■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 포르피린증 환자
2) 이 약의 성분에 대해 과민증이 있는 환자
3) 중증의 간 기능 장애가 있는 환자
4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간기능 장애 환자
이 약은 간에서 대사되어 담즙으로 배설된다. 중등도의 간기능 장애 환자 또는 담도 폐색 환자에 대해서는 현재까지 사용 경험이 없으므로 치료를 신중히 고려해야 한다. 베르테포르핀은 일차적으로 담관(간장)을 통해 배출되므로 이 약의 노출이 증가될 가능성이 있다. 하지만 경증의 간장애 환자에서는 이 약의 노출이 유의하게 증가하지는 않기 때문에 용량 조절이 필요하지 않다.
2) 시력저하
치료 후 1주일 이내에 심각한 시력저하(4 lines 이상)를 경험한 환자의 경우에는 투여 전의 시력으로 완전히 회복되지 않는 한 이 약을 재투여 해서는 안된다. 담당 의사는 재투여에 대한 잠재적인 위험성 대비 유익성을 신중하게 판단해야 한다.
3) 심혈관계 질환이 있는 환자에게서 심근경색의 위험성이 보고되었으므로 신중히 투여하여야 한다.
■ 3. 이상반응
1) 위약대조 임상시험에서 다음과 같은 이상반응이 연령관련 황반변성(AMD)으로 인한 황반하 맥락막 혈관신생(subfoveal CNV)을 보이는 환자들에게 있어 이 약의 투여와 잠재적으로 관련 있는 것으로 고려되었다. 병적 근시환자 및 눈 히스토플라스마증 환자에서 보고된 이상반응들은 AMD환자에서 보고된 것과 유사하였다. 대부분의 이상반응들은 경증~중등도이며 일시적이었다
다음은 임상시험에서 나타난 이상반응을 MedDRA 기관분류에 따라 빈도 및 중증도가 감소하는 순서로 나열한 것이다. 빈도는 다음과 같이 정의 된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000)

이상반응명	빈도 (CIOMSⅢ)
안구 이상
망막박리	흔하지 않게
망막 출혈	흔하지 않게
유리체 출혈	흔하지 않게
시야 손상주1)	흔하게
시력 저하주2)	흔하게
시야 결함주3)	흔하게
망막 부종#)	흔하지 않게
망막 허혈(망막 또는 맥락막 혈관 비관류)#)	드물게
위장관계 이상
오심	흔하지 않게
일반 질환 및 투여부위 증상
흉통주#)	흔하게
무력증	흔하게
주사부위 부종	흔하게
주사부위 염증	흔하게
주사부위 혈관 외 유출	흔하게
주사부위 통증주4)	흔하게
발열	흔하지 않게
주사부위 출혈	흔하지 않게
주사부위 변색	흔하지 않게
주사부위 과민증	흔하지 않게
권태감주5)#)	드물게
면역계 이상
과민증주5)#)	흔하게
근골격계 및 결합조직 이상
등 통증주4)	흔하게
신경계 이상
실신주5)#)	흔하게
두통주5)#)	흔하게
현훈주5)#)	흔하게
감각저하	흔하지 않게
호흡기, 흉부 및 종격 이상
호흡곤란	흔하게
피부 및 피하조직 이상
광과민증주6)	흔하게
발진주5)#)	흔하지 않게
소양증주5)#)	흔하지 않게
두드러기주5)#)	흔하지 않게
혈관 이상
고혈압	흔하지 않게

주1) 흐리거나 뿌옇거나 희미하게 보임 또는 빛의 섬광화(flash of light)
주2) 치료 후 7일 이내에 심각한 시력저하(4 lines 이상)가 위약 대조 3상 임상시험에서는 베르테포르핀 투여 환자의 2.1%에서 보고되었고, 비대조 임상시험에서는 환자의 1% 미만에서 보고되었다. 이 이상반응은 주로 AMD로 인한 잠복성 맥락막 혈관신생(occult, CNV)을 보이는 환자에서 발생하였다. 몇몇 환자들에서 시력이 부분적으로 회복되었다.
주3) 회색 또는 어두운 테들, 암점 및 검은 점들과 같은 시각영역 이상
주4) 주입과 관련된 등통증 및 가슴통증은 골반, 어깨 이음뼈 또는 흉곽뿐 아니라 다른 부위까지 퍼질 수 있다. 이 약의 주입 도중 나타나는 등통증은 용혈 또는 알러지 반응의 증거로 볼수 없으며, 보통 이약의 주입을 종료하면 사라졌다.
주5) 이 약의 주입과 관련된 혈관미주신경반응(실신직전 상태)과 과민 반응이 보고되었다. 일반적인 증상으로는 두통, 권태감, 실신, 발한, 현기증, 발진, 두드러기, 소양증, 호흡곤란, 홍조와 혈압 또는 심박 변동이 있다. 드물게 이 반응들은 심각하고 잠재적으로 발작을 일으킬 수 있다.
주6) 광과민성반응 (환자군의 2.2%,비쥬다인의 1% 미만) 비쥬다인주입후 24시간이내에 대체로 자연광에 노출시 햇볕에 탄 형태로 나타났다. 이런 반응은 "4. 일반적 주의 1) 치료 후 광과민"항의 지침에 따라서 피하여야 한다.
#) 자발보고의 발현빈도는 연령 관련 황반변성 및 병적 근시환자를 대상으로 한 위약대조 임상시험을 통합 분석한 것임.
2) 대상환자 수가 파악되지 않아 발현빈도가 미정인 시판 중 자발 보고된 이상반응

이상반응명

안구 이상 망막색소상피열공 황반 부종 전신 및 투여부위 증상 주사부위 물집 주사부위 괴사 면역계 이상 아나필락시스 반응 검사결과 불규칙한 심박 신경계 이상 실신직전상태(혈관미주신경반응) 생식계 및 유방 이상 골반통 피부 및 피하조직 이상 다한증 혈관 이상 혈압 변동 홍조

3) 이 외에 임상시험에서 1-10%의 환자에서 발생한 이상반응은 다음과 같다.
① 눈 : 안검염, 백내장, 결막염/결막의 충혈, 안구건조, 안구 가려움증, 망막하 또는 유리체 출혈을 동반하거나 동반하지 않은 심각한 시야손실
② 전신 : 무력증, 등의 통증(일차적으로 약물 주입하는 동안), 발열, 인플루엔자 증상, 광과민성 반응
③ 심혈관계 : 심방 세동, 고혈압, 말초 혈관장애, 정맥류
④ 피부 : 습진
⑤ 소화기계 : 변비, 위장기계 암, 구역
⑥ 혈액 및 림프계 : 빈혈, 백혈구 수치 증가 또는 감소
⑦ 간 : 간기능 수치 증가
⑧ 대사/영양 : 알부민뇨, 크레아티닌 증가
⑨ 근골격계 : 관절통, 관절증, 근무력증
⑩ 신경계 : 지각감퇴증, 수면장애, 현기증
⑪ 호흡기계 : 기침, 인두염, 폐렴
⑫ 감각기관 : 백내장, 청력감소, 복시, 눈물분비 장애
⑬ 비뇨 생식기계 : 전립선 질환
4) 국내 시판 후 조사
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 842명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현 증례율은 1.31%(11명/842명, 17건)이고 시력저하, 망막출혈, 주사부위출혈이 각 3건(0.36%) 유리체출혈이 2건(0.24%), 맥락막 혈관신생, 망막색소 상피 박리, 망막박리, 흉터, 등의 통증, 두통이 각 1건(0.12%) 보고되었다. 이 중 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례로는 총 11건(0.95%)으로 주사부위출혈이 3건(0.36%), 시력저하, 유리체출혈이 각 2건(0.26%), 망막출혈, 흉터, 등의 통증, 두통이 각 1건(0.12%)이 보고되었다.
보고된 유해사례 중 망막색소 상피 박리 및 흉터는 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 예상하지 못한 유해사례였다. 본 사용성적조사기간 중 중대한 유해사례는 5명에서 총 8건이 보고되었으며, 망막출혈, 유리체출혈 각 2건, 시력저하, 맥락막 혈관신생, 망막색소상피박리, 망막박리 각 1건이었다.
국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 ‘중대한 유해사례’ 약물 유해반응 및 예상하지 못한 약물유해반응‘은 16명에게서 43건이며, 이 중 중대한 유해사례는 35건이었다. 자발 보고된 중대한 유해사례는 시력저하 9건, 망막 출혈 5건, 맥락막 혈관신생 4건, 망막허혈 3건, 망막흉터 2건, 망막박리, 복통, 눈의 비정상감각, 상태악화, 안면부종, 눈 이물감, 주사부위 홍반, 주사부위 일혈, 주사부위 부종, 안압상승, 황반원공, 통증, 망막변성, 망막이상, 망막부종, 암점, 피부병변, 시각장애, 유리체절제술이 각각 1건이다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다.
■ 4. 일반적 주의
1) 치료 후 광과민
- 이 약을 투여 받은 환자는 투여 후 48시간 동안 광과민성을 나타내므로, 그 기간 동안은 직사광선이나 인공 선탠 시술소, 밝은 할로겐 불빛 또는 수술실이나 치과에서와 같은 밝은 실내 불빛에 보호되지 않은 피부, 눈 또는 기타 신체 기관을 직접적으로 노출하여서는 안된다. 또한 이 약 투여후 48시간 동안은 맥박산소포화도측정기(Pulse oximeter)와 같이 빛을 조사하는 의료기구로부터의 장기간의 빛 노출을 피해야 한다. 이 약 투여 후 48시간 이내에 응급수술이 필요한 경우에는 가능한 많은 내부 장기들을 강한 빛으로부터 보호하여야 한다.
- 만약 치료 후 첫 48시간 이내에 실외로 나갈 경우에는, 반드시 빛을 강하게 차단하는 진한 선글라스를 착용하여 눈을 보호하고, 적절한 옷, 모자 등으로 피부를 보호해야 한다. UV 햇빛차단제는 광과민성 반응을 효과적으로 차단할 수 없다.
- 정상적인 실내 빛은 위험을 초래하지 않는다. 환자가 어두운 곳에 있어서는 안 되며, 정상적인 실내 빛은 광-표백이라고 불리는 과정을 통해 피부로부터 이 약의 주성분인 베르테포르핀의 분해를 촉진시키므로 정상적인 일반 실내 빛에 피부를 노출시키는 것이 좋다.
2) 혈관 밖 유출
- 이 약을 정맥 내 주입을 하는 동안 혈관 밖으로 유출되지 않도록 신중하게 투여해야 한다. 이 약이 혈관 밖으로 유출되는 경우에는 (특히 빛에 노출되었을 때) 주사 부위의 심한 통증, 염증, 종창, 수포, 탈색을 유발할 수 있다. 이 통증을 경감시키기 위해 진통제를 사용할 수도 있다. 혈관 외 유출에 의한 주사부위 국소 피부 괴사가 보고되었다.
- 혈관 외 유출을 피하기 위해 다음과 같은 표준적인 주의사항을 준수하여야 한다 : 이 약의 주입을 시작하기 전에 IV line이 잘 흐르는지 확인해야 하고, 주입 중 내내 신중하게 모니터링 하며, 가능한 한 가장 굵은 팔뚝 정맥 (전완부가 선호됨)에 주입하고 손등의 작은 정맥은 피하도록 한다. 만약 이 약이 혈관 밖으로 유출되면 즉시 정맥주입을 중단하고 주사 부위에 냉압 요법(cold compression)을 실시해야 한다. 혈관 외 유출부위는 심각할 수 있는 국소 화상을 예방하기 위하여 종창 및 탈색이 사라질 때까지 직사광선으로부터 철저하게 보호되어야 한다.
3) 의학적 감독
- 이 약의 주입과 관련하여 흉통, 혈관-미주신경 반응 및 과민반응이 보고되었다. 혈관-미주신경 반응 및 과민반응은 실신, 발한, 현기증, 발진, 호흡곤란, 홍조, 혈압 및 심박수의 변화와 같은 전신적 증상들과 관련이 있다. 드물게 이 반응들은 심각하고 발작을 잠재적으로 일으킬 수 있다. 환자들은 이 약을 투여 받는 동안 면밀한 의학적인 감독을 받아야 한다.
-이 약을 투여 받은 환자에서 아나필락시스 반응 사례가 관찰되었다. 주입 도중 또는 주입 후 아나필락시스 또는 그 외 심각한 알레르기 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다.
4) 마취상태 환자에게 투여
이 약을 마취상태의 환자에게 투여한 임상 자료는 없다. 진정시키거나 마취시킨 피그에게 환자의 추천 용량의 10배가 넘는 용량의 약을 bolus 주사로 투여했을 때 사망 등을 포함한 심각한 혈액학적 이상을 나타내었는데 이는 보체 활성에 기인한 결과로 짐작된다. 미리 디펜히드라민을 투여했을 때 이러한 작용이 감소되는 것으로 보아 히스타민이 이 과정에 역할을 하는 것으로 판단된다. 이 작용은 의식이 있는 진정시키지 않은 피그와 인간을 포함한 다른 종에서는 관찰되지 않았다.
베르테포르핀은 투여환자의 최대 예상 혈중농도의 5배 이상을 투여했을 때 in vitro 상의 인간의 혈중에서 낮은 수준의 보체 활성을 유발하였다. 임상시험에서는 임상적으로 유의한 보체 활성이 보고되지 않았으나 이로 인한 아나필락시스 반응의 위험은 배제할 수 없었다.
5) 양안 치료
임상시험에서는 환자 당 1개 눈만 치료가 허용되었다. 그러나 2번째 눈의 치료가 필요하다고 판단되면 1번째 눈에 빛을 조사한 뒤 바로 2번째 눈에 빛을 조사하는데, 이 때 처음 약물 주입 시점으로부터 20분 이상 경과하여서는 안된다.
6) 부적절한 레이저의 사용
이 약의 광활성화에 요구되는 성질의 빛을 제공하지 못하는 부적절한 레이저를 사용할 경우 약의 광활성화가 부족하여 불완전한 치료결과를 보이거나 또는 광활성화가 과도하여 과도한 치료결과 또는 주변 정상조직의 손상이 나타날 수 있다.
7) 황반하 맥락막 신생혈관의 치료
병리적 근시에 의한 황반하 맥락막 신생혈관의 치료에 대한 임상시험 결과(1차유효성 평가변수: 시력저하가 3 lines 이하의 환자비율) 치료 후 1년에서 베르테포르핀 투여군은 위약군에 비해 통계학적으로 유의한 효과(베르테포르핀 86%, 위약 67%)를 나타내었으나, 2년에서는 더 이상 유의한 차이가 없었다.(베르테포르핀 79%, 위약72%)
8) 운전 및 기계조작에 미치는 영향
이 약의 투여 후, 환자들은 운전이나 기계조작 능력을 방해할 수 있는 시각이상, 시력감퇴, 시야 손상과 같은 일시적 시각 장애를 나타낼 수 있다. 이러한 시각장애가 지속되는 경우 운전이나 기계조작을 하지 않는다.
■ 5. 상호작용
사람에서 이 약과 다른 약물 간 상호작용에 대한 임상 시험을 시행한 바 없다.
1) 이 약의 에스터 그룹은 혈장 및 간 에스테라제에 의해 가수분해 되어 벤조포르피린 유도체 2염기산(BPD-DA)가 된다. BPD-DA 또한 감광제이지만 전신 노출은 낮다 (이 약의 전신 노출의 5-10%이며, 이것은 이 약이 대부분 미변환체로 배설된다는 것을 의미한다). in-vitro 시험 결과 CYP450에 의한 산화 대사가 유의성 있게 나타나지 않았다. 베르테포르핀과 그 대사체 벤조포르피린 유도체 2염기산(BPD-DA), 모두 in-vitro 시험 결과 글루타치온, 글루쿠로니드 와 뚜렷한 정도로 결합하지 않았다.
2) 다른 감광제의 사용
다른 감광제 (테트라싸이클린, 설폰아미드, 페노티아진, 설포닐유레아, 혈당강하제, 티아지드 이뇨제, 그리세오풀빈)과의 동시투여는 광과민 반응의 가능성을 증가시킬 수 있다
3) 유리기 제거제
항산화제(예, 베타카로틴) 또는 유리기 제거제(디메틸설폭시드, 포름산, 만니톨 또는 에탄올)는 이 약에 의해 생성되는 활성산소를 억제할 수 있어서 이 약의 효과가 감소될 수 있다.
4) 혈관 폐쇄 방지 의약품
이 약의 주요 기전이 혈관 폐쇄이기 때문에 혈관확장제나 혈소판 응고 저해제(예, 트롬복산 A2 저해제)는 이 약의 활성을 상쇄시킬 수 있다.
5) 이 약의 혈관 상피 흡수를 증가시키는 약물
칼슘채널 차단제, 폴리믹신 B 및 자외선 치료는 혈관내피세포의 베르테포르핀 흡수정도를 증가시키고 신생혈관구조에 대한 선택성을 감소시킨다.
6) 미리 메토트렉세이트 또는 플루나리진을 투여한 쥐를 대상으로 시험했을 때 플루나리진은 이 약의 광과민반응을 감소시킬 수 있음을 알 수 있으며 메토트렉세이트 투여군은 아무런 영향을 받지 않았다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임부에서 사용한 경험은 충분하지 않다. 랫드를 대상으로 한 최기형성 시험에서 사람에 대한 권장용량의 약 40배 용량(AUC 근거)을 투여하였을 때 무안구증/소안구증이 증가하였으며, 사람에 대한 권장용량의 약 125배 용량(AUC 근거)을 투여하였을 때 휜 늑골, 무안구증/소안구증이 증가하였다. 토끼에서 이 약을 사람에 대한 권장용량의 약 20배 용량(AUC 근거)을 투여하였을 때 최기형성은 나타나지 않았다. 사람에 대한 잠재적인 위험성은 알려지지 않았으나 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 이 약을 투여한다.
2) 수유부
베르테포르핀과 그 2염기산 대사체는 사람의 모유에서 발견되었다. 한 환자에게 이 약을 6mg/m2 용량으로 주입한 후 모유 내 약물농도는 혈중 농도의 최대 66%까지 나타났으며, 24시간 내에 정량한계 (2 ng/mL) 밑으로 감소하였다. 2염기산 대사체는 더 낮은 농도를 나타냈으나 적어도 48시간까지 검출되었다. 투여 후 2일째(예, 투여 후 24~48시간까지) 모유로 분비된 2염기산 대사체의 양은 7.5 μg에 불과했으며 이는 임부에 투여한 용량의 약 0.075%이다. 따라서, 모유로 매일 분비되는 2염기산 대사체의 양은 하루당 적어도 50%씩 감소하는 것으로 추정된다. 모유를 수유받는 유아에 대해, 이 약으로 인한 이상반응의 잠재성이 있으므로, 수유부에 대한 이 약의 투여는 연기되거나 수유부는 모유 수유를 중단해야 한다. 투여 후 적어도 48시간동안 모유를 빼내고 버린다. 치료를 연기하거나 모유수유의 중지를 연장하는 것에 대한 결정은 어머니에 대한 이 약의 중요성 및 아기 및 어머니에 대한 모유 수유 중지의 결과를 고려하여 결정해야 한다.
3) 생식능
이 약이 사람의 생식능에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 동물시험 결과, 수컷 및 암컷 랫드의 수태능에 영향이 없었다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약은 소아에 대해서 연구된 바 없다. 이 약을 소아에서 투여하는 적응증은 없다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
1) 임상시험 대상자 중 약 90%가 65세 이상이고 연령이 증가함에 따라 치료효과가 감소되었다.
2) 노인 환자는 정맥혈관 벽이 약할 수 있으므로 가장 굵은 팔 정맥, 가급적 전완전부에 주입하는 것을 권장한다.
■ 9. 신장애 환자
이 약은 신장애 환자에 대해서 연구된 바 없다. 이 약이 신장애 환자에서 용량 조절이 필요하다는 약물학적 근거는 없다.
■ 10. 과량투여시의 주의
1) 이 약을 과량투여하거나 처치된 눈에 빛을 과도하게 조사한 경우 정상적인 망막혈관의 비선택적 비관류를 초래하며 심각한 시력저하를 일으킬 수 있다.
2) 이 약의 과량투여시 환자가 광과민 상태에 있는 기간을 연장시킬 수 있다. 이러한 경우, 환자는 과량 투여한 양에 비례하여 직사광선 또는 밝은 실내 불빛으로부터 피부 및 눈을 더 오랫동안 연장하여 보호하여야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약을 7.0 mL 주사용수에 희석하여 2 mg/mL 용액 7.5 mL을 만든다. 조제된 비쥬다인은 불투명한 암녹색 용액이다.
2) 이 약을 용제에 희석한 후 투여 전에 변색 및 미립자에 대한 육안 검사가 추천된다.
3) 이 약의 용량인 6 mg/m2 체표면적으로 만들기 위해 비쥬다인 용액 적량을 주사용 5% 글루코스/덱스트로스에 희석하여 최종 용량인 30 mL로 만든다.
4) 이 약은 식염수에서 침전되므로 일반적인 식염수나 다른 비경구용액을 사용하지 않아야 하며, 이 약을 다른 약과 한 용액 내에서 혼합해서는 안 된다.
5) 표준 주입용 필터의 사용이 추천된다 (임상시험에서 1.2 μm 크기 이상의 구멍이 있는 주입용 필터가 사용되었다).
6) 1회 사용 후 남은 약은 버린다.
7) 이 약을 엎지른 경우에 축축히 젖은 수건을 이용하여 닦아내야 한다. 이 약이 피부와 눈에 닿지 않도록 하고, 고무장갑과 기타 눈을 보호할 수 있는 장비를 착용하는 것이 좋다. 수건 및 장비는 사용 후 적절히 폐기되어야 한다.
■ 12. 보관상 및 취급상의 주의사항
1) 빛으로부터 보호하기 위하여 원래 포장 안에 바이알을 보관한다.
2) 이 약을 용제에 희석한 후 25℃에서 4시간 동안 안정하다. 미생물학적인 관점에서는 희석 즉시 사용하는 것이 추천된다.
3) 이 약과 이 약을 함유한 주사기는 환자 1인에 대하여 1회 사용한다.
4) 이 약을 투여하고 남은 제제는 미생물 오염의 가능성이 있으므로 버린다.