■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 및 첨가제에 과민증을 가진 환자
2) 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증을 가진 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 과민반응이 일어날 수 있다. 환자는 투여 중 가슴압박감, 어지러움, 경미한 저혈압, 구토 등과 같이 아나필락시스 반응으로 진행될 수 있는 과민반응의 초기증상에 대하여 인지하고 있어야 하며 증상 및 과민반응 치료는 적절히 시작되어야 한다. 만약 알레르기 또는 아나필락시스 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 아나필락시스의 경우 표준 치료요법이 시행되어야 한다. 또한 과민반응은 PEG(폴리에틸렌글리콜)에 저항하는 항체와 연관되어 있을 수 있다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조).
2) 중화항체(억제인자): A형 혈우병 환자에게 이 약을 투여했을 때 제8인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성될 수 있다. 이 억제인자들은 주로 제8인자의 응혈원 활성 (procoagulant activity)에 대한 IgG 면역글로불린이며 modified Bethesda 분석을 실시하여 혈장 내 억제인자의 농도를 Bethesda Units (BU)로 확인할 수 있다. 억제인자 생성의 위험은 제8인자의 투여와 관련이 있고, 투여 첫 20일에 가장 높고 다른 유전적 환경적 요인과도 관련이 있다. 드물게, 제8인자 투여 100일 이후에 형성되기도 한다. 일반적으로 이 약을 포함하여 제8인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 억제인자 생성에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.
3) PEG에 대한 면역반응: 주로 6세 미만 (44명 중 10명)의 환자들에게서 이 약의 노출 첫 4일안에 급성 과민반응 및/또는 약효 소실과 같은 항PEG항체와 관련된 임상 면역반응이 나타났다. 19세의 환자 1명에서 이 약의 4번째 약물 노출 일에 항 PEG IgM 항체의 증가와 관련된 면역반응이 나타났다.
이 임상 면역반응은 일시적이며 제8인자 항체가 없을 때 일어났으며 환자들은 이전의 효과적인 제8인자 치료를 지연없이 재개할 수 있었다. 약효 감소에 대한 임상적 의심이 있을 경우에 제8인자 항체 검사와 (2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자) 참조) 제8인자 회복검사가 권장된다.
제8인자 항체가 없는 경우에도 이 약 투여 후의 제8인자의 낮은 농도수준은 항PEG 항체로 인한 약효 소실을 나타낸다. 이 경우에는 이 약을 중단하고 이전의 효과적인 제8인자 제제로 지체 없이 교체해야 한다. 면역글로불린 종류 변환은 관찰되지 않았다.
4) 심혈관계 위험인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 환자가 제8인자 제제 치료를 통해 혈액 응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.
5) 카테터 관련 감염: 중심정맥관(CVAD) 삽입이 요구될 경우, 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증과 같은 중심정맥관 삽입에 관련된 합병증에 대한 위험이 고려되어야 한다.
■ 3. 약물이상반응
임상시험에서 가장 빈번하게 발생한 이상 사례는 (5% 이상) 이전에 치료경험이 있는 환자 (PTPs, Previously-treated patients)에게 있어서 두통, 기침과 발열이었다.
1) 임상시험
이 약의 안전성은 임상 1상 및 3상 총 4건의 임상시험(1상 1건, 3상 3건(PROTECT VIII(수술만 받은 환자는 안전성 집단에서 제외, 억제인자 발생 분석에는 포함), PROTECT Kids 및 Alfa PROTECT)에서 256명 환자(12세 이상 148명, 12세 미만 108명)를 대상으로 평가하였다. 7세 이상의 208명의 환자의 임상시험 참가기간의 중앙값은 497일이었다. 총 노출일은 21,516일이며, 대상자 당 중앙값 92(범위: 1~309)을 갖는다. 7세 미만 소아환자를 대상으로 한 참가기간의 중앙값은 212일이며, 총 노출일 1845일, 대상자 당 중앙값은 52(범위: 1~68) 이었다.
이 약의 임상시험기간동안 보고된 이상반응은 신체기관분류(SOC)에 따라 분류한 표 3과 같다. 빈도는 매우 흔함(1/10 이상), 흔함 (1/100 이상에서 1/10 미만), 흔하지 않음 (1/1,000 이상에서 1/100 미만), 드묾 (1/10,000 이상에서 1/1,000 미만), 매우 드묾 (1/10,000 미만); 알려지지 않음 (주어진 자료에서 측정 불가능)으로 정의하였다.
표 3: 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응a

신체기관분류  (MedDRA Standard System  Organ Class)	대표 용어 및 약물이상반응 빈도 (n, %), n=256
	매우 흔함	흔함	흔하지 않음
위장관계 이상		복통(12, 4.7%), 구역(9, 3.5%), 구토(11, 4.3%)
일반적 증상 및 투여부위 이상		주사부위반응*(7, 2.7%), 발열(23, 9.0%)
면역계 이상		과민반응(9, 3.5%)
신경계 이상	두통(32, 15.5%)	어지러움(3, 1.2%)	미각이상(1, 0.4%)
정신계 이상		불면증(5, 2.0%)
호흡, 흉부, 종격 이상		기침(22, 8.6%)
피부 및 피하조직		홍반**(3, 1.2%), 발진***(10, 3.9%)	소양증(2, 0.8%)
혈관계 이상			홍조(1, 0.4%)

a 임상시험: 1상, PROTECT VIII (주 연구 및 중간 연장 연구), PROTECT Kids (주 연구 및 파트 2), Alfa PROTECT (주 연구)
*주사부위 소양증, 주사 부위 발진, 주입 부위 통증과 혈관 천자 부위 소양증을 포함
**홍반과 다형성홍반을 포함
***발진과 구진발진을 포함
장기 안전성 (연장) 연구
임상시험 PROTECT VIII에서, 성인 및 12세 초과의 청소년 환자 121명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 3.9년 (범위: 0.8~7.0년)이었다. 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 224일 (범위: 23-698일)이었다. 36명의 환자는 5년 이상 치료받았다. 본 연구와 연장 연구의 모든 환자들의 총 노출일은 33437일이었다.
임상시험 PROTECT Kids에서, 12살 미만의 환자 73명 중 59명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 5.8년(범위: 1.0-6.6년) 이었으며, 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 430일(범위: 98-671)이였고, 39명의 환자는 5년 이상 치료받았다.
임상시험에 참여한 모든 환자에서 이 약의 대상자 당 총 노출일의 중앙값은 237일 (최소-최대: 1-698)이었다.
전반적으로, 두 연장 연구에서 5년 이상의 치료기간을 나타낸 환자는 75명이었다.
임상시험 PROTECT VIII과 소아 연장 연구(PROTECT Kids)에서 안전성 프로파일의 변화는 나타나지 않았다.
2) 면역원성
면역원성은 이전에 치료 경험이 있는 12세 이상의 중증의 혈우병 A로 진단되어 이 약의 노출일 150일 이상인 청소년 및 성인환자 158명(수술환자 포함)을 대상으로 평가되었다. 그 중에 이전에 치료 경험이 있는 12세 미만이 108명이 포함되었다 (7. 소아에 대한 투여 참조)
제8인자 억제인자
제8인자 억제인자에 대한 확인되거나 새롭게 보고된 건은 없었다. 수술 중인 1명의 성인 환자에서 1개의 확인되지 않은 낮은 역가의 제8인자 항체(1.7 BU/mL)가 양성으로 보고되었다.
항PEG항체
PEG에 대한 면역원성은 항PEG스크리닝과 특정 IgM 항PEG ELISA분석법을 통하여 평가되었다. 1명 (19세)의 천식환자는 이 약이 투여된 4일 후에 임상적 과민반응이 나타났다. 이 환자에게는 두통, 복통, 호흡곤란과 홍조증상이 나타났으며 이 모든 증상들은 천식의 표준치료 후에 회복되었다. 추가적인 의료 조치는 필요하지 않았다. 이는 후속방문의 재검사에서 음성반응이 나왔고, IgM 항PEG항체 역가의 일시적인 증가와 관련되어 있다. 7세 초과의 한 어린이에서 투여 후 4 노출일 내 약효 소실과 관련된 고역가의 중화 항-PEG IgM 항체가 발생했다. 항체는 이 약 투여 중단 후 사라졌다. 해당 환자는 2개월 후 이 약으로 안전하게 치료를 재시작했다.
첫 투여 후 4 노출일동안 일부 소아 환자에게서 일시적인 저역가 항-PEG IgM 항체가 관찰되어 이 약의 회복률이 약간 감소했다. 이 약의 5번째 노출일 이후 연장연구가 종료될 때까지 약물의 유효성을 소실시키거나 과민반응을 일으키는 PEG 에 대한 임상적 면역반응이 나타나는 경우는 없었다.
■ 4. 일반적 주의
1) 아나필락시스를 포함한 과민반응이 이 약에서 일어날 수 있다. 만약 알레르기 또는 아나필락시스 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다.
2) 일반적으로 이 약을 포함하여 제8인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 억제인자 생성에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.
투여 모니터링
투여 중에 적절한 제8인자 수준을 결정하여 충분한 제8인자 수준에 도달하였는지 확인하는 것이 권고된다. 개개인의 환자들은 제8인자에 대한 반응이 다양하게 나타날 수 있어, 다른 반감기 및 회복률을 보일 수 있다. 저체중 혹은 과체중 환자에서 체중에 따른 용량 조절이 필요할 수 있다. 특히 대수술 중에 투여되는 경우, 응고분석법을 통해 정밀하게 대체 요법이 모니터링 되어야 한다 (혈장 내 제8인자 활성).
실험실 검사인 aPTT (activated partial thromboplastin time)에 기반한 one stage 응고분석법은 환자의 혈액 검체 내의 제8인자 활성을 결정하는 것으로, 혈장의 제8인자 활성 결과가 함량분석에 사용하는 aPTT 시약의 종류와 표준품에 따라, 제8인자 활성이 고평가 혹은 저평가 될 수 있다.
비색법 (chromogenic assay)은 이 약의 제8인자 활성을 정확하게 측정하기 위해 사용될 수 있다. 그러나 aPTT를 기반으로 한 one-stage 분석법에서 얻은 결과와 큰 불일치가 나타날 수 있다. 이는 이 약의 제8인자 활성을 모니터링할 때 및 실험실 그리고/또는 함량시험에 사용되는 시약을 바꿀 때 중요하다. 따라서, 분석법의 적합성이 확인되어야 한다.
개량된(modified) 장기 지속형 제8인자 약제의 경우, one-stage 응고분석법의 표준품이나 aPTT 시약에 따라 제8인자 활성이 고평가 혹은 저평가되는 경향이 더 높은 것으로 알려져 있다. 현장 연구(field study)는 이 약의 제8인자 활성은 혈장에서 밸리데이션된 비색법 또는 one-stage 분석법을 통해 정확하게 측정됨을 나타냈다. 이 현장 연구에서, 특정 실리카를 기반으로 한 one-stage 분석은 이 약의 혈장 검체에서의 제8인자 활성을 낮게 나타냈다.
3) 약효 감소에 대한 임상적 의심이 있을 경우에 제8인자 항체 검사와 (2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자) 참조) 제8인자 회복검사가 권장된다.
4) 심혈관계 위험인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 A 환자가 제8인자 제제 치료를 통해 혈액 응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.
5) 중심정맥관(CVAD) 삽입이 요구될 경우, 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증과 같은 중심정맥관 삽입에 관련된 합병증에 대한 위험이 고려되어야 한다.
6) 기계 운전 및 사용 능력에 미치는 영향: 이 약은 운전이나 기계를 사용하는 능력에 영향을 끼치지 않는다.
■ 5. 상호작용
사람 혈액응고 제8인자 제품과 다른 약의 상호작용은 보고되지 않았다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 및 수유부
이 약에 대해 동물을 이용한 생식독성실험은 수행되지 않았다. 여성에게서의 혈우병 A의 유병률은 드물기 때문에, 임신 및 수유기간 동안 제8인자의 사용과 관련된 경험은 없다. 따라서 임신이나 수유 중에는 명백한 이유가 있을 때만 이 약을 투여한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약은 이전에 치료받은 적 없는 환자들(PUPs, previously untreated patients)에게 사용하지 않는다.
이 약은 12세 미만의 소아환자들에게 사용하지 않는다.
12세 미만 (6세 미만의 이전에 치료받았던 44명의 환자, 6세 이상, 12세 미만의 이전에 치료받았던 64명의 환자)의 이전에 치료경험이 있는 108명의 소아환자들을 대상으로 한 임상시험에서 6세 미만의 어린이들과 7세 초과의 어린이 1명에서 PEG에 대한 면역반응으로 인한 이상반응이 관찰되었다(3. 약물이상반응 2)면역원성 참조). 6세 미만의 환자군 23%에서 이 약에 노출이 된 처음 4노출일동안 항PEG IgM 중화항체로 인한 약효 소실이 관찰되었다. 7%의 환자들에게서 과민반응과 약효 소실이 함께 관찰되었다(2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조). 이 면역반응은 일시적이었으며, PEG에 대한 면역반응의 유발인자나 예측변수에 대해서는 알려지지 않았다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 65세 이상의 대상자가 포함되지 않았다. 다른 환자와 마찬가지로 고령자에 대해서도 환자 개인의 상태에 따라 용량을 결정해야 한다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
임상시험에서 신장애 환자에 대한 용량 조절은 연구되지 않았다.
■ 10. 간장애 환자에 대한 투여
임상시험에서 간장애 환자에 대한 용량 조절은 연구되지 않았다.
■ 11. 과량투여시의 처치
과량투여시의 증상은 보고된 바 없다.
■ 12. 적용상의 주의사항
이 약은 정맥주사로만 투여해야 한다.
적절한 교육 없이 자가 투여를 시도해서는 안 된다.
재구성된 약은 용액 중의 잠재 불용성 미립자를 제거하기 위하여 투여 전 반드시 여과 과정을 거쳐야 한다. 여과는 바이알어댑터를 사용하여 할 수 있다.
① 개봉되지 않은 약과 시린지를 모두 손으로 37℃ (99℉)가 넘지 않도록 따뜻하게 한다.
② 이 약의 보호캡을 제거한다 (그림 A). 고무 마개를 알코올로 소독하고 손으로 만지지 않도록 주의한다.
③ 단단하고 미끄럽지 않은 테이블에 바이알을 놓는다. 바이알 어댑터의 플라스틱 하우징의 종이 커버를 벗긴다. 이때 플라스틱 하우징에서 바이알 어댑터를 꺼내지 않는다. 어댑터 하우징을 잡은 상태로 이 약의 상단부에 대고 단단히 누른다 (그림 B). 바이알어댑터는 이 약의 상단에 딸깍 소리를 내며 고정된다. 이 단계에서는 아직 바이알어댑터의 플라스틱 용기를 제거하면 안된다.
④ 시린지의 몸통을 잡고, 끝부분의 시린지 캡을 끊어낸다(부러뜨린다) (그림 C). 손이나 다른 표면에 시린지 끝이 닿지 않도록 한다. 나중 사용을 위해 시린지를 적절한 곳에 둔다.
⑤ 어댑터의 블리스터 팩을 제거한다 (그림 D).
⑥ 프리필드시린지를 바이알 어댑터의 끝에 시계방향으로 돌리면서 부착한다 (그림 E).
⑦ 플런저 막대의 윗부분을 잡고 포장에서 꺼낸다. 이 때, 플런저 막대의 옆면과 끝 부분에 손이 닿는 것을 피한다. 플런저 막대의 아랫부분을 시린지의 고무 마개 방향으로 시계방향으로 돌려 넣어 고정되도록 부착한다(그림 F).
⑧ 플런저 막대를 천천히 아래로 눌러 주사용수를 바이알에 밀어 넣는다 (그림 G).
⑨ 이 약이 모두 녹을 때까지 용기를 부드럽게 돌려 섞는다 (그림 H). 이 약을 흔들지 않는다. 동결건조 파우더가 모두 녹았는지 확인한다. 불용성 미립자가 관찰되거나 용액이 탁한 경우 사용하지 않는다.
⑩ 바이알 어댑터 위로 바이알을 잡고 (그림 I) 플런저 막대를 천천히 부드럽게 당겨 용액을 시린지로 보낸다. 이 때, 바이알에 있는 용액이 모두 시린지로 옮겨졌는지 확인한다. 시린지를 바이알로부터 제거하기 전에 공기를 천천히 조심스럽게 바이알로 밀어 넣어 최대한 공기를 제거한다.
⑪ 플런저 로드를 제 자리에 놓고, 바이알 어댑터로부터 바이알을 분리시킨다(단, 바이알어댑터는 바이알에 연결된 상태를 유지해야 한다). 약이 채워진 시린지를 함께 제공되는 투약 세트에 연결하여 정맥주사한다(그림 J).
⑫ 동일 환자가 한 번에 한 병 이상 사용할 경우에는, 각 병을 제공된 희석제 시린지로 녹인 후, 더 큰 시린지(제공되지 않음)에 용액을 모아서 동일한 방법으로 투여한다.
투여 전 가능한 경우 주사제 용액 및 용기 사용 시, 미립자 및 색깔 변화에 대하여 반드시 육안으로 확인하여야 한다.
■ 13. 저장상의 주의사항
이 약은 2~8°C에서 냉장보관하고 얼리지 않는다. 전체 사용기한 동안, 동결 건조된 파우더는 25°C까지 6개월동안 보관할 수 있고, 집에서 보관 시 30°C까지 3개월동안 보관할 수 있다. 라벨과 카톤에 표시된 유효기간이 지난 제품은 사용하지 않는다. 직사광선을 피하기 위해 바이알과 프리필드시린지는 외부 카톤 안에 보관한다. 만약 이 약을 냉장고 밖에서 보관할 경우, 냉장고에서 꺼낸 날짜와 새로운 사용기한(25°C에서 6개월 또는30°C에서 3개월)을 카톤과 바이알에 기입하고 기존 사용기한과 비교하여 짧은 것을 선택해야 한다. 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 다시 냉장고에 넣지 않는다.
녹인 약은 되도록 빨리 투여되어야 한다. 만약 그렇지 못할 경우, 실온에 보관하며 3시간 이상은 보관할 수 없다.
이 약은 다른 약이나 용액에 섞어서는 안된다.