키고 혈중농도를 체크한다. 발프로산은 청소율 감소의 원인이 될 수 있다는 증거가 있다. 이러한 현상은 심한 중추신경계 쇠약을 초래할 수 있다(페노바르비탈 1회 60mg 투여시 반감기 50% 증가, 혈장 청소율 30% 감소). 발프로산과 페노바르비탈의 병용이 바르비탈염 또는 발프로산 혈청치의 현저한 상승없이 중추신경계 쇠약을 일으킨다는 보고도 있다. 바르비탈염 병용요법을 받고 있는 모든 환자는 신경계 독성에 대해 면밀히 모니터한다. 가능한 한 바르비탈산염 혈중 농도를 측정하여야 하며, 필요시에는 바르비탈산염 용량을 적절하게 감량한다.
6) 프리미돈 : 이 약은 프리미돈의 혈중 농도를 증가시켜 프리미돈의 부작용(예를 들어 진정작용)을 악화시키는데 이러한 작용은 장기간 투여시에 없어진다. 또한 프리미돈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 특히 병용 투여의 초기에는 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 진정 작용이 나타날 경우 용량을 감소하고 혈중 농도를 모니터링한다.
7) 페니토인 : 발프로산과 페니토인의 병용투여시 발작의 악화에 대해 보고되었다. 대부분의 연구는 페니토인 총 혈중농도의 감소를 기술하고 있다. 그러나 페니토인 총 혈중농도의 증가도 보고되었다. 페니토인 총 혈중농도는 초기에 감소하고 이후에는 증가한다고도 보고되었다. 유리형 페니토인과 단백결합 페니토인의 혈중 농도비의 증가와 함께 페니토인 총 혈중농도는 감소한다고 보고되었다. 페니토인의 용량은 임상 측면의 요구에 따라 조절되어야 한다. 특히 유리형 페니토인의 증가로 과량 투여에 의한 증상이 나타날 수 있으므로(발프로산은 페니토인 대신 혈장단백과 결합하여 이 약물의 간대사를 감소시킨다.) 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 페니토인의 혈중농도를 검사할 때 유리형의 농도도 체크해야 한다. 또한 페니토인에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중 농도가 감소할 수 있다. 따라서 임상적 모니터링, 혈중 검사 및 필요하다면 두 항뇌전증약의 용량을 조절한다.
8) 효소유도 효과를 가진 항뇌전증약(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 포함)은 발프로산의 혈중농도를 감소시키므로 병용투여시 임상반응과 혈중농도에 따라 용량을 조절해야 한다. 이러한 효소유도 약물과의 병용투여는 간독성 그리고 고암모니아혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다. 특히 이 약은 카르바마제핀과 병용투여시 카르바마제핀의 독성을 증가시켜서 임상독성이 보고된 바 있다. 따라서, 특히 병용투여 초기에 임상 모니터링이 권장되고 필요시 적절한 시기에 용량을 조절한다.
9) 지도부딘 : 이 약은 혈중 지도부딘의 농도를 증가시켜 지도부딘의 독성을 증가시킬 수 있다.
10) 메플로퀸 : 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여시 뇌전증 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
11) 이 약과 항응고제(와파린) 또는 아스피린을 병용투여할 경우 출혈 경향이 증가할 수 있다. 아스피린은 또한 발프로산의 혈장단백 결합을 감소시킬 수 있다. 따라서 정기적으로 혈액응고상을 모니터링하는 것이 바람직하다. 발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안된다.
12) 시메티딘, 플루옥세틴 또는 에리스로마이신과 병용투여할 경우 이 약의 간대사를 감소시켜 발프로산의 혈중농도가 증가할 수 있다.
13) 일반적으로 발프로산나트륨은 효소유도 효과가 없다. 따라서 호르몬에 의한 피임요법을 받고 있은 여성에게서 에스트로겐-프로게스테론 제제의 효과를 감소시키지 않는다.
14) 비타민 K 의존성 인자에 대해 작용하는 항응고제와 병용투여할 경우 프로트롬빈 농도에 대한 면밀한 조사가 실시되어야 한다.
15) 이 약은 신경이완제, 바르비탈계 약물, 벤조디아제핀계 약물(디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 등), MAO 억제약물 및 항정신병약, 항우울약의 혈중농도를 상승시켜 그 작용을 증강하므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 필요시 용량을 조절한다.
16) 발프로산은 알코올의 중추신경계 억제작용을 증가시킬 수 있다.
17) 알코올을 포함하여 간독성 가능성이 있는 약물과 병용시 간 독성이 악화될 수 있다.
18) 이 약과 클로나제팜의 병용은 결신 발작의 병력을 가진 환자에서 결신 상태를 유발할 수 있다.
19) 건강한 지원자에게 에토석시미드 500mg과 발프로산(800～1,600mg/일)을 병용투여시 에토석시미드 단독투여에 비해 에토석시미드의 제거 반감기가 25% 증가하였고, 총청소율이 15% 감소하였다. 에토석시미드와 발프로산(특히 다른 항뇌전증약과 함께)을 투여중인 환자는 서로의 혈중농도 변화를 모니터해야 한다.
20) 펠바메이트 : 펠바메이트와의 병용은 발프로산의 청소율을 22%에서 50%까지 감소시키며, 결과적으로 발프로산의 혈중농도를 증가시킨다. 따라서 발프로산 제제의 투여상황을 모니터링하여야 한다. 또한, 발프로산도 펠바메이트의 평균청소율을 16% 까지 감소시킬 수 있다.
21) 라모트리진 : 이 약은 라모트리진의 대사율을 저하시키며, 라모트리진의 평균 반감기를 거의 2배가까이 증가(26시간에서 70시간으로 증가)시킨다. 이러한 상호작용은 라모트리진의 독성, 특히 심각한 발진을 증가시킬 수 있다. (특히, 중증의 피부발진 (스티븐스-존스 증후군, 독성표피괴사용해 등)). 따라서, 임상적 모니터링이 권장되며, 필요시 용량 조절(라모트리진 감량)을 하여야 한다.
22) 리튬 : 정상 성인 남자 지원자에게 발프로산(1회 500mg 1일 2회)과 탄산리튬(1회 300mg 1일 3회)을 병용투여시 리튬의 항정상태는 영향이 없었다. 리튬과 병용투여시 두 약물의 혈중 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다. 이 약은 리튬의 혈청 농도에는 영향을 미치지 않는다.
23) 토피라메이트 : 이 약과 토피라메이트를 동시에 투여할 때 주로 발프로산에 기인하여 고암모니아혈증 또는 뇌질환 발현의 위험성이 있다. 치료 초기 및 징후가 나타날 경우에 더욱 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 요구된다.
24) 코데인과 같은 다른 활성 물질의 대사와 단백결합도 영향받을 수 있다.
25) 니모디핀(경구투여 및 외삽법에 의한 주사투여)과 병용투여시 발프로산에 의한 대사 감소로 인하여 혈중 농도가 증가하여 니모디핀의 혈압 강하 효과가 증가할 수 있다.
26) 쿠에티아핀 : 발프로산과 쿠에티아핀의 병용은 호중구감소증/백혈구감소증의 위험을 증가시킬 수 있다.
27) 에스트로겐 함유제제
에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다.
제한된 문헌 연구 결과에 따르면, 발프로산과 에스트로겐 함유제제를 동시에 투여받은 몇몇 환자들에게서 발프로산 청소율이 약 20% 증가하여, 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으킨 것으로 나타났다. 개인 간 변동성을 보였으며, 이 약동학적 상호작용으로 약동학-약력학 상호작용을 규정하기에는 자료가 부족하다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.
28) 메토트렉세이트
일부 증례 보고에서 메토트렉세이트 투여 후 발작이 발생하면서 발프로산의 혈청 농도가 유의하게 감소했다. 처방의는 임상 반응(발작 조절 또는 기분 조절)을 모니터링하고 적절한 경우 발프로산 혈청 농도 모니터링을 고려해야 한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신 기간 중, 뇌전증 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우, 임신예방프로그램 요건이 충족되는 경우에만 투여 가능하며, 그 외에는 금기이다.
2) 일반적으로 항뇌전증약 투여로 인한 기형 발생율은 투여하지 않는 경우(약 3 %)보다 2 ∼ 3배 높은 것으로 나타났다. 발프로산 제제 단독요법 및 다른 항뇌전증약을 포함하는 복합요법 모두 기형의 위험성이 있다. 연구자료에 따르면 뇌전증에 있어 발프로산 제제 단독 요법 보다 발프로산 제제가 포함된 복합요법에서 선천성 기형의 위험성을 더 높힌다. 대부분의 기형은 구순구개열과 심혈관계의 기형, 신경관 결함이었다. 뇌전증이 있는 산모에게서 태어난 어린아이의 경우 매우 드물게 성장지연이 보고되었다. 그러나, 그 원인이 유전적, 사회적, 환경적 요인에 의한 것인지, 산모의 뇌전증 혹은 항뇌전증약의 투여에 의한 것인지 규명하는 것은 불가능하다. 그럼에도 불구하고, 항뇌전증 치료를 갑자기 중지할 경우에 임부의 질환을 악화시키고 그 결과 태아에게 좋지 않은 영향을 미칠 수 있으므로 임신기간 중 이 약 투여로 인한 유익성 및 위험성의 재평가없이 이 약 투여를 중단하지 않는다. 항뇌전증약을 투여하는 것이 높은 선천성 기형 발현 빈도의 원인과 결과 관계로 간주 될 수 없다. 선천성 기형의 원인이 약물투여보다 유전인자 또는 뇌전증 조건이 더 중요할 수 있으므로, 사람에서의 약물 기형 발생에 대한 적절한 자료를 수집하는 데는 내인성 방법론적 문제가 있다.
3) 선천성 기형
사람에서는 임신 첫 3개월 이내에 이 약을 투여 받은 임부에서의 기형 발생률은 다른 항뇌전증약에서 보고된 것보다 높지 않았다.
메타분석결과(등록자료 및 코호트 연구 포함)에서, 임신 중 발프로산제제 단독투여에 노출된 임부의 자손에서 선천적 기형의 발생률은 10.73%이다. 이것은 주요한 기형의 위험이 약 2~3%인 일반적 인구집단에 비해 크다. 이러한 위험은 용량 의존적이지만 위험이 없는 임계 용량을 정할 수 없다.
일부 자료는 태어난 자손에서 심각한 혹은 심각하지 않은 기형의 발생률이 높게 나타났다. 가장 흔하게 발생한 기형은 신경관 결함, 안면 형태 이상, 구개열, 협두증, 심혈관계, 신장, 비뇨생식기계 이상, 사지 기형(요골의 양측 요골무형성을 포함한 다양한 이상)이다.
발프로산의 자궁 내 노출은 눈 기형(결손, 소안구증 포함)을 야기할 수 있다. 이들은 다른 선천성 기형과 함께 보고되었다. 이러한 눈 기형은 시력에 영향을 줄 수 있다.
일부 자료는 발프로산의 자궁 내 노출과 성장지연(흔히 두개안면부 이상과 관련이 있다)의 위험성, 특히 언어지능지수에 대한 관련성을 보여주고 있다. 이 약으로 인한 신경관 이상(척수수막류, 척추갈림증 등) 발생 빈도는 약 1～2%이다. 기형 발생의 조기 탐지를 위해 산전 진단(초음파, 알파 태아단백 검사법)이 권장된다. 또한 모체의 자궁으로부터 발프로산에 노출된 어린이에서 자폐질환이 보고(일반적 인구집단과 비교 시 자폐범주형장애 3배, 소아기자폐증 5배 위험 증가)된 바 있다.
4) 발프로산을 투여받는 환자에서 응고 이상이 나타날 수 있다. 예외적인 출혈 증상이 이 약을 투여받고 있는 임부의 신생아에서 보고되었다. 이 출혈 증상은 혈소판감소증, 저섬유소원혈증, 그리고/또는 다른 응고인자의 감소와 관련이 있다. 낮은 섬유소원을 가진 환자가 발프로산을 포함한 항뇌전증약을 반복투여시, 출혈로 인해 사망하는 무섬유소원혈증을 가진 신생아를 출생한다. 이 출혈증상은 발프로산의 경우 비타민 K 결여와 관련이 없을 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 이러한 증상이 페노바르비탈 및 효소유도 작용이 있는 약물에 의한 비타민 K 인자의 감소로 나타날 수도 있으므로 주의하여야 한다. 분만하기 전 임부에 대하여 혈소판 수치, 피브리노겐 수치, 응고시간(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) 검사 등을 실시한다. 정상적인 결과인 경우에도 신생아에서의 지혈 이상 가능성을 배제할 수는 없다. 따라서 신생아의 혈중 피브리노겐 수치, APTT 검사, 혈소판수가 조사되어야 한다. 외상성분만은 출혈 위험성을 증가시킬 수 있다.
5) 임신 중 발프로산 투여로 신생아 및 유아의 사망을 초래하는 간부전이 보고되었다.
6) 임신을 계획하는 여성
뇌전증 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 뇌전증 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 이약의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.
임신 중인 여성
임신 기간 중 뇌전증 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다.
이 약으로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 다른 치료 요법을 고려해야한다. 임신 동안 산모의 저산소증을 동반한 강직간대발작 및 경련중첩은 산모와 태아에게 사망 위험을 가져올 수 있다
만약 임신 중 이 약의 투여의 위험성과 다른 치료 요법의 고려에도 불구하고 뇌전증 치료에 반드시 발프로산 제제를 써야 한다면 최저 치료 용량으로 분할 투여하는 것이 권장된다. 높은 혈중농도를 막기 위해 서방형 제제의 사용이 권장된다.
발프로산 제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아 의학의 전문가에게 진단과 상담을 받아야 한다. 신경관 결함 또는 기타 기형의 발생 가능성을 알아보기 위하여 전문적인 출산 전 모니터링을 실시해야 한다. 또한, 적절하다면 신경관 결함(neural tube defect)의 위험을 최소화 하기 위해 임신 전에 적절한 용량(5mg/일)으로 엽산 보조요법을 시작하여야 한다. 그러나 이러한 보조요법이 발프로산의 노출로 인한 선천적 결함이나 기형을 예방한다는 근거자료는 없다.
7) 이 약은 태반을 통과하고 모체보다 태아의 혈장농도가 더 높았다. 기형 유발은 1일 총 투여량 및 단회 투여량과 관련이 있다. 투여량 증가 시(특히 1,000mg/일 이상) 신경관 결함 발생율도 증가한다. 임신 중 이 약을 투여할 수 밖에 없다면 최소한의 효과적인 1일 용량을 여러 번 분할하여 투여하고(특히 첫 3개월 동안) 서방형 제제의 사용을 권장한다. 투여량을 일정하게 유지하더라도 이 약의 혈중농도는 임신기간 동안 상당히 변동될 수 있으므로 정기적인 혈중농도 모니터링이 필요하다.
8) 이 약을 투여 받은 임부에서 태어난 신생아에서 금단증상(예, 특히 초조, 과민성, 과잉흥분, 안절부절못함, 운동과다증, 긴장성(tonicity) 이상, 떨림, 경련 및 섭식장애)이 보고되었다.
임신3기에 발프로산을 복용한 임부의 신생아에서 저혈당이 보고되었다.
임신 중 발프로산을 복용한 임부의 신생아에서 갑상선기능저하증이 보고되었다.
9) 발프로산은 유즙으로 분비된다. 유즙에 포함되는 발프로산의 농도는 매우 낮아서 총 모체 혈중농도의 1～10% 정도이다. 발프로산 치료를 받은 수유부의 신생아에서 혈액학적이상이 발견되었다. 이 약을 투여중단하거나 수유를 중단하는 결정은 반드시 수유의 유익함과 복용 중인 여성의 유익함에 대한 평가를 통해 이루어져야 한다.
10) 선천적 결손 : 이 약은 임산부에게 복용했을 때 치명적인 위해를 일으킬 수 있다. 임부에게 이 약을 사용하면 신경관결손 및 다른 구조적 장애를 일으킬 수 있다는 것을 임신 등록 자료에서 나타났다.(예, 두개안면 결손, 심혈관계 기형 및 여러 신체기관과 연관된 기형) 동 제제를 투여받은 산모에서 태어난 아이들 사이의 선천적 기형률은 다른 항뇌전증약을 단독 투여받고 뇌전증이 있는 산모에서 태어난 아이에 비하여 약 4배 더 높았다. 임신 전 및 임신 1기 중 엽산 보충이 일반적 인구집단에서 선천적 신경관 결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다.
11) 자궁내 노출에 따른 IQ 저하 : 발프로산은 자궁 내 노출에 따른 IQ 점수 저하를 일으킬 수 있다. 역학 연구들에서 자궁 내 발프로산에 노출되었던 어린이의 경우 다른 항뇌전증약에 노출되었거나 항뇌전증약에 노출된 적이 없는 어린이에 비해 낮은 인지 검사 점수를 보였다. 이 연구 중 가장 큰 규모의 연구는 미국 및 영국에서 수행된 전향적 코호트 연구로써(n=62), 출생 전 발프로산에 노출된 어린이의 6세 때 IQ 점수(97[95% 신뢰구간 94-101])는 출생 전 다른 항뇌전증약 단독투여로 노출된 어린이에 비해 낮았다. ; 라모트리진(108[95% 신뢰구간 105-110]), 카르바마제핀(105[95%신뢰구간 102-108]), 페니토인(108[95% 신뢰구간 104-112]) 발프로산에 노출된 어린이의 임신 중 인지영향에 대해서는 알려진 바가 없다. 이 연구에 참여한 여성들이 임신기간 내내 항뇌전증약에 노출되었기 때문에, 낮은 IQ 위험성이 임신기간 중 특정 기간대와 관련성이 있는지 여부에 대하여 평가할 수 없었다. 비록 모든 가능한 연구들이 방법론적인 한계가 있지만, 이러한 증거는 자궁 내에서 발프로산의 노출이 어린이의 IQ를 감소시킬 수 있다는 결론을 뒷받침하고 있다. 동물실험에서, 발프로산에 출생 전 노출된 후손의 기형은 사람과 유사하게 나타났으며, 신경행동적 결핍을 입증하였다.
12) 가임기여성에 대한 사용 : 임신 거의 초반에 나타날 수 있는, 태아의 IQ저하 및 중요한 선천성 기형(신경관 결손 포함) 위험성 때문에 가임기여성의 경우 의학적 상태를 관리하는데 이 약이 꼭 필요한 경우 외에는 발프로산을 투여해서는 안 된다. 이는 일반적으로 영구적인 손상 또는 사망과 관련되지 않은 상태(예, 편두통)에서 발프로산 투여를 고려할 때 특히 중요하다. 여성들은 발프로산 투여 시 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신을 계획 중인 여성들은 임신 중 발프로산의 상대적인 유익성 및 위해성에 대하여 상담 받아야 하며, 이러한 환자들에 대해 대체 치료를 고려해야 한다.
임신 전 및 임신 1기 중 엽산보충은 일반적 인구집단에서 선천적 신경관결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다. 발프로산을 투여 받은 여성의 자손에서 신경관결손 위험성 또는 IQ저하 위험성이 엽산 보충에 의해 감소되는지는 알려지지 않았다. 발프로산을 투여 받는 환자들에게 임신 전 및 임신 중 모두 일상적으로 엽산 식이 보충을 권장해야 한다.
13) 발달장애
자궁 내 발프로산 노출은 노출된 어린이의 정신적ㆍ육체적 발달에 부정적 영향을 미칠 수 있음을 보여주는 자료가 있다. 이러한 위험은 용량 의존적으로 나타났으나 영향을 미치지 않는 용량은 알 수 없고, 또한 임신기간 중 특정 노출 시기와의 관련성은 확실하지 않으며 모든 임신 기간에서 발프로산 노출의 위험성을 배제할 수 없다.
자궁에서 발프로산에 노출된 미취학 아동을 대상으로 한 몇몇 연구에서 말하기(talking) 및 걷기의 지연, 지적 능력의 저하, 언어 능력(말하기(speaking), 이해하기)의 부족, 기억 장애와 같은 초기 발달의 지연이 최대 30-40%까지 나타났다.
제한된 자료이긴 하나 자궁에서 발프로산에 노출된 어린이의 경우 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)가 나타날 수 있음을 제시하였다.
14) 생식능력
무월경, 다낭성난소, 테스토스테론 수치 증가는 발프로산을 투여 받는 여성에게서 보고되었다. 발프로산의 투여는 남성에게서 생식능력의 손상을 유발할 수 있다. (‘4. 이상반응’ 항 참조)
15) 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에서의 위험
북유럽 3개국의 전자의무기록에 대한 후향적 관찰 연구에 따르면, 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아(0~11세)가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs) 위험이 증가한 것으로 나타났다.
신경발달장애의 보정된 누적 위험 범위는 발프로산 단독 요법군에서 4.0%~5.6%인 반면, 라모트리진 또는 레베티라세탐 단독 요법군에서는 2.3%~3.2%였다. 메타 분석에서 얻은 전체 신경발달장애에 대한 통합된 보정 위험 비율(Hazard ratio; HR)은 1.50(95% 신뢰구간: 1.09-2.07)이었다.
연구의 한계로 인해 연구된 신경발달장애의 하위 유형(자폐 스펙트럼 장애, 지적 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 운동 장애) 중 어떤 것이 신경발달장애의 전반적인 위험 증가에 기여하는지 판단하는 것은 불가능하다. 처방의는 발프로산으로 치료하는 동안과 치료 중단 후 3개월 동안 대체 치료 요법과 효과적인 피임의 필요성에 대해 적어도 1년에 한 번 가임 남성 환자와 논의해야 한다(‘5. 일반적 주의’항 참조)
■ 8. 소아에 대한 투여
이 약을 3세 미만의 유아에게 투여할 경우에는 치료상의 유익성이 간손상에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 단독 투여할 수 있다. 3 세 미만의 간독성의 위험성이 있으므로 유아에게 살리실산 유도체를 병용투여하지 않는다. 특히 선천성 대사장애, 정신적지체를 수반하는 중증의 발작성 질환 및 기질성 뇌질환이 있는 소아에 있어서 치명적인 간독성의 위험이 시사된 바 있다. 신생아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
이 약은 혈장 알부민과의 결합성이 강하나 고령자에는 혈장 알부민이 감소되어 유리된 약물의 혈중농도가 높아질 수 있으므로 용량에 유의하여 신중히 투여한다. 또한 연용중에 투여량을 급격히 감량하여 투여를 중지하면 경련중첩 상태가 나타나기 쉬우므로 신중히 투여한다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 과량투여시 나타나는 특징적인 증상은 착란, 진정, 심하면 혼수, 근무력증, 반사저하 또는 무반사이다. 개별증례에서 근육긴장저하, 저혈압, 동공수축, 심혈관계와 호흡기계질환, 호흡기능 손상, 뇌부종, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증, 순환 허탈/쇼크가 보고되었다. 과도하게 과량투여 시 사망한 경우도 있으나 대부분은 회복된다. 혈중농도가 높을 경우 비정상적인 신경 반응과 행동변화가 나타난다. 매우 높은 혈중 농도에서는 발작이 보고된 바 있다. 과량투여 시 발프로산 제제의 나트륨염이 고나트륨혈증을 유발할 수 있다.
2) 과량투여시의 처치로는 다음과 같다. : 위세척(과량투여 후 10～12시간 전에 시행해야만 효과적이다. 위세척이나 구토의 유용성은 약물 투여후의 경과 시간에 따라 변화한다.) 삼투성 이뇨, 심장 및 호흡기 기능 모니터링, 중증의 경우에는 투석 또는 치환수혈을 한다. 과량투여 시 단백과 결합하지 않는 약물의 분획은 높으며, 혈액 투석 또는 혈액관류를 더한 직렬식 혈액투석은 약물을 현저히 제거할 수 있다. 적절한 요배설 유지를 위한 특별한 주의와 일반적 보조 방법을 병행하여 실시한다. 날록손이 효과적인 경우도 있다. 이론적으로는 뇌전증 환자에게 날록손이 이 약의 항뇌전증 효과를 반전시킬 수 있으므로 신중히 투여한다. 과량투여 시 사망할 경우도 있으나 대부분은 회복된다. 사망예가 보고되었으나, 발프로산 농도 최고 2,120μg/mL부터 회복되었다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 최적 용량은 보통 뇌전증 발작의 상태에 준하여 결정되며, 혈중 농도는 정기적으로 실시하지 않아도 된다. 그러나 치료 효과가 발현되지 않거나 부작용이 예상되는 경우에는 혈중 농도를 측정하는 것이 도움이 될 수 있다.
2) 이 약의 치료적 유익성은 발프로산의 총 혈중농도와 분명하게 확실하게 관련되지 않을 수도 있다. 보고된 유효농도는 대개 40-100mg/L (278-694 μmol/L)이며, 샘플 채취 시간 및 약물과의 병용 여부에 따라 달라진다. 유리 약물의 농도는 대개 전체 혈중 농도의 6-15%이며, 이 범위를 초과할 경우에는 부작용 발생률이 증가될 수 있다. 발프로산나트륨의 반감기는 대개 8-20시간으로 보고되어 있다.
3) 이 약은 동결건조 분말이므로 25°C 이하에 보관하고 관주 용액은 조제 후 사용하기 전까지 2-8°C에 보관하며, 조제 후 24시간이 경과된 경우 잔여액은 폐기시킨다. 이 약은 다른 정맥주사용 약물이 들어 있는 I.V.line을 사용하지 않는다. 관주 용액은 PVC, polythene 또는 유리용기에 넣어서 사용하는 것이 좋다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.
■ 13. 기타
1) 발암성 : 발프로산 0, 80, 170mg/kg/day를 랫트와 마우스에게 2년간 투여한 결과, 비록 2종 모두에서 신생물이 관찰되었으나, 주된 조사 결과는 고용량을 투여한 수컷 랫트에서의 피하섬유육종 발현이 통계적으로 유의성 있는 증가를 나타냈으며 숫마우스에서는 용량 의존적으로 양성폐선종이 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다. 사람에 대한 이들 현상의 유의성은 현재 알려지지 않았다.
2) 돌연변이 : 세균 및 포유동물이 신체에 대한 연구에서 이 약에 대한 돌연변이 잠재성의 증거가 없었다.
3) 생식 : 유년 또는 성숙한 랫트와 개를 사용한 만성 독성 연구에서 랫트에서의 200 mg/kg/day이상의 용량 및 개에서의 90mg/kg/day 이상의 용량에서 정자 형성의 감소와 고환 위축이 나타났다. 랫트에서의 1단계 생식 시험은 60일 동안 350mg/kg/day까지 복용시켜도 수정에는 영향이 없었다. 사람에 있어서의 고환발달, 정자 생성과 수정에 대한 이 약의 영향은 알려지지 않았다.
4) 발프로산은 마우스, 랫트, 토끼에서 기형을 유발하는 것으로 나타났다.
5) 몇몇 시험관내 시험에서 이 약이 HIV 바이러스의 복제를 촉진한다는 보고가 있었으나 임상적 중요성은 확인되지 않았다.