■ 1. 경고
(1) 호흡기능이 손상되거나 급성 호흡기 질환을 가진 환자에게는 주입 관련 반응으로 인한 생명을 위협하는 합병증 발생 위험성이 증가될 수 있다.’
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
(1) 이 약의 주입 후 재발성 중대한 주입 관련 반응이 발생한 자
(2) 이 약의 성분에 대하여 과민반응의 병력이 있는 환자
(3) 이 약의 성분에 대하여 쇽의 병력이 있는 환자
■ 3. 이상사례
(1) 안전성 프로파일 요약
4건의 임상시험 (GC1111_P1/2, GC1111_C_P3b, GC1111_P3, GC1111_P3_Ex)의 통합 안전성 분석에는 이 약 투여 환자 총 57명이 포함되었다. 이중 허가용량인 0.5mg/kg 투여 환자는 총 47명이며, 나머지 10명의 환자는 GC1111_P1/2 임상에서 허가용량 보다 고용량인 1.0mg/kg가 투여되었다.
이 약 투여 환자에서 보고된 중대한 이상사례는 위장염, 중이염, 비장경색, 발진, 서혜부 탈장, 제대 탈장, 항문 농양, 진전, 두드러기, 발열이었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 비장경색, 발진, 항문 농양, 진전, 두드러기였다.
이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 가장 흔한 이상사례는 상기도 감염 (약 40%) 이었으며, 빈번하게 보고된 이상사례 (≥5%)는 비인두염, 기침, 발열, 두드러기, 발진, 기관지염, 중이염, 콧물, 심장 판막 질환, 소양증, 설사, 피부염, 습성 기침, 복통, 인두 편도염, 위장염, 부비동염, 구역, 장염, 구내염, 구토, 변비, 구인두 통증, 폐렴, 치통이었다.
(2) 임상시험에서의 약물이상반응에 대한 요약표
임상시험에서 보고된 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응을 MedDRA 시스템 기관계 분류 (System Organ Class) 및 다음의 빈도 기준에 따라 표1에 기재하였다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 이고 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 이고 <1%), 드물게(≥0.01% 이고 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).
표 1 : 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물이상반응 목록


기관계 분류
발현빈도
약물이상반응

감염 및 기생충 감염	매우 흔하게	비인두염
	흔하게	만성 중이염, 후두염, 외이도염, 항문 농양
혈액 및 림프계 장애	흔하게	비장 경색, 혈소판 감소증
각종 신경계 장애	흔하게	긴장성 경련, 진전
각종 눈 장애	흔하게	범안구염, 눈 통증
각종 심장 장애	흔하게	심장 판막 질환, 심장 비대, 우심방 비대, 우심실 비대증, 두근거림
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	흔하게	기침, 습성 기침, 호흡 장애
각종 위장관 장애	흔하게	설사, 복통, 입술 종창, 입 궤양 형성
피부 및 피하조직 장애	매우 흔하게	두드러기
	흔하게	발진, 소양증, 혈관 부종
근골격 및 결합 조직 장애	흔하게	관절통, 관절 종창
신장 및 요로 장애	흔하게	혈뇨, 신 낭종
전신 장애 및 투여 부위 병태	흔하게	상태 악화, 말초 종창, 흉부 불편감
임상 검사	흔하게	박출률 감소, 심전도 전압 낮음
손상, 중독 및 시술 합병증	흔하게	귀 내 이물

(3) 환자의 유전형이 안전성에 미치는 영향
효소 대체 치료 요법 경험이 없는 5세 이상 헌터증후군 환자를 대상으로 한 제3상 임상시험(GC1111_P3)에서, 이 약 0.5mg/kg를 투여 받은 총 24명의 환자에 대해 유전형 분석이 수행되었다. 과오 돌연변이를 보유한 7명의 환자는 유전형 그룹 1로 분류되었으며, 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트, 절단부 돌연변이를 보유한 17명의 환자는 유전형 그룹 2로 분류되었다. 안전성 분석 결과, 유전형 그룹 2가 유전형 그룹 1에 비해 중화항체 발생률이 더 높았으며, 중대한 이상사례 발생 빈도도 더 높은 것으로 나타났다 (표2 참고).
표 2 : 항체 상태 및 유전형에 따른 중대한 이상사례 및 급성 이상사례 발생 현황 (환자 수 기준)

항체 종류		항약물항체 (n=24)		중화항체 (n=23)
보고된 항체 상태1		양성	음성	양성	음성
		23	1	9	14
중대한 이상사례		2	0	2	0
급성 이상사례2		3	0	2	1
유전형 그룹 13	항체상태	7	0	1	6
	중대한 이상사례	0	0	0	0
	급성 이상사례	1	0	0	1
유전형 그룹 24	항체상태	16	1	8	8
	중대한 이상사례	2	0	2	0
	급성 이상사례	2	0	2	0

1임상시험 전체 기간 동안 한번이라도 항약물항체 및 중화항체 검사 결과가 양성으로 확인되면 양성으로 분류. 단, 항약물항체가 양성인 경우에 한하여 중화항체 검사 실시함.
2주입 후 24시간 이내에 관찰된 아나팔락시스, 호흡곤란, 저산소증, 저혈압, 두드러기, 인후 또는 혀의 혈관부종, 기관지연축, 청색증, 홍반, 발진, 부종, 홍조, 구토, 숨을 쌕쌕거림이 급성 이상사례로 정의되었으며, 제3상 임상시험에서는 두드러기, 발진이 급성 이상사례로 보고되었음.
3Missense Mutation (과오 돌연변이)
4Gene deletion (결실), Large gene rearrangement (광범위재배열), Nonsense mutation (넌센스 돌연변이), Frameshift mutation (프레임시프트 돌연변이), Splice site mutation (절단부 돌연변이)
(4) 약물 전환이 안전성에 미치는 영향
제3상 임상시험에서는 엘라프라제주(이두설파제)를 52주간 투여받고, 제3상연장 임상시험에서는 이 약 0.5mg/kg로 전환하여 추가로 52주간 투여받은 총 6명의 환자에서 보고된 약물이상반응은 엘라프라제주(이두설파제) 투여 기간 동안 6명(100.0%)에서 30 건, 이 약 투여 기간동안 3명(50.0%)에서 7건이 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 4명의 환자에게서 총 6건이 보고되었으며, 엘라프라제주(이두설파제) 투여 기간 동안 2명(33.33%)에게서 총 4건(각막염, 시신경 병증, 황반 부종, 황반 병증), 이 약 투여 기간 동안 2명(33.33%)에게서 총 2건(진전, 항문 농양)이 발생하였으나, 이로 인한 조기 중단 사례는 보고되지 않았다. 급성 이상사례는 엘라프라제주(이두설파제) 투여 기간 동안 1명(16.7%)에서 2건 (두드러기) 보고되었으나 이 약 투여 기간에는 보고되지 않았다.
(5) 면역원성
효소 대체 치료 요법 경험이 없는 5세 이상의 헌터증후군 환자를 대상으로 각각 52주간 진행된 제3상(GC1111_P3) 및 제3상연장(GC1111_P3_Ex) 임상시험에서, 이 약 0.5 mg/kg을 주 1회 104주간 투여 받은 환자 22명 모두 1회 이상 항 이두설파제-베타 항체 양성을 보였으며, 20명(90.91%)의 환자는 3차례 이상 연속적으로 항체 양성을 보였다. 다만 임상시험 종료 시점에서는 18명의 환자 중 8명(44.44%)의 환자에서만 항체 양성이 관찰되었다. 1회 이상 항체 양성인 환자 22명 중 10명(45.45%)은 이두설파제-베타의 세포 내 흡수를 중화하거나 효소 활성을 저해하는 중화항체에도 최소 1회 이상 양성이었으며, 이 중 5명은 3회 이상 연속적으로 중화항체 양성을 보였다.
제3상 임상시험에서는 엘라프라제주(이두설파제)를 투여받고, 연장 임상시험에서는 이 약으로 전환하여 치료 받은 6명(100%)의 환자 모두 3회 이상 연속적으로 항 이두설파제-베타 항체 양성을 보였다. 다만 연장 임상시험 종료 시점에서는 5명 중 3명(60.00%)에서만 항체 양성이 유지되었다. 중화항체의 경우 전환 환자 6명(100%) 모두 최소 1회 이상 양성이었으며, 이 중 4명(66.67%)은 3회 이상 연속적으로 중화항체 양성을 보였다.
중화항체의 존재와 치료반응 간의 명백한 상관관계는 제3상 임상시험에서 관찰되지 않았다.
참고로 면역원성 결과는 시험법의 민감도 및 특이성에 대단히 영향을 받는다. 한 시험법에서 관찰된 항체 발생률은 검체를 다루는 법, 검체 채취 시점, 병용약물 및 내재 질환을 포함하는 여러 인자에 의해 영향 받을 수 있다. 따라서 항 이두설파제-베타 항체 발생률을 다른 제품에서의 항체 발생률과 비교하는 것은 적절치 않을 수 있다.
■ 4. 상호작용
약물상호 작용에 대해 연구가 진행된 바 없다.
■ 5. 일반적 주의
이 약과 유사한 제제에서 생명을 위협하는 과민 반응이 약을 주입하는 중 관찰되었다고 보고되었다. 과민 반응에는 호흡기 장애, 저산소증, 저혈압, 혈관부종, 발작이 포함되어 있다. 따라서, 중대한 주입 관련 반응에 대한 잠재성에 대비하여 이 약을 투여할 때 적절한 처치 수단을 바로 사용할 수 있도록 해야 한다.
약물 투여 중 중대한 주입 관련 반응이 발생하였을 때, 이후 주입 시부터는 주입하는 동안 또는 주입하기 전, 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드를 사용하고, 이 약의 주입 속도를 늦추고/거나, 중대한 증후가 나타난다면 이 약을 조기에 중단하는 방법을 통해 조절한다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여
이 약의 발암성에 대한 장기 시험 또는 돌연변이 가능성에 대한 시험은 실시되지 않았다.
1) 임부에 대한 투여
이 약을 사용한 임신한 암컷 동물에서 생식 능력 시험은 실시되지 않았다. 이 약을 임신한 여성에게 투여할 때, 치명적인 위험을 일으키거나 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지에 대하여 알려진 바 없다.
2) 수유부에 대한 투여
이 제품이 사람의 모유로 분비되는지 알려진 바 없다.
3) 소아에 대한 투여
임상 시험에서 환자 연령은 38개월 이상에서 만 35세 이하이었다. 소아, 청소년, 성인 모두 유사하게 이 약의 치료에 반응한다.
■ 7. 보관 및 취급상의 주의사항
2℃ ~ 8℃에서 냉장 보관한다. 차광보관하며 얼리거나 흔들지 않는다
바이알에 표시된 사용기간을 지난 제품은 사용하지 않는다
본제는 보존제를 함유하고 있지않다. 희석된 용액은 바로 사용한다.
만일 바로 사용하는 것이 가능하지 않다면, 희석된 용액은 2℃ ~ 8℃에서 48시간까지 냉장보관할수 있다. 실온에서는 8시간 이내에 사용해야 한다.
■ 8. 기타
제3상 임상시험 (GC1111_P3)
GC1111_P3는 효소 대체 치료 요법 경험이 없는 5세 이상의 헌터증후군 환자를 대상으로, 이 약 투여군의 6분 보행 검사 (6-Minute Walk Test [6-MWT]) 변화량이 과거 엘라프라제 2/3상 위약대조군 대비 우월함을 입증하고 이 약의 유효성과 안전성 등을 평가한 3상 임상시험이다. 이 약 0.5 mg/kg을 52주 동안 주 1회 정맥 투여한 24명의 환자군에서 1차 유효성 평가변수인 베이스라인 대비 53주 후 6-MWT의 평균 변화량(±표준편차)은 62.22±40.48m으로, 과거 엘라프라제 2/3상 임상시험의 위약(7.3m) 대비 우월함을 입증하였다. 또한 2차 유효성 평가변수 중 하나인 53주 후 Total Urine GAG 평균 변화량 및 변화율(±표준편차)은 이 약 투여군에서 각각 -258.11±137.53 mg GAG/g Creatinine, -71.13±36.09%으로, 과거 엘라프라제 2/3상 임상시험의 위약(18.16 mg GAG/g Creatinine, 21.39%) 대비 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다.
제3상연장 임상시험 (GC1111_P3_Ex)
GC1111_P3_Ex는 이 약 0.5 mg/kg의 장기 투여(104주)에 따른 유효성과 안전성을 평가하고, 엘라프라제에서 이 약으로 전환 투여 시의 유효성 및 안전성을 확인하기 위해 수행된 제3상연장 임상시험이다. GC1111_P3 시험기간을 포함해 총 104주간 이 약을 주 1회 정맥 투여받은 22명의 환자에서, 임상시험 종료 시점 기준 6-MWT의 베이스라인 대비 평균 변화랑(±표준편차)은 79.17±41.80m으로, 6-MWT의 유의한 개선이 관찰되었다. 또한 GC1111_P3에서는 엘라프라제를, GC1111_P3_Ex에서는 이 약으로 전환하여 각 52주씩 총 104주 치료를 받은 6명의 전환 투여 환자들의 경우, 연장 임상시험 종료 시점 기준 6-MWT의 베이스라인 대비 평균 변화량(±표준편차)은 109.18±56.88m으로 유의한 개선을 보였고, 이 약 장기 (104주) 투여군과 비교했을 때 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다. 한편 연장 임상시험 종료 시점 기준 Total Urine GAG의 베이스라인 대비 평균 변화량 및 변화율(±표준편차)은 이 약 장기 투여군에서 각각 -257.91±120.65 mg GAG/g Creatinine, -73.36±20.15%이였으며, 전환 투여군에서는 각각 -177.12±112.22 mg GAG/g Creatinine, -60.31±23.65%로 두 군 모두에서 베이스라인 대비 유의하게 감소하였으며, 군 간 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.