■ 1. 경고
1) 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)
이 약의 치료를 받은 환자에서, 치명적인 사례와 투석이 필요한 신부전을 포함한 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)이 발생한 적이 있다[이상반응 참조].
이 약은 종양의 급속한 감소를 일으킬 수 있으며, 따라서 TLS 위험은 시작 및 용량 증량 기간 중에 나타날 수 있다. 즉각적인 조치가 필요한 TLS에 해당하는 혈액화학적 변화는, 이 약의 첫 복용 후와 증량 시마다 빠르면 6~8시간 이내에 일어날 수 있다.
TLS의 위험은 종양 부담, 만성 림프구성 백혈병 환자에서의 비장 비대 및 동반 질환들(특히, 신장 기능 감소)을 포함하는 다양한 요인을 기반으로 연계하여 존재한다(용법․용량 참조).
모든 환자의 TLS 위험 정도를 평가해야 하며, 수분섭취 및 항 고요산혈증제 등 TLS 방지를 위한 적절한 예방 조치를 취해야 한다. 혈액화학적 수치를 모니터링하고 비정상치가 있으면 즉시 관리한다. 전반적인 위험도가 높아지면 보다 더 집중적인 방법(정맥 수분 공급, 빈번한 모니터링, 입원)을 사용한다. 필요한 경우 투여를 중단한다; 이 약을 재개할 때는 용량 조절 가이드라인을 따른다 [용법․용량 참조].
이 약과 강력하거나 중등도의 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와의 병용은 이 약의 노출을 증가시켜 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 TLS의 위험을 높일 수 있으므로 이 약의 용량조절이 필요하다[용법․용량 및 상호작용 참조].
2) 중성구 감소증
만성 림프구성 백혈병 환자들에 대하여, 이 약을 병용 및 단독 투여한 연구에서 이 약으로 치료 받은 환자들에게 3등급 또는 4등급의 중성구 감소증이 나타났다[이상반응 참조].
급성 골수성 백혈병 환자들에 대하여, 치료를 시작하기 전 3등급 또는 4등급 중성구 감소증이 흔하다. 중성구 수는 이 약과 메틸화억제제를 함께 투여하는 경우 악화될 수 있다. 중성구 감소증은 투여 주기를 거듭하며 재발할 수 있다. 전체 치료기간 동안 전체 혈구수를 모니터링해야 한다. 중증 중성구 감소증의 경우 투여 중단 또는 용량을 감량한다. 감염 징후에 대한 항균제 및 성장 인자(예. G-CSF)의 사용을 포함한 보조 요법을 고려한다[용법․용량, 다음 환자에는 투여하지 말 것, 상호작용, 및 약리작용 정보 참조].
3) 중대한 감염
패혈증 및 폐렴과 같은 치명적이고 중대한 감염이 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다 [이상반응 참조]. 환자의 발열 및 감염 증상을 모니터링하고 신속히 치료하여야 한다. 적절한 경우 투여를 중단한다[용법용량 참조].
4) 예방 접종
이 약 치료 도중 또는 치료 이후의 약독화 생백신 예방접종에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. 이 약의 치료 전, 치료 동안 및 치료 이후 B세포가 회복될 때까지 생백신을 접종해서는 안 된다.
5) 이 약을 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법에 추가 시 다발성골수종 환자 사망률 증가
재발성 또는 불응성 다발성골수종 환자에 대한 임상시험(M14-031(BELLINI))에서, 이 약을 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법에 추가 시 사망률이 증가하였고, 이러한 병용 요법에 대해 이 약의 사용이 허가되어 있지 않다. 다발성골수종 환자 치료 시 이 약을 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법에 추가 투여하는 것은 통제된 임상시험 외에는 사용하지 않는다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
2) 만성 림프구성 백혈병 환자에서, 이 약은 치료 초기와 용량 증량 기간 동안에는 강력한 CYP3A 저해제와 병용 투여해서는 안 된다. [용법․용량 및 상호작용 항 참조].
■ 3. 이상반응
1) 만성 림프구성 백혈병에서의 임상시험 경험
CLL14
이 약과 오비누투주맙 병용투여-대-클로람부실과 오비누투주맙 병용투여의 안전성은, 이전에 치료받은 적이 없으며 동반질환이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 개방 표지, 무작위 배정(1:1), 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 임상시험 치료에 대한 세부사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다.[임상시험 참고]
자료 분석 시, 이 약의 노출 기간 중간값은 10.5개월 (범위: 0 ~ 13.5개월)이었으며, 오비누투주맙 및 클로람부실은 각각 6주기, 12주기였다
.중대한 이상반응은 이 약과 오비누투주맙 병용 투여군 환자의 49%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것은 열성 중성구 감소증과 폐렴(각 5%)이었다.
이 약 + 오비누투주맙 군에서, 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 16%, 용량을 감량한 환자는 21%, 일시중단한 환자는 74%였다. 이 약의 일시중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다.
중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 중단한 환자는 2%, 용량을 감량한 환자는 13%, 일시 중단한 환자는 41%였다.
표 8은 CLL14에서 보고된 이상반응을 제시한다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
표 8. 클로람부실 + 오비누투주맙 군과 비교하여 이 약 + 오비누투주맙 군에서 흔한(≥10%) 이상반응
| 신체 계통별 이상반응 | 이 약 + 오비누투주맙 (N=212) | 클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214) |
| 모든 등급 (%) | 3등급 이상 (%) | 모든 등급 (%) | 3등급 이상 (%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 중성구 감소증a | 60 | 56 | 62 | 52 |
| 빈혈a | 17 | 8 | 20 | 7 |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사 | 28 | 4 | 15 | 1 |
| 오심 | 19 | 0 | 22 | 1 |
| 변비 | 13 | 0 | 9 | 0 |
| 구토 | 10 | 1 | 8 | 1 |
| 전신 질환 및 투여 부위 병태 |
| 피로a | 21 | 2 | 23 | 1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 상기도 감염a | 17 | 1 | 17 | 1 |
| a다양한 이상반응을 통합함. |
이 약 + 오비누투주맙 군에서 10% 미만으로 보고된 다른 임상적으로 중요한 이상반응(모든 등급)은 다음과 같다:
혈액 및 림프계 장애: 발열성 중성구 감소증(6%)
감염 및 기생충 감염 (다양한 이상반응을 통합함): 폐렴(9%), 요로 감염(6%), 패혈증(4%)
대사 및 영양 장애: 종양 용해 증후군(1%)
이 약 + 오비누투주맙 병용 치료 완료 후, 이 약 단일 요법으로 치료하는 동안, 가장 흔한 모든 등급 이상반응(≥10% 환자)은 중성구 감소증(26%)이었다. 가장 흔한 3등급 이상의 이상반응(≥2% 환자)은 중성구 감소증(23%) 및 빈혈(2%)이었다.
표 9는 CLL14에서의 실험실수치 이상을 나타낸다.
표 9. 이 약+오비누투주맙으로 치료받은 환자에서 10%이상 새로 또는 악화된 임상적으로 중요한 실험실수치 이상
| | 이 약 + 오비누투주맙 (N=212) | 클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214) |
| 실험실수치 이상a | 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) | 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 |
| 백혈구 감소증 | 90 | 46 | 89 | 41 |
| 림프구 감소증 | 87 | 57 | 87 | 51 |
| 중성구 감소증 | 83 | 63 | 79 | 56 |
| 혈소판 감소증 | 68 | 28 | 71 | 26 |
| 빈혈 | 53 | 15 | 46 | 11 |
| 화학적 |
| 혈액 크레아티닌 증가 | 80 | 6 | 74 | 2 |
| 저칼슘 혈증 | 67 | 9 | 58 | 4 |
| 고칼륨 혈증 | 41 | 4 | 35 | 3 |
| 고요산 혈증 | 38 | 38 | 38 | 38 |
| a새로 또는 악화되었거나, 알려지지 않은 기저상태보다 악화된 실험실수치 이상 포함 |
이 약과 오비누투주맙을 병용 투여한 환자에서 2% 이상 보고된 4등급 실험실수치 이상은 중성구 감소증(32%), 백혈구 감소증 및 림프구 감소증(10%), 혈소판 감소증(8%), 저칼슘 혈증(8%), 고요산 혈증(7%), 혈중 크레아티닌 증가(3%), 고칼슘 혈증(3%), 저칼륨 혈증(2%)이었다.
MURANO (GO28667)
이 약과 리툭시맙 병용투여 대 벤다무스틴과 리툭시맙 병용투여의 안전성은, 적어도 하나의 치료를 받은 적이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정, 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 시험 중 투여에 대한 세부사항은 임상시험 항에 나타내었다 [임상시험 참고]. 자료 분석 시, 벤다무스틴과 리툭시맙 병용 투여군에서의 노출 기간에 대한 중간값은 6개월이었고, 이 약과 리툭시맙 병용 투여군에서의 노출 기간 중간값은 22개월이었다.
중대한 이상반응은 이 약과 리툭시맙 병용 투여군 환자의 46%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것(≥5%)은 폐렴(9%)이었다.
이상반응으로 인한 치료 중단은 이 약과 리툭시맙을 병용투여 한 환자의 16%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 리툭시맙으로 치료받은 환자의 15%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약과 리툭시맙으로 치료받은 환자의 71%에서 발생하였다. 이 약의 치료 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증과 혈소판감소증(각 3%)이었다.
표 10은 MURANO에서 보고된 약물이상반응을 제시하였다.
표 10. 벤다무스틴 + 리툭시맙 투여군과 비교하여 이 약 + 리툭시맙 투여군에서 모든 등급에서의 발생률 10% 이상이고 5% 이상 더 보고되거나, 3등급 이상에서는 2% 이상 더 보고된 약물이상반응 요약
| | 이 약 + 리툭시맙 (N=194) | 벤다무스틴 + 리툭시맙 (N=188) |
| 신체 계통별 약물이상반응 | 모든 등급 (%) (빈도) | 3 등급 이상 (%) | 모든 등급 (%) | 3 등급 이상 (%) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 중성구 감소증a | 65 (매우 흔함) | 62 | 50 | 44 |
| 위장관계 이상 |
| 설사 | 40 (매우 흔함) | 3 | 17 | 1 |
| 감염 및 기생충감염증 |
| 상기도 감염a | 39 (매우 흔함) | 2 | 23 | 2 |
| 하기도 감염a | 18 (매우 흔함) | 2 | 10 | 2 |
| 근골격 및 결합 조직 이상 |
| 근육골격 통증a | 19 (매우 흔함) | 1 | 13 | 0 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 종양 용해 증후군 | 3 (흔함) | 3 | 1 | 1 |
| a다양한 이상반응을 통합함. |
MURANO의 이 약과 리툭시맙 병용투여군에서 10% 이상 보고된 기타 이상반응(모든 등급) 및 기타 중요한 이상반응은 다음과 같았다:
혈액 및 림프계 이상: 빈혈(16%), 혈소판 감소증(15%), 발열성 중성구 감소증(4%)
위장관계 이상: 오심(21%), 변비(14%), 복통(13%), 점막염(10%), 구토(8%)
호흡기계 이상: 기침(22%)
전신 질환 및 투여 부위 상태: 피로(22%), 발열(15%)
피부 이상: 발진(13%)
신경계 및 정신 질환: 두통(11%), 불면증(11%)
감염 및 기생충감염증: 폐렴(10%), 패혈증(1%)
이 약과 리툭시맙 병용 치료 완료 후 이 약 단일 요법으로 치료하는 동안 보고된 가장 흔한 모든 등급 이상반응(≥ 10% 환자)은 상기도 감염(21%), 설사(19%), 중성구 감소증(16%), 하기도 감염(11%) 이었으며; 가장 흔한 3 또는 4 등급의 이상반응(≥ 2% 환자)은 중성구 감소증(12%), 빈혈(3%) 이었다.
실험실수치 이상
MURANO에서 확인된 가장 흔하게 치료 후 발생한(treatment-emergent) 실험실수치 이상은 표 11과 같다.
표 11. 가장 흔하게(≥10%) 기저상태보다 악화되거나 새로 보고되고, 벤다무스틴+리툭시맙 투여군과 비교하여 이 약+리툭시맙 투여군에서 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 또는 4등급) 더 발생한 실험실수치 이상
| | 이 약+리툭시맙 (N=194) | 벤다무스틴+리툭시맙 (N=188) |
| 실험실수치 이상 | 모든 등급a (%) | 3등급 또는 4등급 (%) | 모든 등급a (%) | 3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 |
| 백혈구감소 | 89 | 46 | 81 | 35 |
| 림프구감소 | 87 | 56 | 79 | 55 |
| 중성구감소 | 86 | 64 | 84 | 59 |
| 화학적 |
| 저칼슘혈증 | 62 | 5 | 51 | 2 |
| 저인산혈증 | 57 | 14 | 35 | 4 |
| AST/SGOT 상승 | 46 | 2 | 31 | 3 |
| 고요산혈증 | 36 | 36 | 33 | 33 |
| 알칼리성 인산분해효소 상승 | 35 | 1 | 20 | 1 |
| 고빌리루빈혈증 | 33 | 4 | 26 | 3 |
| 저나트륨혈증 | 30 | 6 | 20 | 3 |
| 저칼륨혈증 | 29 | 6 | 18 | 3 |
| 고칼륨혈증 | 24 | 3 | 19 | 2 |
| 고나트륨혈증 | 24 | 1 | 13 | 0 |
| 저혈당증 | 16 | 2 | 7 | 0 |
| a 기저상태보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상 |
이 약과 리툭시맙을 병용투여한 환자에서 2% 이상 보고된 새로운 4등급 실험실수치 이상은 중성구감소(31%), 림프구감소(16%), 백혈구감소(6%), 혈소판감소(6%), 고요산혈증(4%), 저칼슘혈증(2%), 저혈당증(2%), 고마그네슘혈증(2%)이었다.
MURANO에서 이 약과 리툭시맙 병용투여 환자에 대한 장기 안전성 결과(노출 중앙값 48.1개월, 범위 0.3 ~ 60.1 개월), 안전성 프로파일이 두 약물에서 알려진 안전성 프로파일과 대체로 일치하였다.
단독 요법 연구(M13-982, M14-032 및 M12-175)
이 약의 안전성은 두 건의 제2상 임상시험(M13-982[자료마감일 2016년 6월 10일] 및 M14-032[자료마감일 2017년 1월 31일]) 및 한 건의 제1상 임상시험(M12-175[자료마감일 2016년 6월 10일])에서 치료 받은 352명의 환자에 대한 통합 데이터에 근거한다. 이들 임상시험에는 17p결실이 있거나(n=212) B세포 수용체 경로 저해제에 실패한 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 환자(n=148)와 소림프구성림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL) 환자(n=8)가 포함되었다. 환자들은 용량 증량 일정을 따른 후 1일 1회 이 약 400mg을 단독투여 받았다.
중대한 이상반응은 환자의 52%에서 보고되었고 질환의 진행과 관계없이 가장 자주 보고된 중대한 이상반응(≥5%)은 폐렴(9%), 발열성 중성구 감소증(5%)과 패혈증(5%)이었다.
9%의 환자가 질병의 진행과 관계없는 이상반응으로 시험 참여가 중단되었다.
이상반응으로 인해 환자의 13%는 투여량을 감소하였으며 36%는 일시적으로 투여를 중단했다. 용량 감소 또는 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다(각각 5%).
표 12에는 이 약의 단독요법을 사용한 만성 림프구성 백혈병 환자들에 대한 세 건의 임상시험 동안 확인된 이상반응이 제시되어 있다.
표 12. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 10% 이상 보고된 모든 등급 이상반응 또는 5% 이상 보고된 3등급 이상 이상반응
| 신체 계통별 이상반응 | 빈도 (모든 등급) N = 352 | 모든 등급(%) N=352 | 3등급 이상(%) N = 352 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 중성구 감소증a | 매우 흔함 | 50 | 45 |
| 빈혈a | 매우 흔함 | 33 | 18 |
| 혈소판 감소증a | 매우 흔함 | 29 | 20 |
| 림프구 감소증a | 매우 흔함 | 11 | 7 |
| 발열성 중성구 감소증 | 흔함 | 6 | 6 |
| 위장관계 이상 |
| 설사 | 매우 흔함 | 43 | 3 |
| 오심 | 매우 흔함 | 42 | 1 |
| 복통a | 매우 흔함 | 18 | 3 |
| 구토 | 매우 흔함 | 16 | 1 |
| 변비 | 매우 흔함 | 16 | <1 |
| 점막염a | 매우 흔함 | 13 | <1 |
| 전신 질환 및 투여 부위 상태 |
| 피로a | 매우 흔함 | 32 | 4 |
| 부종a | 매우 흔함 | 22 | 2 |
| 발열a | 매우 흔함 | 18 | <1 |
| 감염 및 기생충 감염증 |
| 상기도 감염a | 매우 흔함 | 36 | 1 |
| 폐렴a | 매우 흔함 | 14 | 8 |
| 하기도 감염a | 매우 흔함 | 11 | 2 |
| 근골격 및 결합 조직 이상 |
| 근육골격 통증a | 매우 흔함 | 29 | 2 |
| 관절통 | 매우 흔함 | 12 | <1 |
| 신경계 이상 |
| 두통 | 매우 흔함 | 18 | <1 |
| 어지러움a | 매우 흔함 | 14 | 0 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 |
| 기침a | 매우 흔함 | 22 | 0 |
| 호흡곤란a | 매우 흔함 | 13 | 1 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
| 발진 | 매우 흔함 | 18 | <1 |
| a 다양한 이상반응을 통합함. |
이 약의 기타 약물이상반응은 패혈증b(모든 등급 5%, 3등급 이상 3%)이었다.
(b 다양한 이상반응을 통합함.)
실험실수치 이상
이 약 투여 시 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상은 표13과 같다.
표 13. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상(≥40% 모든 등급 또는 ≥10% 3 등급 또는 4등급)
| 실험실수치이상 | 모든 등급 (%)a N=352 | 3 등급 또는 4등급 (%) N=352 |
| 혈액학적 |
| 백혈구감소 | 89 | 42 |
| 중성구감소 | 87 | 63 |
| 림프구감소 | 74 | 40 |
| 빈혈 | 71 | 26 |
| 혈소판감소 | 64 | 31 |
| 화학적 |
| 저칼슘혈증 | 87 | 12 |
| 고혈당증 | 67 | 7 |
| 고칼륨혈증 | 59 | 5 |
| AST 상승 | 53 | 3 |
| 저알부민혈증 | 49 | 2 |
| 저인산혈증 | 45 | 11 |
| 저나트륨혈증 | 40 | 9 |
| a 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실 수치 이상 |
2) 급성 골수성 백혈병에서의 임상시험 경험
VIALE-A
이 약과 아자시티딘 병용투여(N=283)-대-위약과 아자시티딘 병용투여(N=144)의 안전성은, 새로 급성 골수성 백혈병(AML)을 진단받은 환자를 대상으로 한, 이중 눈가림 무작위 배정 시험에서 평가되었다. 시험 치료에 대한 자세한 사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다[임상시험 참고].
치료 기간 중앙값은 이 약과 아자시티딘 병용군에서는 7.6개월(범위: <0.1 ~ 30.7개월), 위약과 아자시티딘 병용군에서는 4.3개월(범위: 0.1 ~ 24.0개월)이었다. 아자시티딘 주기 수의 중앙값은 이 약과 아자시티딘 병용군에서는 7.0이었고(범위: 1.0 ~ 30.0), 위약과 아자시티딘 병용군에서는 4.5였다(범위: 1.0 ~ 26.0).
이 약과 아자시티딘 병용군에서, 중대한 이상반응은 환자의 83%에서 보고되었으며, 가장 흔하게 보고된(≥5%) 이상반응은 발열성 중성구 감소증(30%), 폐렴(23%) 및 패혈증(16%)이다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 중대한 이상반응은 환자의 73%에서 보고되었다.
이 약과 아자시티딘 병용군에서, 이상반응으로 인한 이 약 치료 중단은 24%, 이 약 용량 감량은 2%, 이 약 투여 일시 중단은 72%의 환자에서 있었다. 골수에서의 백혈병 제거를 달성한 환자들 중, 53%는 절대 중성구 수(ANC) <500/uL으로 인해 투여 일시 중단을 경험하였다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 이상반응으로 인한 위약 치료 중단은 20%, 위약 용량 감소는 4%, 위약 투여 일시 중단은 57%의 환자에서 있었다.
이 약과 아지시티딘 병용군에서, 환자의 ≥5%에서 이 약의 중단을 초래한 사례는 없었다.
이 약과 아자시티딘 병용군에서 이 약 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 발열성 중성구 감소증(20%), 중성구 감소증(20%), 폐렴(14%), 혈소판 감소증(10%) 그리고 패혈증 (8%)이었다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 위약 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 폐렴(14%), 중성구 감소증(10%) 및 패혈증(6%)이었다.
이 약과 아자시티딘 병용군에서 30일 및 60일 관찰된 사망률은 각각 7%(21/283) 및 15%(43/283)이었다.
표 14는 VIALE-A에서 보고된 이상반응을 제시한다.
이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
표 14. 위약 + 아자시티딘 투여군과 비교하여 이 약 + 아자시티딘 투여군에서 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 이상) 더 보고된 흔한(≥ 10%) 이상반응
| 신체 계통별 이상반응 | 모든 등급 빈도 | 이 약+아자시티딘 (N=283) | 위약+아자시티딘 (N=144) |
| 모든 등급(%) | 3등급 이상(%) | 모든 등급(%) | 3등급 이상(%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 혈소판 감소증a | 매우 흔함 | 51 | 48 | 41 | 38 |
| 중성구 감소증b | 매우 흔함 | 45 | 45 | 30 | 28 |
| 발열성 중성구 감소증 | 매우 흔함 | 42 | 42 | 19 | 19 |
| 빈혈c | 매우 흔함 | 28 | 26 | 21 | 20 |
| 각종 위장관 장애 | | |
| 오심 | 매우 흔함 | 44 | 2 | 35 | <1 |
| 설사 | 매우 흔함 | 41 | 5 | 33 | 3 |
| 구토 | 매우 흔함 | 30 | 2 | 23 | <1 |
| 구내염 | 매우 흔함 | 12 | <1 | 6 | 0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | | |
| 피로 | 매우 흔함 | 21 | 3 | 17 | 1 |
| 무력증 | 매우 흔함 | 16 | 4 | 8 | <1 |
| 감염 및 기생충 감염 | | |
| 패혈증d | 매우 흔함 | 18 | 18 | 14 | 14 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 | 매우 흔함 | 25 | 4 | 17 | <1 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 | 매우 흔함 | 12 | <1 | 5 | 0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움/실신e | 매우 흔함 | 19 | 4 | 8 | 1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 곤란 | 매우 흔함 | 13 | 3 | 8 | 2 |
| 각종 혈관 장애 |
| 출혈f | 매우 흔함 | 38 | 10 | 37 | 6 |
| 저혈압 | 매우 흔함 | 10 | 5 | 6 | 3 |
| a혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함. b중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함. c빈혈 및 헤모글로빈 감소 포함. d패혈증, 대장균 패혈증, 패혈성 쇼크, 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 클레브시엘라 패혈증, 슈도모나스 패혈증, 요로성 패혈증, 세균성 패혈증, 칸디다 패혈증, 클로스트리듐 패혈증, 장구균성 패혈증, 진균성 패혈증, 호중구 감소성 패혈증, 연쇄상 구균 패혈증 포함. e현훈, 어지러움, 실신, 전실신 포함. f여러 용어를 포함; 환자의 ≥5%에서 발생한 비출혈, 점상 출혈 및 혈종. |
이 약 + 아자시티딘 투여군에서 보고된 기타 이상반응(모든 등급)은 다음과 같다:
각종 위장관 장애: 복통(11%)
간담도 장애: 담낭염/담석증a(4%)
감염 및 기생충 감염: 폐렴b (34%), 요로 감염(9%)
임상 검사: 혈액 빌리루빈 증가(7%), 체중 감소(13%)
대사 및 영양 장애: 저칼륨 혈증(29%), 종양 용해 증후군(1%).
각종 신경계 장애: 두통(11%)
a다음의 용어 포함: 급성 담낭염, 담석증, 담낭염, 만성 담낭염.
b다음의 용어 포함: 폐렴, 폐 감염, 기관지 폐 아스페르길루스증, 진균성 폐렴, 클레브시엘라 폐렴, 비정형 폐렴, 바이러스 폐렴, 감염성 흉막 삼출, 헤모필루스 폐렴, 폐렴 구균 폐렴, 호흡기 세포 융합 바이러스 폐렴, 폐 진균증, 폐 노카르디아증, 결핵.
표 15는 VIALE-A에서의 실험실수치 이상을 나타낸다.
표 15. 이 약+아자시티딘을 투여한 급성 골수성 백혈병 환자에서 위약+아자시티딘 투여 환자에 비해 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 또는 4등급) 더 발생한, 새로 또는 악화된 실험실수치 이상 (≥10%)
| | 이 약 + 아자시티딘 | 위약 + 아자시티딘 |
| 실험실수치 이상 | 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) | 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 |
| 중성구 감소 | 98 | 98 | 88 | 81 |
| 혈소판 감소 | 94 | 88 | 94 | 80 |
| 림프구 감소 | 91 | 71 | 72 | 39 |
| 헤모글로빈 감소 | 61 | 57 | 56 | 52 |
| 화학적 |
| 빌리루빈 증가 | 53 | 7 | 40 | 4 |
| 칼슘 감소 | 51 | 6 | 39 | 9 |
| 나트륨 감소 | 46 | 14 | 47 | 8 |
| 알칼리 인산분해효소 증가 | 42 | 1 | 29 | <1 |
| 혈액 중탄산염 감소 | 31 | <1 | 25 | 0 |
| 비율을 계산하는 데 사용된 분모는 치료 후 값이 하나 이상인 환자 수를 기준으로 위약+아자시티딘 군에서 85~144, 이 약+아자시티딘 군에서 125~283로 다양했음. |
M14-358
이 약과 아자시티딘(N=67) 또는 데시타빈(N=13) 병용 요법의 안전성은 새로 AML을 진단받은 환자를 대상으로 한, 비무작위 배정 시험인 M14-358에서 평가되었다. 베이스라인에서, 환자들은 만 75세 이상이거나, 다음 기준 중 최소 하나 이상을 토대로 집중 화학요법을 사용할 수 없도록 하는 동반질환이 있었다: 베이스라인 ECOG 수행 능력이 2-3, 중증의 심장 또는 폐 동반질환, 중등도 간장애, CLcr<45mL/분, 또는 기타 동반질환 [임상시험 정보 항 참조]. 환자들은 용량 증량 단계 완료 후 이 약 400mg을 경구로 1일 1회 받으며, 아자시티딘 (각 28일 주기의 1-7일차에 정맥 또는 피하로 75mg/m2) 또는 데시타빈(각 28일 주기의 1-5일차에 정맥으로 20mg/m2)을 병용 투여 받았다.
아자시티딘
아자시티딘과 병용하여 투여한 이 약 노출 기간의 중앙값은 6.5개월이었다 (범위: 0.1 ~ 38.1개월). 이 시험에서 아자시티딘과 병용하는 이 약의 안전성은 VIALE-A의 안전성과 일치하였다.
데시타빈
데시타빈과 병용하여 투여한 이 약 노출 기간의 중앙값은 8.4개월이었다 (범위: 0.5 ~ 39개월).
중대한 이상반응은 데시타빈과 병용하는 이 약을 받은 환자의 85%에서 보고되었으며, 가장 자주(≥10%) 보고된 것은 패혈증(진균성 제외; 46%), 발열성 중성구 감소증(38%), 폐렴(31%)이었다. 1건(8%)의 치명적인 균혈증 이상반응은 치료 시작 후 30일 이내에 발생하였다.
이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단한 환자는 38%였다. 영구 중단을 초래한 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 폐렴(8%)이었다.
이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단한 환자는 69%였다. 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한(≥10%) 이상반응은 중성구 감소증(38%), 발열성 중성구 감소증(23%), 백혈구 감소증(15%), 폐렴(15%)이었다.
이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 15%였다. 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 중성구 감소증(15%)이었다.
가장 흔한(≥30%) 이상반응은 발열성 중성구 감소증(69%), 피로(62%), 변비(62%), 근골격 통증(54%), 어지러움(54%), 오심(54%), 복통(46%), 설사(46%), 폐렴(46%), 패혈증(진균성 제외; 46%), 기침(38%), 발열(31%), 저혈압(31%), 구인두 통증(31%), 부종(31%), 구토(31%)였다. 가장 흔한(≥30%) 실험실수치 이상은 중성구 감소(100%), 림프구 감소(100%), 백혈구 감소(100%), 혈소판 감소(92%), 칼슘 감소(85%), 헤모글로빈 감소(69%), 혈당 증가(69%), 마그네슘 감소(54%), 칼륨 감소(46%), 빌리루빈 증가(46%), 알부민 감소(38%), 알칼리 인산 분해 효소 증가(38%), 나트륨 감소(38%), ALT 증가(31%), 크레아티닌 증가(31%), 칼륨 증가(31%)였다.
3) 중요한 이상반응
① TLS
이 약의 투여를 시작할 때의 TLS는 알려진 중요한 위험이다.
만성 림프구성 백혈병
단독요법 임상시험 (M13-982와 M14-032)
초기 제1상 용량 탐색 임상시험에서는 용량 증량 기간(2-3주)이 더 짧았고 시작 용량이 더 높았는데, 해당 임상시험에서의 TLS 발생률은, 치명적인 사례 2건과 급성 신부전 3건(1건은 투석 필요)을 포함하여 13%(10/77, 실험실 검사 수치상 TLS 5 건, 임상적TLS 5건)이었다.
TLS 위험은 용량 요법 수정 및 예방 및 모니터링 조치를 변경한 이후 감소되었다[용법․용량 참조]. 베네토클락스 임상시험에서, 측정 가능한 림프절 크기≥10cm이거나 ALC ≥25 x 109/L이면서 측정 가능한 림프절 크기 ≥5cm인 환자들은, 용량 증량 기간 중 20mg과 50mg을 투여하는 첫 날 동안 집중적 수분 공급과 모니터링을 할 수 있도록 입원시켰다.
168명의 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 1일 용량 20mg으로 시작하여 5주에 걸쳐 1일 용량 400mg까지 증량한 M13-982 임상시험과 M14-032 임상시험에서 TLS 비율은 2%였다. 모든 사례는 실험실 검사 수치상 TLS(24시간 이내에 다음 기준 중 2가지 이상을 만족하는 실험실 검사 수치 이상: 칼륨 >6mmol/L, 요산 >476µmol/L, 칼슘 <1.75mmol/L, 또는 인산>1.5mmol/L )이었거나, 림프절 크기가 5cm 이상 및/또는 ALC ≥25 x 109/L인 환자에서 TLS 사례로 보고된 경우였다. 모든 사례는 5일 이내에 해결되었다. 이들 환자에서 급성 신부전, 심장 부정맥, 돌연사 및/또는 발작과 같은 임상 결과가 일어난 TLS는 관찰되지 않았다. 모든 환자의 CrCl 은 50mL/min이상이었다. TLS와 관련된 실험실수치 이상은 고칼륨혈증(모든 등급 17%, 3등급 이상 1%), 고인산혈증(모든 등급 14%, 3등급 이상 2%), 저칼슘혈증(모든 등급 16%, 3등급 이상 2%), 고요산혈증(모든 등급 10%, 3등급 이상 <1%)이었다.
MURANO
공개, 무작위배정, 3상 임상시험(MURANO)에서, 이 약과 리툭시맙 병용 치료한 환자에서의 TLS 발병률은 3%(6/194) 이었다. 389명중 77명의 환자가 연구에 등록된 후, 임상시험계획서는 ’용법용량’과 같이 TLS 예방 및 모니터링 조치를 포함하도록 수정되었다[용법용량 참조]. 이 약의 용량 증량 일정 중 발생한 모든 TLS는 2일 이내로 해결되었다. 6 명의 환자 모두 용량 증량을 완료하였으며, 이 약의 일일 권장 투여량인 400mg에 도달하였다. 현재의 5 주간의 용량 증량 일정과 TLS 예방 및 용법용량에 설명된 모니터링 조치[용법용량 참조]를 따르는 환자에서 임상적인 TLS가 관찰되지 않았다. TLS와 관련된 3등급 이상의 실험실수치 이상은 고칼륨혈증 1%, 고인산혈증 1%, 고요산혈증 1% 이었다.
CLL14
개방표지, 무작위 배정, 3상 임상시험(CLL14)에서, 이 약 + 오비누투주맙 치료를 받은 환자의 TLS 발생률은 1%(3/212)였다 [경고 항 참조]. TLS 3 건 모두 해결되었으며 시험에서의 중도 탈락을 요하지 않았다. TLS 발생으로 인해 오비누투주맙 투여가 지연된 사례가 2건 있었다.
급성 골수성 백혈병
VIALE-A
이 약과 아자시티딘을 병용한 무작위 배정, 3상 임상시험(VIALE-A)에서의 TLS 발생률은 1.1%(3/283, 임상적 TLS 1건)였다. 이 연구들은 이 약을 시작하기 전에 백혈구 수를 25 x 109/L 미만으로 감소하는 것, 그리고 표준 예방 및 모니터링 조치에 추가로 용량 증량 일정이 요구되었다 [용법 용량 항 참조]. 모든 TLS 사례는 증량 중 발생하였다.
데시타빈과 이 약 병용 (M14-358)
이 약과 데시타빈을 병용 투여했을 때 보고된 실험실 검사 수치상 TLS 또는 임상적 TLS 사례는 없었다.
② 중성구 감소증
중성구 감소증은 이 약 투여 시 확인된 위험이다.
만성 림프구성 백혈병
MURANO
MURANO 연구에서 이 약 및 리툭시맙 병용투여군의 61%의 환자에서 중성구 감소증(모든 등급)이 보고되었다. 이 약 및 리툭시맙으로 치료받은 환자의 43%가 투여 일시 중단을 경험했으며 중성구 감소증으로 인해 3%의 환자가 이 약의 치료를 중단하였다. 3 등급의 중성구 감소증은 32%의 환자에서 보고되었고 4 등급의 중성구 감소증은 26%의 환자에서 보고되었다. 3 또는 4 등급의 중성구 감소증 기간의 중간값은 8 일 (범위: 1-712 일) 이었다. 발열성 중성구 감소증, 3등급 이상 및 중대한 감염을 포함한 중성구 감소증의 임상적인 합병증은 벤다무스틴 및 리툭시맙 치료군에서 보고된 비율과 비교하였을 때, 이 약 및 리툭시맙으로 치료한 환자군에서 더 낮은 비율로 나타났다; 발열성 중성구 감소증: 4 % vs 10 %, 3등급 이상의 감염: 18 % vs 23 %, 중대한 감염: 21 % vs 24 %.
CLL14
CLL14 연구에서 중성구 감소증(모든 등급)은 이 약+오비누투주맙 군 중 58%의 환자에서 보고되었다. 중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 일시 중단한 환자는 41%, 용량을 감량한 환자는 13%, 이 약 투여를 중단한 환자는 2%였다. 3등급 중성구 감소증이 발생한 환자는 25%였으며, 4등급 중성구 감소증은 28%의 환자에서 보고되었다. 3 또는 4등급 중성구 감소증의 지속기간 중간값은 22일이었다 (범위: 2 ~ 363일). 다음의 중성구 감소증 합병증은 이 약+오비누투주맙 군과 오비누투주맙+클로람부실 군에서 각각 보고되었다: 발열성 중성구 감소증 6% vs. 4%, 3등급 이상 감염 19% vs. 16%, 중대한 감염 19% vs. 14%. 이 약+오비누투주맙 군에서 치료기간 및 치료 후 기간동안 각각 1.9%에서 치명적인 감염이 보고되었다.
급성 골수성 백혈병
VIALE-A
VIALE-A 시험에서, 3등급 이상의 중성구 감소증은 환자의 45%에서 보고되었다. 이 약+아자시티딘군-대-위약+아자시티딘 군에서 각각 다음과 같이 보고되었다: 발열성 중성구 감소증 42% vs. 19%, 3등급 이상 감염 64% vs. 51%, 중대한 감염 57% vs. 44%.
M14-358
M14-358 시험에서, 중성구 감소증은 이 약+데시타빈을 투여 받은 환자의 38%(모든 등급) 및 38%(3등급 또는 4등급)에서 보고되었다.
■ 4. 상호작용
1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와 병용 시 이 약의 노출(Cmax 및 AUC)가 증가하여 TLS를 포함한 이 약의 독성 위험이 증가할 수 있다.
CYP3A 저해제
이 약을 케토코나졸과 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC∞는 각각 130% 및 540% 증가하였다. 이 약을 리토나비르와 병용 투여시 이 약의 Cmax 및 AUC∞는 각각 140% 및 690% 증가하였다. 이 약 400mg 단독 투여 시와 비교하여, 이 약 50mg 및 100mg을 포사코나졸과 병용 시 이 약의 Cmax는 각각 61% 및 86% 증가하였다. 이 약의 AUC24는 각각 90% 및 144% 증가하였다 [약리작용 정보 참조].
만성 림프구성 백혈병 환자에서 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안에는 이 약과 강력한 CYP3A 저해제를 병용투여해서는 안 된다. 이 약과 강력한 CYP3A저해제(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 리토나비르 등) 또는 중등도의 CYP3A저해제(예: 시프로플록사신, 딜티아젬, 에리트로마이신, 드로네다론, 플루코나졸, 베라파밀 등) 를 반드시 사용해야 할 경우, [용법․용량] 표 7에 따라 투여한다. 독성의 징후가 있는지 환자를 보다 더 면밀하게 모니터링 한다.
CYP3A 저해제 중단 후 2-3일 후부터 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용투여 시작 이전의 용량으로 이 약의 투여를 재개한다[용법․용량 참조].
이 약의 치료 기간 동안 자몽 제품, 세비야 오렌지(Seville orange) 및 스타프루트(starfruit)는 CYP3A 저해제가 함유되어 있으므로 피한다.
P-gp(P-glycoprotein) 저해제
이 약을 리팜핀과 단회 용량 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC∞는 각각 106% 및 78% 증가하였다. 이 약과 P-gp 저해제(예: 아미오다론, 캅토프릴, 카르베딜롤, 사이클로스포린, 펠로디핀, 퀘르세틴, 퀴니딘, 라놀라진, 티카그렐러)와의 병용은 피한다. P-gp 저해제를 반드시 사용해야 하는 경우 [용법․용량] 표 7에 따라 투여한다. 독성의 징후가 있는지 환자를 보다 더 면밀하게 모니터링 한다.
CYP3A 유도제
이 약을 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 1일 1회 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC∞는 각각 42% 및 71%까지 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예: 카바마제핀, 페니토인, 리팜핀, 세인트존스워트) 또는 중등도의 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린)와의 병용을 피한다. CYP3A 유도가 적은 대안 치료법을 고려한다[약리작용 정보 참조].
아지트로마이신
이 약을 아지트로마이신 1일 1회 4일 동안 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC∞는 각각 25% 및 35% 감소하였다. 이 약을 아지트로마이신과 단기간 병용 투여할 경우 용량 조절은 필요하지 않다.
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
와파린
건강한 성인을 대상으로 한 약물-약물 상호작용 임상시험에서, 와파린을 이 약과 단회 용량 병용 투여 시 R-와파린과 S-와파린의 Cmax와 AUC∞가 18% ～ 28% 증가하였다. 이 약을 항정상태(steady state)가 될 때까지 투여되지 않았으므로, 와파린을 투여받는 환자는 국제표준화비율 (international normalized ratio, INR)을 면밀하게 모니터링 하는 것이 권장된다.
P-gp 기질
이 약 100mg과 디곡신을 단회 병용 투여 시 디곡신의 Cmax 및 AUC∞는 각각 35% 및 9% 증가하였다. 따라서, 치료역이 좁은 P-gp 기질(예: 디곡신, 에베로리무스, 시롤리무스)과 이 약의 병용 투여는 피해야 한다. 치료역이 좁은 P-gp 기질을 반드시 투여해야 할 경우에는, 이 약을 투여하기 최소 6시간 이전에 투여해야 한다.
■ 5. 임부, 수유부 및 가임 여성에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임신한 여성에게 투여해서는 안 된다.
임신한 여성을 대상으로 한 이 약 투여에 대한 적절하고 잘 통제된 시험 자료는 없다. 동물시험에서 배아-태아 독성이 나타났다. 이 약은 임부에 투여 시 태아에 유해할 수 있다.
동물 자료
배아-태아 발달 시험에서, 착상 및 그 후의 각 기관 형성 기간 동안의 배아-태아 발달의 잠재적 영향을 평가하기 위해, 이 약을 임신한 마우스와 토끼에게 투여하였다. 마우스의 경우, 이 약 150mg/kg/day 투여 시(모체 노출은 사람에서의 400mg 용량에서의 인체 AUC 노출의 약 1.2배) 착상-후 소실 증가 및 태아 체중 감소가 나타났다. 토끼의 경우, 이 약 300mg/kg/day 투여 시 모체 독성을 일으켰으나, 태아 독성은 일으키지 않았다(모체 노출은 사람에서의 400mg 용량에서의 인체 AUC 노출의 약 0.2배). 마우스 또는 토끼 모두에서 최기형성은 관찰되지 않았다. 또한 마우스 배아-태아 발달 시험에서, M27을 최대 투여가능 용량인 250mg/kg/day로 투여한 결과 착상 후 소실 및 재흡수 증가가 나타났다. M27을 250mg/kg/day로 투여 시 모체 노출은 사람에서 이 약 400 mg/day로 투여했을 때의 인체 M27 AUC 노출의 약 9배였다.
2) 수유부
이 약이나 이 약의 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 이용가능한 동물시험 자료에서 이 약과 대사체가 수유 중인 랫드의 모유로 이행함이 확인되었다[독성시험 정보 참조].
신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없다.
이 약 치료 동안에는 수유를 중단해야 한다.
3) 수태능
이 약의 동물시험의 결과에 근거해 볼 때, 이 약 치료가 남성의 생식 능력을 약화시킬 수 있다[독성시험 정보 참조].
4) 가임여성/피임
임신 검사
가임기 여성은 이 약 투여 시작 이전에 임신 검사를 받아야 한다.
피임
가임기 여성은 이 약의 치료 도중 및 최종 투여 이후 최소 30일 이상 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
■ 6. 소아에 대한 투여
만 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
어린 동물시험에서, 생후 7-60일 된 마우스에 이 약 10, 30 또는 100mg/kg/day을 경구 섭식으로 투여하였다. 행동 감소, 탈수, 피부 창백 및 구부정한 자세 등의 독성 임상 징후가 30mg/kg/day 이상에서 나타났다. 또한, 사망 및 체중 영향은 100mg/kg/day에서 나타났다. 이 약과 관련된 다른 영향으로는 10mg/kg/day 이상에서 가역적 림프구 감소가 있었다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
만성 림프구성 백혈병
이 약의 단독요법에 대한 3편의 공개 임상시험에서 만성 림프구성 백혈병 환자에서 안전성이 평가된 352명 중 만 65세 이상은 57%(201/352명)가 포함되었으며, 이 약과 리툭시맙과의 병용요법에 대한 만성 림프구성 백혈병 환자 대상 3상 임상시험에서 만 65세 이상은 50%(97/194명)이 포함되었다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에 대한 만성 림프구성 백혈병 환자 대상 3상 임상시험에서, 만 65세 이상은 83%(180/216명)이 포함되었다. 이 약의 단독 투여 연구 및 병용 투여 연구에서 만 65세 미만의 환자 및 만 65세 이상의 환자 사이에 안전성 혹은 유효성에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
급성 골수성 백혈병
VIALE-A 임상시험에서 이 약과 아자시티딘을 병용한 283명 환자 중, 96%가 만 65세 이상, 60%가 만 75세 이상이었다. M14-358 연구에서 이 약과 데시타빈을 병용한 13명 환자 중, 100%가 만 65세 이상, 62%가 만 75세 이상이었다. AML 환자를 대상으로 한 이 약의 임상 연구에는 만 65세 이상의 환자가 더 젊은 성인과 다르게 반응하는지 여부를 확인하기 위한 충분한 수의 젊은 성인이 포함되지 않았다.
■ 8. 신장애 환자에 대한 투여
경증 또는 중등증의 신장애(CrCl ≥30 mL/min) 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않는다[약리작용 정보 참조]. 6명의 급성 골수성 백혈병 환자에서 중증 신장애(CrCl ≥15mL/min 및 <30mL/min)가 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았으나, 임상 경험이 제한적이며 중증 신장애 환자(CrCl <30 mL/min)나 투석 중인 환자에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다.
신장 기능이 감소된 환자(CrCl <80 mL/min)에서 이 약의 TLS 위험이 증가하므로 이 약 치료 시작 시 및 용량 증량 기간 동안 TLS 위험을 줄이기 위해 집중적인 예방 및 모니터링 조치가 필요하다[용법․용량 참조].
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
경증 또는 중등증의 간장애 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않는다[약리작용 정보 참조]. 중증 간장애 환자에는 치료 중 50% 용량 감량이 권장된다; 이러한 환자들에서 보다 면밀히 독성 징후를 모니터링 한다 [약리작용 정보 참조].
■ 10. 과량 투여시의 처치
이 약에 대한 해독제는 알려져 있지 않다. 과량투여된 경우 면밀히 모니터링하고 적절한 보조적 치료를 실시한다. 용량 증량 기간 동안 투여를 일시 중단하고 다른 독성과 함께 TLS 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링 한다. 이 약은 분포 용적이 크고 단백결합이 높음을 고려하였을 때, 이 약은 투석으로 유의하게 제거되기 어렵다.
■ 11. 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향
이 약의 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 운전이나 기계 작동 능력에 영향을 미치지 않거나 무시해도 될 정도의 영향을 미친다. 이 약을 투여받은 환자에서 피로가 보고되었으므로 운전이나 기계조작에 대한 환자의 수행능력을 평가할 때 고려해야 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.
이 약은 원래 용기에 담아 30℃ 이하에서 보관한다.
■ 13. 기타
이 약과 약물 남용/ 약물 의존성에 관한 데이터는 없다.
