■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 이전 또는 활성 간 보상 기전 상실 사례(예, 정맥류 출혈, 복수, 간성 뇌 병증)가 있는 환자
■ 2. 이상반응
가장 흔한 이상반응(5% 이상)은 설사, 복통, 구토, 지용성 비타민 결핍, 간 검사 이상, 위장관 출혈 및 골절이다.
1) 임상시험
이 약의 안전성은 5편의 임상시험에서 총 86명의 알라질증후군 환자를 통합분석하여 평가되었으며, 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 32.3개월이었으며, 최대 기간은 60.9개월이다. 이 약을 복용한 알라질증후군 환자에서 관찰된 가장 흔한 이상반응(5% 이상)들은 표 1에 제시하였으며, 5명(6%)에서 설사, 복통 또는 구토의 이상반응으로 치료 일시 중지 또는 복용량 감소가 발생했다.
표 1: 알라질증후군 임상 개발 프로그램에서 이 약 투여 환자 5% 이상에서 발생한 이상반응

이 약(n=86)
이상반응	모든 등급  n(%)	100인-년당 사례의 수1
설사	48 (55.8%)	41.6
복통*	46 (53.5%)	38.6
구토	35 (40.7%)	19.8
오심	7 (8.1%)	2.9
지용성 비타민 결핍*	22 (25.6%)	11.1
아미노기전이효소 증가(ALT, AST)*	16 (18.6%)	6.9
위장관계 출혈*	9 (10.5%)	3.8
골절*	8 (9.3%)	3.3

*용어는 다음과 같이 정의하였다.
지용성 비타민 결핍: A, D, E 또는 K 결핍 또는 INR 증가
복통: 복부 불편감, 복부 팽만, 복부 통증, 하복부 통증, 상복부 통증
아미노기전이효소 증가: ALT 비정상, ALT 증가, AST 비정상, AST 증가
위장관계 출혈: 혈변, 토혈, 위장관 출혈, 흑변
골절: 경골 골절, 늑골 골절, 손 골절, 상완골 골절, 병적 골절, 양전완골 골절, 쇄골 골절
1 각 이상반응 유형에 대한 노출 보정 발생율은 환자당 해당 이상반응의 첫 발생을 이용하여 계산되었다.
간 기능 검사 이상
아미노기전이효소(ALT)의 이상: 이 약을 투여한 알라질증후군 환자(N=86)의 통합 분석에서 ALT의 상승으로 7명(8.1%)은 투여 중단 및 3명(3.5%)은 용량을 감량하거나 일시 중지하였다. 아미노기전이효소의 상승은 증상이 없었고 빌리루빈의 상승 또는 기타 실험실 수치 이상과 관련이 없었다.
빌리루빈의 상승: 통합 분석에서 4명(4.6%)은 베이스라인 수치를 초과하는 빌리루빈의 상승을 경험하였고, 이들 중 베이스라인보다 상승된 빌리루빈 수치를 보였던 2명은 이후 이 약의 투여를 중단했다.
■ 3. 일반적 주의
1) 간 기능 검사 이상
핵심임상시험 LUM001-304에 등록된 환자는 베이스라인에서 비정상 간 기능 검사 수치를 보였다.
이 시험에서 베이스라인 수치와 비교하여 치료 중 상승 또는 악화된 간 기능 검사 수치가 관찰되었다.
대부분의 이상에는 ALT, AST 또는 총/직접빌리루빈의 상승이 포함되었다.
이 시험에서 베이스라인에서 총 빌리루빈 상승이 있던 1명이 28주 후 베이스라인보다 총 빌리루빈이 상승하여 이 약을 중단하였다.
4명은 이 시험의 장기공개라벨 연장 연구기간에 이 약의 용량 변경(n=1), 용량 일시 중지(n=2) 또는 영구 중단(n=2)을 초래한 ALT의 상승을 보였다.
이 약의 투여를 시작하기 전, 간 기능 검사(예: ALT[알라닌 아미노기전달효소], AST[아스파르테이트 아미노기전달효소], TB[총 빌리루빈], DB [직접 빌리루빈] 및 INR[국제표준화비율])를 받고, 치료 중에 모니터링한다. 이상이 발생할 경우 용량 감소 또는 치료 중단을 고려할 수 있다. 지속적이거나 반복적인 간 기능 검사 이상의 경우, 이 약의 치료 중단을 고려한다.
이 약은 간경변이 있는 알라질증후군 환자에서 평가되지 않았다. 이 약으로 치료하는 동안 간 기능 검사 수치의 상승과 간 관련 이상반응 발생에 대해 모니터링한다.지속성 또는 재발성 간 기능 검사 이상을 경험한 환자를 이 약으로 계속 치료하는 것에 대해 유익성 대비 잠재적 위해성을 평가한다.
환자가 문맥압항진증으로 진행되거나, 간 보상 기전 상실 사례를 경험하는 경우, 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
2) 위장관계 이상반응
이 약을 투여한 환자에서 가장 흔한 이상반응으로 설사, 복통 및 구토가 보고되었다.
설사, 복통 및/또는 구토가 발생하고, 다른 병인이 발견되지 않은 경우, 용량 감량 또는 치료 중단을 고려한다. 설사 또는 구토의 경우, 탈수에 대한 모니터링을 하고, 즉시 치료해야 한다.
환자가 지속적인 설사, 복통, 구토를 경험하거나 혈변, 구토, 치료가 필요한 탈수 또는 발열을 동반한 설사를 하는 경우, 이 약의 치료를 중단하는 것을 고려한다.
설사, 복통 및/또는 구토가 해결되면 이 약 190μg/kg/일로 투여를 재개하고, 내약성에 따라 복용량을 증량한다. 투여를 재개하였을 때, 재발하면 이 약의 치료 중단을 고려한다.
3) 지용성 비타민(Fat-Soluble Vitamin, FSV) 결핍
지용성 비타민은 비타민 A, D, E, K를 포함한다(INR 수치를 이용한 측정).
알라질증후군 환자는 지용성 비타민 결핍이 있을 수 있으며, 이 약은 지용성 비타민의 흡수에 영향을 미칠 수 있다.
핵심임상시험 LUM001-304에서 48주 동안의 치료 중 발생한 지용성 비타민 결핍이 3명(10%)에서 보고되었다.
출혈
출혈이 발생하면 이 약의 치료를 중단한다. 지용성 비타민 결핍이 교정되고 출혈이 해결되면 이 약을 다시 투여할 수 있다.
이 약의 투여를 시작하기 전에 혈청 지용성 비타민 수치를 확인하고, 치료하는 기간동안 지용성 비타민 결핍의 임상 증상과 함께 주기적으로 수치를 모니터링한다. 지용성 비타민 결핍으로 진단되면 지용성 비타민을 보충한다.
충분한 지용성 비타민 보충에도 불구하고 결핍이 지속되거나 악화될 경우 이 약의 중단을 고려한다.
4) 투약계량기
이 약은 처방된 복용량을 정확하게 측정하고 전달하기 위해 교정된 측정 장치(0.5mL, 1mL 또는 3mL 경구 투약계량기)가 포함되어 있다.
■ 4. 상호작용
1) 마라릭시뱃은 생체외(in vitro)시험 기반으로, OATP2B1 억제제이다. 위장관에서의 OATP2B1 억제로 인한 OATP2B1 기질(예: 스타틴)의 경구 흡수 감소를 배제할 수 없다. 필요에 따라 OATP2B1 기질(예: 스타틴)의 약물 영향 모니터링을 고려한다.
■ 5. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자, 간 장애 환자에 대한 투여
1) 임부 및 수유부에 대한 투여
① 임부에서 이 약 투여에 대한 자료는 없다. 이 약은 경구 투여 후 전신 흡수가 낮아 임부의 권장 임상 용량 사용 시 태아에서 측정 가능한 노출이 예상되지 않는다. 동물 생식 연구에서 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
② 임신 중에는 FSV의 추가 보충이 필요할 수 있다
③ 이 약은 경구 투여 후 흡수가 적고, 권장 용량 사용 시 모유 수유를 통해 영아가 이 약에 노출될 것으로 예상되지 않는다. 모유에 이 약이 존재하거나 모유 수유 중인 영아에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유가 영아의 발달 및 건강에 미치는 유익성은 수유부의 이 약에 대한 필요성과 이 약 또는 수유부의 기저질환이 모유 수유 영아에 미치는 모든 잠재적 유해성과 함께 종합적으로 고려해야 한다.
2) 소아
① 핵심임상시험에서 알라질증후군 소아 환자(만 1~15세)의 담즙 정체성 소양증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성이 확립되었다. 추가적으로, 만 21세 이하 환자 55명을 대상한 임상시험에서 안전성 정보를 확보하였다.
② 3~12개월 미만 환자에 대한 이 약의 사용은 만 1세 이상의 알라질증후군 소아 환자와 유사한 안전성, 내약성 및 약동학적 프로파일을 보여준 핵심임상시험에 의해 뒷받침된다.
③ 3개월 미만의 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다
3) 고령자
만 65세 이상인 성인 알라질증후군 환자의 소양증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
4) 간 장애 환자
이 약의 임상시험에는 베이스라인에서 간기능 장애가 있는 알라질증후군 환자가 포함되었다. 다만, 임상적으로 유의한 문맥압항진증이 있는 알라질증후군 환자와 비대상성 간경변증이 있는 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
■ 6. 과량투여시의 처치
1) 임상시험에서 건강한 성인에게 마라릭시뱃을 권장 용량보다 약 18배 높은 500mg까지 단일 용량으로 투여하였고, 과량투여에 대해 낮은 용량 대비 유의미한 이상반응의 증가 없이 내약성을 보였다.
2) 과량투여가 발생하는 경우, 이 약을 중단하고 환자의 징후와 증상을 모니터링하며 필요한 경우 일반적인 대증요법 등 조치를 취한다.
3) 이 약은 프로필렌글리콜(364.5mg/mL)을 첨가제로 함유하고 있다. 최대 50mg/kg/day(만 1개월에서 5세 미만)과 500mg/kg/day(만 5세 이상)까지의 프로필렌글리콜의 경구용 용량은 일반적으로 안전한 것으로 간주한다. 프로필렌글리콜의 과량투여로 고삼투압성과 중추신경계, 심혈관계 및/또는 호흡기계 영향이 나타날 수 있으며 프로필렌글리콜이 소실됨에 따라 증상이 진정될 수 있다.
■ 7. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 병을 처음 개봉하고 100일이 지나면 남아있는 이 약을 폐기한다.
2) 항상 병의 뚜껑을 닫아 보관한다.
3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
4) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.