■ 1. 경고
1) 면역억제로 인해 감염에 대한 감수성 증가와 림프종 및 다른 악성종양, 특히 피부의 림프종 발생 가능성이 있을 수 있다. 과도한 면역억제는 기회감염, 패혈증 및 치명적인 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다.
2) 간 이식 또는 폐 이식 환자에 대한 면역억제요법으로서의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 사용이 권장되지 않는다.
3) 처음으로 간 이식을 받은 환자에 대한 연구에서 이 약과 타크로리무스의 병용투여는 과잉사망 및 이식실패와 관련 있는 것으로 나타났다. 이 환자들 중 다수가 사망시점에서 감염의 증거를 지니고 있었다. 처음으로 간 이식을 받은 환자에 대한 이 연구 및 또 다른 연구에서, 이 약과 사이클로스포린 또는 타크로리무스의 병용투여는 간동맥혈전증(HAT)의 증가와 관련있는 것으로 나타났다. 대부분의 경우, 이식 후 30일 이내에 간동맥혈전증(HAT)이 발생했으며 이식실패 또는 사망을 초래했다.
4) 간 이식 환자를 대상으로, 간 이식 후 6-144개월에 칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스로의 전환요법 또는 칼시뉴린 억제제 지속요법을 평가한 무작위배정 임상시험에서, 통계적으로 그 차이가 유의하지는 않으나, 칼시뉴린 억제제 지속군에 비해 시롤리무스 전환군에서 증가된 사망률을 나타내었다.
5) 이 약을 면역억제요법의 일부로 폐 이식 환자에게 투여했을 때, 치명적인 기관지 문합 열개 (Bronchial Anastomotic Dehiscence)가 보고되었다.
6) 이 약과 CYP3A4 억제제 및/또는 P-gp의 강력한 억제제(케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 클래리트로마이신) 또는 CYP3A4 유도제 및/또는 P-gp의 강력한 유도제(리팜피신, 리파부틴)과의 병용투여는 권장되지 않는다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
시롤리무스나 그 유도체 또는 이 약의 첨가제에 대하여 과민증이 있는 환자
■ 3. 이상반응
1) 신장이식 환자에서 이 약의 이상반응
아래 표의 이상반응의 빈도는 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 이 약과 함께 병용투여한 환자에서의 이상반응을 포함한다. 일반적으로, 이 약의 투여와 관련된 이상반응은 용량/농도에 의존적이었다.
표 1의 이상반응은 각 기관계 분류(SOC) 내에서 의학적 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
[표 1] 기관계 및 CIOMS 빈도분류에 따라 각 빈도분류 및 기관계 내에서 의학적 심각도 또는 임상적 중요도가 감소하는 순으로 나열된 이상반응 - 신장이식 환자에서 장기 거부반응의 예방 (N=1,501)
기관계 |
매우 흔하게 ≥ 1/10 |
흔하게 ≥ 1/100 - < 1/10 |
흔하지 않게 ≥ 1/1,000 - <1/100 |
드물게 ≥ 1/10,000 - <1/1,000 |
빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 혈액 및 림프계 | 혈소판감소증, 빈혈, 백혈구감소증 | 용혈성 요독 증후군, 중성구감소증 | 범혈구감소증, 혈전성 혈소판감소자반증 | | |
| 심장 | 빈맥 | 심낭삼출 | | | |
| 위장관 | 복통, 변비, 설사, 구역 | 췌장염, 구내염, 복수 | | | |
| 전신 및 투여부위 | 치유장애, 부종, 말초부종, 발열, 통증 | | | | |
| 면역계 | | 과민증(혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시양 반응 포함) | | | |
| 감염 | 폐렴, 진균감염, 바이러스감염, 박테리아감염, 단순포진, 요로감염증 | 패혈증, 신우신염, 거대세포바이러스 감염, 대상포진 | 미코박테리아 감염(결핵 포함), 엡스타인-바 바이러스 감염 | | |
| 검사 | 간기능검사 이상(알라닌 아미노전달효소(ALT) 증가 및 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 증가), 혈중크레아티닌 증가, 혈중젖산탈수소효소(LDH)증가 | | | | |
| 대사 및 영양 | 저칼륨혈증, 저인산혈증, 고지혈증(고콜레스테롤혈증), 고혈당증, 고중성지방혈증, 체액저류, 당뇨병 | | | | |
| 근골격계, 결합조직 및 뼈 | 관절통 | 골괴사 | | | |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) | | 피부의 편평세포암종, 기저세포암종 | 림프종, 악성흑색종, 이식후림프세포증식질환 | | 피부의 신경내분비암종 |
| 신경계 | 두통 | | | | 가역성 후두부 뇌병증 증후군* |
| 신장 및 비뇨기계 | 단백뇨 | | 신증후군, 국소분절사구체경화증 | | |
| 생식기계 및 유방 | 월경장애 (무월경, 월경과다 포함) | 난소낭종 | | | |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 | | 폐색전증, 간질성폐렴, 흉막삼출, 코피 | 폐출혈 | 폐포단백증 | |
| 피부 및 피하조직 | 발진, 여드름 | | 탈락피부염 | 과민성 혈관염 | |
| 혈관 | 고혈압, 림프류 | 정맥혈전증(심부정맥혈전증 포함) | 림프부종 | | |
*시판후 보고된 이상반응
(1) 기타 이상반응
다음의 이상반응들이 다양한 임상시험에서 보고되었다.
-전신: 무력증, 복부확장, 오한, 감기증상, 탈장, 권태감
-심혈관계: 심방세동, 울혈성 심부전, 출혈, 과혈량증, 저혈압, 심계항진, 말초혈관장애, 기립성 저혈압, 실신, 혈관확장
-소화기계: 소화불량, 구토, 식욕부진, 연하곤란, 트림, 식도염, 위고창(flatulence), 잇몸증식, 장폐쇄증, 구내 모닐리아증,
-내분비계: 쿠싱증후군, 당뇨
-혈액 및 림프계: 반상출혈, 백혈구증가증, 림프절병증, 적혈구증가증
-대사 및 영양: 고칼륨혈증, 체중증가, 산증, BUN증가, 크레아틴 포스포키나제 증가, 탈수, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 저혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 체중감소
-근골격계: 관절증, 다리경련, 근육통, 골다공증, 강직
-신경계: 진전, 불안, 혼돈, 우울증, 어지러움, 감정불안정, 과다근육긴장증, 감각저하, 근육긴장저하, 불면증, 신경병증, 감각이상, 졸림
-호흡기계: 호흡곤란, 천식, 무기폐, 기침증가, 저산소증, 폐부종
-피부: 진균 피부염, 다모증, 가려움증, 피부비대, 피부궤양, 발한
-특이감각: 시력 비정상, 백내장, 난청, 이명
-비뇨기계: 배뇨곤란, 혈뇨, 물콩팥증, 발기부전, 신장통, 세뇨관 괴사, 야간뇨, 소변감소증, 농뇨, 고환장애, 독소콩팥병증, 빈뇨, 요실금, 뇨저류, 다뇨증
(2) 사이클로스포린 투여철회 후의 이 약 투여
사이클로스포린의 투여철회 후 유지요법으로 이 약을 투여한 215명의 신장이식 환자와 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 215명의 신장이식 환자에 대한 60개월 간의 무작위, 다기관 대조 임상시험에서 이상반응을 조사했다. 모든 환자는 코르티코스테로이드를 투여받았다. 무작위 배정(사이클로스포린 투여철회 시작) 이전의 안전성 양상은 이 약 2 mg을 투여한 3개의 임상시험의 것과 유사했다. 무작위 배정(3개월 시점) 이후 사이클로스포린의 투여를 중지한 환자들에서 AST/SGOT 증가 및 ALT/SGPT 증가, 간손상, 저칼륨혈증, 저혈소판증, 비정상적 치유, 여드름, 장폐쇄증, 관절장애가 유의하게 더 높은 발생률을 나타냈다. 반대로, 산증, 고혈압 발생, 사이클로스포린 독성, 크레아티닌 증가, 신기능 이상, 유해한 신병증, 부종, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 통풍, 잇몸증식증은 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군보다 계속 투여한 환자군에서 유의하게 더 높게 나타났다. 사이클로스포린의 투여를 철회했을 때 평균 수축기 및 확장기 혈압이 유의하게 개선되었다.
임상시험에서, 60개월째에, 이 약과 사이클로스포린을 계속 투여받은 환자에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회하고 이 약을 투여받은 환자에서 대상포진 감염의 발생율이 유의하게 더 낮았다.
명백한 카테고리에 근거한 악성종양의 발현율을 다음 표 2에 나타내었다. 림프종/림프세포증식질환의 발생률은 모든 치료군에서 유사했다. 한가지 이상의 악성종양을 가진 환자 수에 근거한 악성종양의 전체적인 발생률은 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 받은 환자군(15.8%)에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군(10.7%)에서 더 낮았다.
[표 2] 임상시험에서 60개월 째, 이식 후a 악성종양의 발생률 (%)
| 악성종양d | 비무작위b (n=95) | 이 약과 사이클로스포린 요법c (n=215) | 사이클로스포린 투여철회 후 이 약 투여c (n=215) |
| 림프종/림프세포증식질환 | 1.1 | 1.4 | 0.5 |
| 피부 암종 | | | |
| 흑색종이 아닌 피부암종 | 5.3 | 8.8 | 7.0 |
| 흑색종 | 0.0 | 0.5 | 0.5 |
| 기타 악성종양 | 5.3 | 7.0 | 3.3 |
a: 치료를 조기 중단한 환자 포함
b: 이 약, 사이클로스포린 그리고 코르티코스테로이드를 투여받은 환자
c: 이 약과 코르티코스테로이드를 투여받은 환자
d: 환자는 한 개 이상의 카테고리에서 계수될 수 있음
60개월까지 비피부 악성종양(위 표에서 림프종/림프세포증식질환과 기타 악성종양)의 발생률은 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(3.8%)에 비해 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(8.4%)에서 유의하게 더 높았다. 피부암종에 있어서도 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(491일)에 비해 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(1,126일)에서 피부암종이 처음 발생한 정중기간(median time)이 유의하게 지연되었고 한 환자가 다수의 피부암종을 가질 수 있다는 것을 고려했을 때 피부암종이 발생할 상대위험도 (RR=0.346)가 유의하게 더 낮았다.
(3) 간질성 폐질환
이 외에 때로 치명적이고 감염성 병인이 확인되지 않은 간질성 폐질환(폐렴, 폐쇄성 세기관지-기질화 폐렴(BOOP) 및 폐섬유증을 포함)이 이 약을 포함한 면역억제제를 투여받은 환자에서 발생하였다. 몇몇 경우에, 이 약 투여를 중단 또는 용량을 감소했을 때 간질성 폐질환이 소실되었다. 이 약의 최저혈중 농도가 증가될 경우 위험이 증가될 수 있다.
(4) 기타 다른 임상시험 경험
이 약의 사용 후 무정자증이 보고된 바 있으나 대부분의 경우 이 약의 사용중단 후 회복되었다. Clostridium difficile 소장결장염이 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다.
(5) 간독성
이 약의 상승된 최저농도(trough concentration)에서 치명적인 간 괴사를 포함한 간독성이 보고되었다.
(6) 비정상적 치유
근막열개(fascial dehiscence), 절개헤르니아(incisional hernia) 및 문합파열(anastomosis disruption)을 포함하는, 이식수술 후의 비정상적 치유가 보고되었다(예; 상처부위, 혈관계, 기도계, 요로계, 담관계).
(7) 잠복성 바이러스 감염
이 약을 포함하여 면역억제제를 투여받은 신장이식 환자에서 BK 바이러스 관련 신병증 및 진행성다초점성백질뇌병증(PML)이 관찰되었다. 이 감염증은 이식편 소실을 포함한 중대하거나 치명적인 결과와 연관이 있을 수 있다.
(8) 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환
이 약과 칼시뉴린 억제제의 병용투여는 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TTP)/혈전성 미세혈관병증(TMA)의 위험을 증가시킬 수 있다.
신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약(목표농도는 12-20 ng/mL)으로 전환(이식 후 6-120 개월)하는 것의 안전성 및 유효성을 평가하는 임상시험에서, 사구체 여과율 기준선이 40 mL/min 미만인 환자군(n=90)에서 등록이 중단되었다. 폐렴, 급성거부반응, 이식 실패 및 사망을 포함한 중대한 이상반응이 이 약 투여군에서 더 높은 비율로 나타났다(n=60, 이식 후 정중기간 36개월).
신장 이식 후 3-5개월 사이에 타크로리무스에서 이 약(시롤리무스)으로 전환하거나 타크로리무스군에 남아 있는 신장 이식 환자의 신 기능 개선을 평가하기 위한 임상시험에서 2년 시점에서의 신 기능은 유의한 차이가 없었다. 타크로리무스군에 비해 이 약으로 전환한 시험군에서 더 많은 이상사례와 이상사례로 인한 치료 중단(이 약 26.7%, 타크로리무스군 4.1%)이 보고되었으며, 생검 확진 급성 거부 반응(BCAR) 발생률(8.4%, 1.6%)과 당뇨병의 신규 발생률(18.3%, 5.6%)이 더 높게 나타났다.
(9) 면역학적 위험이 높은 신장이식 환자
이 약을 1회 이상 투여받은 448명의 면역학적 위험이 높은 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서, 이 약과 사이클로스포린 병용투여군 224명에 대하여 안전성이 평가되었다. 전반적으로 이상반응 발현율과 종류는 과거 이 약의 병용 임상시험에서 보여진 것과 유사하였다. 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서 고혈압, 심장비대, 림프류, 크레아티닌 증가, 여드름, 비뇨기계이상, 난소낭종, 칼시뉴린 억제제 독성이 더 유의하게 높게 나타났다. 발암율은 12개월에 1.3%이었다.
[표3] 20% 이상의 투여시 발현한 이상반응을 보고한 피험자수(%)
| 이상반응 종류 | 이 약과 사이클로스포린 요법 (n=224) |
| 전신 | |
| 통증 | 88(39.3) |
| 발열 | 90(40.2) |
| 복통 | 73(32.6) |
| 무력증 | 67(29.9) |
| 두통 | 57(25.4) |
| 림프류 | 59(26.3) |
| 심혈관계 | |
| 고혈압 | 130(58.0) |
| 빈맥 | 48(21.4) |
| 소화기계 | |
| 설사 | 80(35.7) |
| 오심 | 99(44.2) |
| 변비 | 75(33.5) |
| 구토 | 73(32.6) |
| 복부 팽만 | 45(20.1) |
| 혈액 및 림프계 | |
| 빈혈 | 137(61.2) |
| 백혈구감소증 | 78(34.8) |
| 혈소판감소증 | 55(24.6) |
| 대사 및 영양계 | |
| 말초 부종 | 156(69.6) |
| 고지질혈증 | 97(43.3) |
| 저인산혈증 | 78(34.8) |
| 크레아티닌 증가 | 89(39.7) |
| 고혈당증 | 65(29.0) |
| 고칼륨혈증 | 71(31.7) |
| 부종 | 59(26.3) |
| 저마그네슘혈증 | 50(22.3) |
| 저칼륨혈증 | 53(23.7) |
| 산증 | 54(24.1) |
| 고콜레스테롤혈증 | 58(25.9) |
| 치유 이상 | 49(21.9) |
| 체중 증가 | 45(20.1) |
| 근골격계 | |
| 관절통 | 47(21.0) |
| 신경계 | |
| 떨림 | 35(15.6) |
| 불면 | 45(20.1) |
| 호흡기계 | |
| 호흡곤란 | 75(33.5) |
| 비염 | 48(21.4) |
| 기침 증가 | 46(20.5) |
| 비뇨생식기계 | |
| 신세뇨관 괴사 | 103(46.0) |
| 혈뇨 | 49(21.9) |
| 기타 요인과 관련 있는 투여시 발현한 이상반응 | |
| 수술에 대한 국소반응 | 133(59.4) |
2) 림프관평활근종증 환자
89명의 림프관평활근종증 환자에 대한 대조 임상시험에서 안전성이 평가되었으며, 이중 46명이 이 약을 투여받았다. 이 시험에서 관찰된 이상반응은 위약에 비해 이 약에서 체중감소가 더 높은 빈도로 보고된 것을 제외하면, 이 약을 투여한 신장이식 환자들에서 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다. 이 약 투여군에서 20%이상의 빈도로 나타난, 위약에 비해 높은 빈도의 이상반응은 다음과 같다: 구내염, 설사, 복통, 구역, 코인두염, 여드름, 가슴통증, 말초부종, 상기도감염, 두통, 어지러움, 근육통증, 고콜레스테롤혈증
림프관평활근종증 환자의 11%가 이상반응으로 투약을 중단하였으며, 이 약 투여 중, 1명 이상의 환자에서 투여중단을 일으킨 단일 이상반응은 없었다.
3) 이 약의 한국인에서의 이상반응
한국인 신장이식 환자 79명을 대상으로 한 13개월간의 다기관, 비대조 임상시험에서 이상반응 발현률은 다음과 같았다. 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 투여받았고 이식 후 2-4개월 때 사이클로스포린의 투여를 점차적으로 중단하였다. 이 약 투여군(N=79)에서 20%이상의 발현률을 나타내는 이상반응(감염 제외)은 변비(37.97%(30/79명), 35건), 혈중콜레스테롤 상승(36.71%(29/79명), 31건), 수술 부위 통증(30.38%(24/79명), 26건), 설사(27.85%(22명/79명), 29건), 고콜레스테롤혈증(24.05%(19/79명), 19건), 빈혈(24.05%(19/79명), 19건), 혈중 크레아티닌 상승(22.78%(18/79명), 23건), 여드름(22.78%(18/79명), 20건)등으로 모두 알려진 이상반응이었다. 중대한 이상반응으로는 크레아티닌 상승(12.66%(10/79명), 12건), 림프류(7.59%(6/79명), 8건), 대상포진(7.59%(6/79명), 6건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 요로감염(2.53%(2/79명), 2건), 고혈당증(2.53%(2/79명), 2건) 등이 보고되었다.
이 약 투여군(N=79)에서 62명의 피험자가 143건의 감염을 보고하여 감염 발현율은 78.48%로 나타났다. 가장 많이 보고된 이상반응은 상기도 감염(32.91%(26/79명), 43건)이었고, 그 다음으로 비인두염(15.19%(12/79명), 18건), 대상포진(15.19%(12/79명), 12건) 등의 순으로 조사되었다. 이 외에, 요로 감염(10.13%(8/79명), 9건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 위염(6.33%(5/79명), 5건) 등이 보고되었다.
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 9년 6개월 동안 209명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.07%(113/209명, 211건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.66%(16/209명, 총 28건)로 질소혈증 1.91%(4/209명, 4건), 설사, 이식거부, 폐렴 각 0.96%(2/209명, 2건), 장폐쇄 0.48%(1/209명, 2건), 감염감수성증가, 고혈압, 골절, 과립백혈구감소증, 농양, 담관염, 대상포진, 방광염, 방광요관역류, 복수, 부감상샘항진증, 접촉성피부염, 폴리오마바이러스감염, 호흡곤란, 혈장삼투질농도증가, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 2.87%(6/209명, 총 9건)로, 질소혈증 1.44%(3/209명, 3건), 설사 0.96%(2/209명, 2건), 감염감수성증가, 담관염, 폐렴, 대상포진 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.35%(7/209명, 8건)로 보고되었으며, 골절 0.96%(2/209명, 2건), 담관염, 방광요관역류, 부감상샘항진증, 신장동맥폐색, 충치, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 0.96%(2/209명, 2건)로, 담관염, 신장동맥폐색 각 0.48%(1/209명, 1건)이 보고되었다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 소화기계 : 궤양성구내염
■ 4. 일반적 주의
1) 아나필락시스/아나필락시양 반응, 혈관부종, 탈락피부염, 그리고 과민성 혈관염을 포함한 과민반응이 이 약 투여와 관련되어 있다.
2) 지질: 아자티오프린 또는 위약 대조군과 비교할 때, 치료를 요할 수 있는 혈청 콜레스테롤 및 중성지방의 증가가 이 약 투여군에서 더 자주 나타났다.
신장이식 환자들에게 이 약 사용은 치료를 요하는 혈청콜레스테롤과 중성지방 상승과 관련이 있었다. 이 약에 대한 3상 임상시험에서 시험 시작시 공복 총 혈청콜레스테롤이 정상치(공복 혈청콜레스테롤<200 mg/dL)였던 새 신장이식 환자 중 이 약 2 mg, 5 mg을 투여 받은 환자들에서 위약과 아자티오프린 투여 환자들에 비해 고콜레스테롤혈증(공복 혈청콜레스테롤>240 mg/dL) 발생률이 증가되었고, 시험 시작시 공복 총 혈청 중성지방이 정상치(공복 혈청중성지방<200 mg/dL)였던 새 신장이식 환자 중 이 약 2 mg, 5 mg을 투여받은 환자들에서 위약과 아자티오프린 투여 환자들에 비해 고중성지방혈증(공복 혈청중성지방>500 mg/dL) 발생률이 증가되었다.
새롭게 발생한 고콜레스테롤혈증 중 지질저하제의 치료가 필요했던 환자률이 위약 투여군에서 16%, 아자티오프린 투여군에서 22%이었던 반면, 이 약 투여군에서는 42-52%였다.
이 약과 사이클로스포린 병용투여 후 사이클로스포린 투여를 철회한 3상 임상시험에서, 무작위 배정 전에 평균 공복 혈청 콜레스테롤치 및 중성지방치가 빠르게 증가했고 2개월째에 평균 콜레스테롤치가 >240 mg/dL이고 중성지방치가 >250 mg/dL로 최고치를 나타냈다. 무작위 배정 후, 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회한 군에서의 평균 콜레스테롤치 및 중성지방치가 더 높았다.
신장이식 환자들은 임상적으로 유의한 고지혈증을 일으키기 쉽다. 따라서 기존의 고지혈증 환자들에게 이 약을 포함하여 면역억제 요법을 시작하기 전에 위험성과 유익성을 신중하게 고려하여야 한다.
이 약의 사용으로 혈중 콜레스테롤과 중성지방이 증가될 수 있으며 이는 치료를 필요로 할 수 있다. 이 약을 투여받은 모든 환자들에 대해 실험실 검사로 고지혈증에 대한 관찰을 실시하여야 하고 만약 고지혈증이 관찰되면 식이요법, 운동, 지질저하제와 같은 후속 조치를 취해야 한다.
3) 임상시험에서, 이 약과 HMG-CoA 환원효소억제제와/또는 피브레이트 제제를 병용투여한 경우 내약성은 좋았다. 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 또는 병용투여하지 않고 치료받는 환자는 지질 상승을 모니터링해야 하며, 이들 환자에게 HMG-CoA 환원효소억제제와/또는 피브레이트 제제를 같이 투여할 경우에는 횡문근융해증 발생 및 이 제제들 각각의 사용상의 주의사항에 명시된 다른 이상반응에 대해 관찰해야 한다.
4) 신기능: 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 3상 임상시험(임상시험 1, 2)에서, 사이클로스포린과 위약 또는 아자티오프린을 병용투여한 대조군과 비교했을 때 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서 높은 평균 혈청 크레아티닌 수치와 낮은 평균 사구체여과율을 나타냈다. 신기능 감소율은 대조군과 비교할 때 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 환자군에서 더 컸다.
장기간의 투여는 신기능의 악화와 관련될 수 있으므로, 이 약과 사이클로스포린을 병용투여하는 동안에 신기능을 정밀하게 모니터링해야 한다. 혈청크레아티닌 농도가 증가되었거나 증가하는 환자에 대해서는 이 약과/또는 사이클로스포린의 투여중지를 포함한 면역억제요법의 적절한 조치를 고려해야 한다. 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물(예: 아미노글리코사이드, 암포테리신 B)을 복용할 때는 주의를 기울여야 한다.
5) 사이클로스포린 투여 철회후의 이 약 투여
이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 군과 이식 후 2-4개월에 사이클로스포린 투여를 철회한 군을 비교하는 시험에서, 사이클로스포린 투여를 철회하지 않은 군은 12-60개월 시점에서 유의하게 더 높은 혈청 크레아티닌 수치와 유의하게 더 낮은 사구체 여과율을 나타냈고 의뢰자가 피험자에게 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서의 지정된 치료를 중단시키기로 결정한 시점인 48개월에는 유의하게 더 낮은 이식 생존을 나타냈다. 임상시험계획서가 개정되었을 때 모든 피험자들은 48개월 시점에 도달했고 몇몇은 60개월의 시험을 완결하였다.
경도에서 중등도의 면역학적 위험성이 있는 환자에게 사이클로스포린과의 병용요법을 이식 후 4개월 이상 지속하는 것은 병용요법의 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 고려하여야 한다.
이식 조직의 기능이 지연된 환자에서 이 약은 신기능 회복을 지연시킬 수 있다.
6) 단백뇨: 요단백 배설의 주기적인 정량적 모니터링을 권장한다. 이식 후 6-120개월 된 신장이식 환자들의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것을 평가하는 시험에서 요단백 배설의 증가는 칼시뉴린 억제제 지속(12.8%)의 경우보다 이 약으로 전환(23.6%) 후 6개월부터 24개월까지 흔히 관찰되었다. 이 약으로 전환 이전에 소변 중 단백질 배설의 증가가 가장 높은 사분위수(highest quartile)의 환자들(소변 중 단백질 대 크레아티닌 비율 ≥0.27)은 전환 이후에 단백질 배설의 증가가 가장 많았다. 새로 발병한 신장증(신증후군)도 임상시험의 2%의 환자들에게서 보고되었다. 이 약의 투약을 중지한 환자들에게서 요단백 배설의 감소가 보고되었다. 신장이식 환자들의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7) 사구체 여과율이 40 mL/min 이하인 환자들에서의 이 약으로의 전환
이식 후 6-120개월된 신장이식 환자들의 유지요법을 칼시뉴린 억제제(CNI)로부터 이 약으로 전환하는 것을 평가하는 시험에서 사구체 여과율이 40 mL/min 미만인 이 약 치료군에서 폐렴, 급성거부반응, 이식편 상실, 사망을 포함하는 중대한 이상반응의 발생비율이 더 높았다.
8) 칼시뉴린 억제제(CNI)를 투여하지 않은 이 약의 de novo 사용: 신장이식 환자에서 칼시뉴린 억제제 없이 이 약을 de novo 사용하는 것에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 두개의 다기관 임상시험에서 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 스테로이드, 그리고 IL-2 수용체 길항제를 투여한 de novo 신이식 환자에 비해 이 약, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 스테로이드, 그리고 IL-2 수용체 길항제를 투여한 de novo 신이식 환자에서 유의하게 더 높은 급성 거부율 및 수치적으로 더 높은 사망률을 나타냈다. 칼시뉴린 억제제 없이 이 약을 de novo사용한 치료군에서 신기능 보호에 대한 유익성이 명백하지 않았다. 두 시험 중 한 개의 시험에서 단축된 다클리주맙 투여 스케줄이 사용되었음을 주목해야 한다.
9) 상처치료 및 체액 축적: 이 약을 복용한 환자들에게 림프류 및 벌어진 상처를 포함한 상처 치유의 장애 또는 지연이 보고된 바 있다. 시롤리무스와 같은 mTOR 억제제는 in vitro에서 혈관형성, 섬유아세포 증식, 혈관 투과성에 영향을 줄 수 있는 특정한 성장인자의 생성을 억제하였다. 신이식 후 발생하는 외과적 합병증으로 알려진 림프류가 이 약으로 치료받은 환자에서 용량 상관성 있게 유의하게 자주 나타났다. 이러한 합병증을 최소화하기 위하여 적절한 처치가 고려되어야 한다. 의학 문헌에 보고된 자료에 따르면 체질량지수가 30 kg/m2 이상인 환자들에게 비정상적 상처치유의 위험이 증가될 수 있다.
이 약을 복용한 환자들에게서 말초 부종, 림프부종, 흉막삼출, 심낭삼출(소아 및 성인에서 유의한 혈역학적 삼출을 포함)을 포함한 체액 축적이 보고되었다.
10) 심한 간장애 환자에 대해서는 이 약의 약동학이 연구된 바 없다. 이 약의 혈중 농도가 증가된 경우, 치명적인 간괴사를 포함한 간독성이 보고되었다. 따라서, 간장애 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 이 약의 전혈 중 최저농도(trough concentration)를 주의깊게 관찰하는 것이 권장된다.
11) 항균예방법을 받지 않은 이식 환자들에게서 Pneumocystis carinii 폐렴이 보고되었다. 따라서, 이식 후 1년 동안 Pneumocystis carinii 폐렴에 대한 항균예방법을 실시하도록 한다. 사이토메갈로바이러스(CMV) 예방법은 특히 사이토메갈로바이러스 질환 발생 위험이 높은 환자들에게 이식 후 3개월 동안 실시하는 것이 권장된다.
12) 크로마토그래피법 및 면역학적 분석법에서 보고된 이 약의 최저농도 차이
이 약의 용법용량에서 권장한 최저 혈중 농도 범위값은 크로마토그래피법에 따른 것이다. 현재 임상에서, 이 약의 혈중 농도는 크로마토그래피법 및 면역학적 분석법으로 측정되고 있으며, 평균적으로, 크로마토그래피법(HPLC UV 또는 LC/MS/MS)으로 측정한 결과는 전혈 농도 측정을 위한 면역학적 분석법 결과보다 약 20% 더 낮다. 시롤리무스의 전혈 농도는 사용된 분석법에 따라 다르게 측정되므로, 각기 다른 분석방법으로 측정된 값들은 서로 호환성이 없다. 따라서 이 약의 목표혈중농도로의 조정을 위해서는 이 약의 최저 혈중농도(trough concentration)를 측정하기 위해 사용된 분석법과 동일한 분석법을 사용하여야 한다. 발표된 문헌 내 농도와 현재의 분석법을 사용한 개개의 환자 농도 사이의 비교는 사용된 분석법에 대한 자세한 지식을 바탕으로 이루어져야 한다. (Clinical Therapeutics, Volume 22, Supplement B, April 2000 참조)
이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 임상시험에서 이식 후 12개월까지 크로마토그래피법으로 측정한 이 약의 평균 혈중 최저농도는 이 약 2 mg/일 투여군에서 7.2 ng/mL (3.6-11.2 ng/mL [10th-90th percentile])이었고, 이 약 5 mg/일 투여군에서 13.6 ng/mL (8.0-22.4 ng/mL [10th-90th percentile]) 이었다. (보고된 이 약의 모든 농도는 크로마토그래피법을 이용하여 측정되었거나 크로마토그래피법과 동등한 수치로 변환된 것이다.)
사이클로스포린 투여를 철회한 임상시험에서 이식 후 4-12개월 동안 크로마토그래피법 단위로 표현된 이 약의 평균 혈중 최저농도는 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 군(n=205)에서 8.6 ng/mL (5.0-12.7 ng/mL [10th-90th percentile])이었고, 사이클로스포린 투여를 철회한 군(n=201)에서 18.6 ng/mL (13.6-22.4 ng/mL [10th-90th percentile])이었다.
이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 군(n=135)에서, 3년까지 이 약의 평균 혈중 최저농도가 9.1 ng/mL (5.4-13.9 ng/mL [10th-90th percentile])로 안정하게 유지되었다. 사이클로스포린 투여를 철회한 군(n=140)에서, 3년까지 이 약의 평균 혈중 최저농도는 16.3 ng/mL (11.2-21.9 ng/mL [10th-90th percentile]) 이었다.
고위험군환자를 대상으로 한 농도-대조 임상시험에서, 이식 후 9-12개월에 이 약과 타크로리무스 투여군에서 이 약의 평균 전혈 최저농도는 크로마토그래피법으로 측정시, 10.7 ng/mL (5.6-15.1 ng/mL [10th-90th percentile]) (n=117)이었고 타크로리무스의 전혈최저농도는 5.3 ng/mL (3.0-8.6 ng/mL [10th-90th percentile])이었다. 이 약과 사이클로스포린 투여군에서 이 약의 평균 전혈 최저농도는 11.2 ng/mL (6.8-15.9 ng/mL [10th-90th percentile]) (n=127)이었고 사이클로스포린의 전혈 최저농도는 133 ng/mL (54-215 ng/mL [10th-90th percentile])이었다.
13) 면역억제로 인해 감염에 대한 감수성 증가와 림프종 및 다른 악성종양, 특히 피부의 림프종발생 가능성이 있을 수 있다. 피부암의 위험이 증가된 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 보호복 착용 및 차단지수가 높은 자외선차단크림을 사용하여 일광과 자외선노출을 제한하여야 한다.
14) 면역억제 치료와 장기 이식 환자 치료 경험이 있는 의사에 한해서 신장이식 환자에서의 장기 거부반응의 예방목적에 이 약을 사용하도록 한다. 이 약을 투여받는 환자들은 적절한 실험실과 의료진이 갖추어진 의료기관에서 치료받도록 한다. 유지치료 담당 의사는 환자 사후관리에 요구되는 완벽한 정보를 갖고 있어야 한다.
15) 이 약은 임상시험에서 사이클로스포린과 코르티코스테로이드 제제와 병용 투여하였다. 그 외의 다른 면역억제제와 병용 투여시의 유효성과 안전성은 평가된 바 없다.
16) 잠복성 바이러스 감염: 이 약을 포함하여, 면역억제제를 투여받은 환자에서 잠복성 바이러스 감염의 활성화를 포함한 기회감염의 위험이 증가된다. BK 바이러스 관련 신병증 및 JC바이러스 관련 진행성다초점성백질뇌병증(PML)이 신장이식에서 관찰된 이러한 기회감염 증상들 중의 하나이다. 이 감염증은 흔히 높은 총 면역억제 부담과 관련되어 있으며, 이식편 소실을 포함하는 중대하거나 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 의료인은 신장기능이 악화되거나 신경학적 증상이 있는 면역억제 환자에서 감별진단 시 잠복성 바이러스 감염을 고려하여야 한다.
17) 혈관부종: 이 약은 혈관부종 발생과 관련이 있다. 이 약과 혈관부종을 일으키는 것으로 알려진 의약품(예, ACE 억제제 등)의 병용 투여시 혈관부종 발생 위험이 증가할 수 있다. 시롤리무스의 농도 상승(ACE 억제제 병용투여와 관계없이) 또한 혈관부종을 발생시킬 수 있다(5. 상호작용2) 항 참조). 일부 사례에서, 이 약의 투여중단 또는 용량감소로 혈관부종이 해소되었다.
■ 5. 상호작용
1) 이 약은 약물대사효소 CYP3A4 및 P-gp에 대한 기질로 알려져 있다. 이 약과 병용투여되는 약물과의 약동학적 상호작용이 아래 기술되어 있다. 아래 기술된 약물 이외의 약물에 대한 약물상호작용에 대한 연구는 시행되지 않았다.
(1) 딜티아젬: 딜티아젬은 CYP3A4 및 P-gp의 기질이자 억제제이다. 딜티아젬을 함께 투여하고자 할 경우, 이 약에 대한 모니터링을 해야 하고 용량조절이 필요할 수 있다. 이 약 10 mg과 딜티아젬 120 mg을 18명의 건강한 지원자들에게 동시 투여하였을 때 이 약의 생체이용률에 유의한 변화가 있었다. 이 약의 Cmax,tmax,AUC가 각각 1.4, 1.3, 1.6배 증가하였다. 이 약은 딜티아젬 또는 그 대사체인 데스아세틸딜티아젬과 데스메틸딜티아젬의 약동학에는 영향을 미치지 않았다.
(2) 케토코나졸: 케토코나졸은 CYP3A4와 P-gp의 강력한 억제제이다. 이 약과 케토코나졸의 병용투여는 권장되지 않는다. 24명의 건강한 지원자들을 대상으로 한 임상시험에서 케토코나졸을 반복투여가 이 약의 흡수율과 흡수범위 및 노출에 유의한 영향을 미쳤다. 이 약의 Cmax,tmax,AUC가 각각 4.3배, 38%, 10.9배 증가하였다. 그러나 이 약의 배설 반감기(terminal t1/2)는 변하지 않았다. 이 약의 1회 투여는 케토코나졸의 12시간 항정상태 혈중농도에 영향을 미치지 않았다.
(3) 리팜피신: 리팜피신은 CYP3A4와 P-gp의 강력한 유도제이다. 이 약과 리팜피신의 병용투여는 권장되지 않는다. 14일 동안 600 mg/일 리팜피신을 먼저 투여한 14명의 건강한 지원자에게 이 약 20 mg을 1회 투여 시 이 약의 경구 용량 청소율이 5.5배(2.8-10배) 증가하였으며 이것은 AUC와 Cmax가 각각 약 82%, 71% 감소한다는 것을 말해준다. 리팜피신의 투여가 지시된 환자에게는 효소유도의 잠재력이 더 낮은 대체 치료제를 고려해야 한다.
(4) 에리트로마이신: 에리트로마이신은 CYP3A4 및 P-gp의 기질이자 억제제이다. 이 약과 에리트로마이신의 병용투여는 권장되지 않는다. 24명의 건강한 지원자에게 매일 시롤리무스내복액 2 mg과 에리트로마이신 에틸숙신산정으로서 에리트로마이신 800 mg을 8시간마다 항정상태로 경구투여 하였더니 이 약과 에리트로마이신의 생체이용률에 영향이 있었다. 이 약의 Cmax와 AUC가 각각 4.4배 및 4.2배 증가했고 tmax는 0.4시간 증가했다. 에리트로마이신의 Cmax와 AUC는 각각 1.6배 및 1.7배 증가했고 tmax는 0.3시간 증가했다.
(5) 베라파밀: 베라파밀은 CYP3A4와 P-gp의 기질이자 억제제이다. 이 약의 농도를 모니터링해야 하며 용량조절이 필요할 수 있다. 26명의 건강한 지원자에게 매일 시롤리무스내복액 2 mg과 베라파밀 180 mg을 12시간마다 항정상태로 경구투여 하였더니 이 약과 베라파밀의 생체이용률에 영향이 있었다. 이 약의 Cmax와 AUC가 각각 2.3배 및 2.2배 증가했고 tmax는 실질적인 변화가 없었다. 베라파밀의 약리학적 활성 S(-)이성질체의 Cmax와 AUC는 모두 1.5배 증가했으며 tmax는 1.2시간 감소했다.
2) 케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 또는 클래리트로마이신과 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 억제제 또는 리팜핀 또는 리파부틴과 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 유도제와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약은 장벽과 간에서 CYP3A4 동위효소에 의해 광범위하게 대사되며, P-gp 약물유출 펌프에 의해서 소장의 장세포로부터 소화관 강으로 역수송된다. CYP3A4에 의한 지속적인 대사를 위해, 이 약은 잠재적으로 소장세포과 소화관 강 사이에서 재순환된다. 따라서, 전신적으로 흡수된 이 약의 흡수 및 배설은 이들 단백질에 작용하는 약물에 의해 영향을 받을 수 있다. CYP3A4 및 P-gp의 강력한 억제제는 이 약의 대사를 유의하게 감소시켜 이 약의 혈중농도를 증가시키는 반면에, CYP3A4 및 P-gp의 강력한 유도제는 이 약의 대사를 증가시켜 이 약의 혈중농도를 감소시킨다.
CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제의 투여가 지시된 환자의 경우, CYP3A4의 억제 또는 유도의 잠재력이 더 낮은 대체 치료제를 고려해야 한다.
(1) 이 약의 혈중농도를 증가시킬 수 있는 약물
-칼슘통로 차단약물: 딜티아젬, 니카르디핀, 베라파밀
-항진균제: 클로트리마졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸
-항생제: 클래리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 트롤레안도마이신
-위장관 운동 개선제: 시사프라이드, 메토클로프라마이드
-기타: 브로모크립틴, 시메티딘, 사이클로스포린, 다나졸, HIV- 또는 C형 간염- 프로테아제 억제제 (예: 리토나비어, 인디나비어, 보세프레비어, 텔라프레비어), 자몽주스
(2) 이 약의 혈중농도를 감소시킬 수 있는 약물
-항경련제: 카르바마제핀, 페노바비탈, 페니토인
-항생제: 리파부틴, 리팜피신, 리파펜틴
-생약제제: St. John‘s Wort(Hypericum perforatum, hypericin)
3) 용량 조절없이 병용투여 가능한 약물들
아래 나열된 약물에 대한 시험에서 임상적으로 유의한 약동학적 약물 상호작용은 관찰되지 않았다. 각 약물에 대해 실시된 시험의 개요는 다음과 같다. 이 약과 다음 약물들은 용량 조절없이 병용투여 할 수 있다.
(1) 아시클로버: 20명의 건강한 성인 지원자에게 아시클로버 200 mg을 3일 동안 1일 1회 투여하고 시롤리무스 내복액 10 mg을 3일째 단회투여 했다.
(2) 디곡신: 24명의 건강한 지원자에게 디곡신 0.25 mg을 8일 동안 투여하고 시롤리무스 내복액 10 mg을 8일째 단회투여 했다.
(3) 글리부라이드: 24명의 건강한 지원자에게 글리부라이드 5 mg과 시롤리무스 내복액 5 mg을 단회투여 했다. 이 약은 글리부라이드의 혈당강하 작용에 영향을 미치지 않았다.
(4) 니페디핀: 24명의 건강한 지원자에게 니페디핀 60 mg과 시롤리무스 내복액 10 mg을 단회투여 했다.
(5) 노르게스트렐/에티닐에스트라디올: 노르게스트렐/에티닐에스트라디올을 복용하고 있는 21명의 건강한 여성 지원자에게 시롤리무스 내복액 2 mg을 7일간 매일 투여하였다.
(6) 프레드니솔론 : 프레드니솔론(5-20 mg/일)과 시롤리무스 내복액(12시간 마다 0.5-5 mg/m2)을 단회투여 또는 반복투여 받은 42명의 안정적인 신장이식 환자로부터 약동학적 자료를 얻었다.
(7) 설파메톡사졸/트리메토프림: 매일 이 약(8-25 mg/m2)을 투여받고 있는 15명의 신장이식 환자에게 설파메톡사졸(400 mg)/트리메토프림(80 mg)을 경구로 단회투여하였다.
(8) 아토르바스타틴: 23명의 건강한 지원자에게 아토르바스타틴 20 mg을 10일 동안 투여하고 시롤리무스내복액 2 mg과 아토르바스타틴 20 mg을 5일 동안 병용투여하였다.
4) P-gp 기질
이 약은 소장에 존재하는 다양한 약물 유출 펌프인 P-gp에 대한 기질이다. 따라서, 전신으로 흡수된 이 약의 흡수 및 소실은 P-gp에 영향을 끼치는 약물에 의해 좌우될 수 있다.
5) 사이클로스포린
사이클로스포린은 CYP3A4 및 P-gp의 기질이자 억제제이다.
시롤리무스와 사이클로스포린을 함께 복용하는 환자에서는 횡문근변성의 발생을 모니터링 하여야 한다. 사이클로스포린 투여 4시간 후에 시롤리무스를 투여하는 것이 권장된다.
(1) 이 약: 1회 투여 시 약물간의 상호작용 시험에서, 24명의 건강한 지원자들에게 이 약 10 mg을 사이클로스포린 연질캡슐(modified) 300 mg과 동시에 또는 투여 4시간 후에 투여하였다. 동시에 투여한 경우, 이 약 단독 투여와 비교시 평균 Cmax와 AUC가 각각 512%와 148% 증가하였다. 그러나 사이클로스포린 투여 4시간 후 투여한 경우, 이 약 단독 투여시와 비교시 이 약의 Cmax와 AUC가 모두 33% 증가하였다.
(2) 사이클로스포린 경구용액: 건선환자 150명을 대상으로 한 반복 투여 시험에서 이 약 0.5, 1.5, 3 mg/m2/일을 사이클로스포린 경구용액 1.25 mg/kg/일과 동시에 투여하였을 때, 이 약 평균 최저농도가 단독투여시보다 67-86% 증가하였다. 이 약 최저 농도의 피험자간 변화범위(%CV)는 39.7-68.7%였다. 이 약의 반복 투여는 사이클로스포린의 최저 농도에 유의한 변화를 주지 않았지만, 피험자간 변화범위(% CV)는 기존 시험에서보다 높았다(85.9-165%).
사이클로스포린 경구용액은 사이클로스포린 캡슐과 생물학적으로 동등하지 않으므로 사이클로스포린 캡슐과 교체 사용할 수 없다.
6) HMG-CoA 환원효소 억제제, 피브레이트 제제
이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 피브레이트 제제를 병용투여한 환자는 횡문근변성 발생에 대해 모니터링해야 한다.
7) 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제
이 약과 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제의 병용투여는 혈관신경 부종 형태의 반응을 초래했다.
8) 예방접종
면역억제는 예방접종 반응에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이 약의 투여기간 동안에는 예방접종효력이 떨어질 수 있다. 이 약으로 치료받는 동안 생백신의 투여는 피하도록 한다.
9) 생약제제
St. John's Wort(Hypericum perforatum)는 CYP3A4와 P-gp를 유도한다. 이 약은 약물대사효소 CYP3A4 및 P-gp 모두의 기질이므로, 이 약을 투여받고 있는 환자에 대한 St. John's Wort의 투여는 이 약의 농도 감소를 초래할 수 있다.
10) 칼시뉴린 억제제
이 약과 칼시뉴린 억제제를 병용투여한 환자에서 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TPP)/혈전성 미세혈관병증 (TMA)이 보고되었다.
11) 음식
자몽주스는 CYP3A4를 매개로 한 이 약의 대사를 감소시키며, 소장의 장세포에서 P-gp를 매개로 한 약물의 역이동을 강화시키므로 자몽주스와 함께 사용하거나 이 약을 희석하는데 사용하지 않도록 한다. 이 약의 혈중농도 변화를 최소화하기 위해 이 약을 투여할 때는 일관되게 음식과 같이 복용하거나 또는 음식과 같이 복용하지 않아야 한다.
■ 6. 소아에 대한 투여
1) 신장이식
(1) 13세 미만의 소아환자에 대한 이 약의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다.
(2) 면역학적으로 경도 내지 중등도의 위험성이 있는 것으로 판단되는 13세 이상의 신장이식을 받은 소아환자에 장기 거부반응의 예방목적으로서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되었다. 소아 신장이식 환자에서의 추가적인 약동학적 자료와 성인을 대상으로 한 시롤리무스 내복액의 적절하고 잘 조절된 시험의 결과가 13세 이상의 소아에 대한 이 약의 사용을 뒷받침한다.
(3) 면역학적으로 높은 위험성(한번 이상의 급성 거부 에피소드의 병력 및/또는 만성 동종이식 신장병증의 존재)이 있는 것으로 판단되는 소아 및 청소년(18세 미만) 신장 이식 환자들을 대상으로 한 대조 임상시험에서 얻어진 안전성 및 유효성 정보는 칼시뉴린 억제제 및 코르티코이드와 이 약의 장기간 병용투여를 뒷받침하지 못한다. 급성 거부반응, 이식 생존 또는 환자 생존을 고려한 유익성은 증가하지 않고, 이들 면역억제요법과 관련하여 지질이상 및 신장기능 악화의 위험성이 증가했기 때문이다.
2) 림프관평활근종증
만 18세 미만의 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 젊은 환자들과 비교시 고령자에게서 유효성과 안전성 차이가 있는지를 평가할 만한 충분한 수의 65세 이상 환자들이 포함되지 않았다. 이 약의 최저 농도 관련 자료를 볼 때 고령의 신장 환자들에 있어서 나이를 근거로 한 용량조절은 필요하지 않다.
■ 8. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) Pregnancy Category C: 이 약은 0.1 mg/kg 이상(체표면적에 따른 임상용량의 0.2-0.5배)의 용량에서 랫드에게 배태자 독성을 나타냈다. 배태자 독성은 사망 및 태아 체중감소(골격의 골화 지연과 관련)였다. 그러나, 최기형성은 명백하지 않았다. 이 약의 단독투여와 비교할 때, 사이클로스포린과의 병용 투여 시 랫드에서의 배태자의 사망률이 증가되었다. 모체 독성 용량인 0.05 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.3-0.8배)에서 토끼 발달에 대한 영향은 없었다. 임부에 대하여 적절하게 대조된 임상시험은 없다. 이 약 투여 전, 투여 중 및 투여 중지 후 12주 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 한다. 임신 중에는 이 약 사용의 잠재적 이점이 배태자에 대한 잠재적 위험성을 상회할 경우에만 사용하도록 한다.
2) 이 약은 수유 랫드의 모유에 미량 배설되었다. 이 약의 인체 모유로의 배설 여부는 알려지지 않았다. 유아에서의 이 약의 약동학과 안전성 프로파일에 대한 자료는 없다. 많은 약물들이 인체 모유로 배설되고, 이 약이 유아에게서 이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로 모체에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나, 약물 투여를 중단하도록 한다.
■ 9. 과량투여
이 약의 과량투여에 대한 보고서는 있으나, 경험은 한정적이다. 일반적으로, 과량투여로 인한 이상반응은 "3. 이상반응"항에 나열된 것과 부합하였다.
모든 과량투여의 경우에는 일반적인 보조요법이 행해져야 한다. 이 약의 낮은 수용성과 적혈구 및 혈장 단백에 대한 고결합력을 기초로 할 때, 이 약은 대부분의 경우 투석 불가능할 것으로 예상된다. 마우스와 랫드에 있어서 급성 경구 치사량 LD50은 800 mg/kg 이상이었다.
■ 10. 적용상의 주의
이 약은 피부를 통해 흡수되지 않으므로 특별한 주의사항은 없다. 그러나 피부 또는 점막에 직접 닿았을 경우에는 비누와 물로 완전히 씻어내고, 깨끗한 물로 눈을 헹군다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.
3) 20-25℃에서 습기를 피하여 차광하여 보관한다.
■ 12. 의약품동등성시험 정보
■ 13. 기타
1) 전임상 안전성 자료
(1) 변이원성
이 약은 in vitro 박테리아 복귀돌연변이시험, Chinese Hamster Ovary 세포 염색체 이상 시험, 마우스 림프종 세포전방 변이시험 또는 in vivo 마우스 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.
(2) 발암성
발암성시험은 마우스 및 랫드를 대상으로 실시되었다.
0, 12.5, 25, 50/6 mg/kg/일(면역억제에 따른 2차 감염으로 인해 31주에 50 mg/kg/일에서 6 mg/kg/일로 용량 감소)을 투여한 86주간의 암컷의 마우스 시험에서 대조군에 비해 모든 용량군(체표면적에 따른 임상용량의 약 16-135배 용량)에서 통계학적으로 유의한 악성림프종 증가를 보였다.
두 번째 마우스 시험에서 0, 1, 3, 6 mg/kg/일(체표면적에 따른 임상용량의 약 3-16배)의 용량에서 간세포성 선종 및 암종(수컷)이 이 약과 관련되는 것으로 여겨졌다.
0, 0.05, 0.1, 0.2 mg/kg/일(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.4-1배 용량)을 투여한 104주간의 랫드 시험에서, 0.2 mg/kg/일군에서 고환 암종이 통계학적으로 유의한 증가를 보였다.
(3) 생식 발생독성
이 약은 0.1 mg/kg 및 그 이상(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.2-0.5배)의 용량에서 쥐에 대한 배태자 독성이 나타났다. 배태자 독성은 치명적인 것으로 나타났으며, 태아의 체중을 감소(골격형성의 골화 지연과 관련)시켰다. 그러나, 최기형성은 명확하게 관찰되지 않았다. 이 약의 단독 사용에 비해, 사이클로스포린과 병용할 경우 쥐에게서의 배태자 독성이 증가했다. 모체에 대한 독성 용량인 0.05 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.3-0.8배)에서 토끼 발생에 대한 영향은 없었다.
이 약을 암컷 랫드에게 0.5 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 1-3배 용량)까지 투여하였을 때 수태능에 대한 영향은 없었다. 수컷 랫드에게 2 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 4-11배 용량)을 투여하였을 때 대조군에 비해 수태율에 유의한 차이가 없었다. 이 약 0.65 mg/kg (체표면적에 따른 임상용량의 약 1-3배 용량) 이상 투여한 랫드에서와 0.1 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 0.4-1배) 이상 투여한 원숭이에게서 고환의 무게 감소 및/또는 조직학적 병변(예; 정세관위축, 정세관내 대세포 증가) 등이 관찰되었다. 이 약을 13주 동안 6 mg/kg(체표면적에 따른 임상용량의 약 12-32배 용량)을 투여한 랫드에게서 정자수가 감소되었으나 투여 중지 후 3개월에 개선되었다.
