■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 구성 성분에 과민증인 환자 (3. 일반적 주의사항 항 참조)
■ 2. 약물이상반응
1) 임상 시험에서 중증 호산구성 천식 환자에서 가장 흔히 보고된 투약 중 이상사례는 두통 및 인두염이다.
2) 두 건의 제 3상 위약 대조 시험 기간 동안 총 1,663명의 조절되지 않는 중증 천식 환자에서 48~56주 동안 벤라리주맙이 투여 되었다. 두 건의 위약 대조 시험 기간 중 처음 3회 투여에 대해서는 매 4주에, 그 이후에는 매 8주에 벤라리주맙 30 mg 을 투여 받은 환자에서 보고된 이상사례는 아래 표와 같다.
빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 때때로 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 및 빈도불명 (수집된 자료로부터 추정 불가). 각 빈도 그룹 내에서 이상사례는 중대한 순으로 나열되었다.
표 1. 천식 환자에서의 이상사례 표
기관계
빈도
이상사례
신경계
흔하게
두통
감염성
흔하게
인두염*
전신 및 투여 부위
흔하게
발열, 주사 부위 반응
면역계
흔하게
과민 반응**
* 인두염은 다음과 같은 선호 용어를 포함한다: 인두염, 세균성 인두염, 바이러스성 인두염, 연쇄상구균성 인두염.
**과민 반응은 다음과 같은 선호 용어를 포함한다: 두드러기, 구진성 두드러기, 및 발진 (보고된 관련 소견 및 발현 시 기술된 용어 예시)
3) 52주 간의 제 3상 활성 대조 시험 기간 동안 벤라리주맙 30mg을 매 4주마다 투여 받은 총 70 명의 EGPA (다발혈관염을 동반한 호산구육아종증) 환자에서 확인한 안전성 프로파일은 벤라리주맙에 대해 기존에 확립된 안전성 프로파일과 유사하였다. 약물이상반응 보고율은 두통 (벤라리주맙 투여군의 17%에서 발생)을 제외하고는 천식 환자에서 보고되었던 것과 비슷하였다. 추가적인 약물이상반응은 확인되지 않았다.
4) 주사 부위 반응: 위약 대조 시험 기간 동안 주사 부위 반응(예, 통증, 홍반, 가려움, 구진)의 발생률은 이 약을 투여받은 환자에서 2.2%, 위약 투여 환자에서 1.9% 였다.
5) 중대한 감염 : 천식에서의 완료된 임상시험에서 중대한 감염이 보고되었으며, 주요 임상시험에서 위약군과 대조군에서의 발생 정도는 유사하였다.
6) 시판 후 조사 : 이 약의 시판 후 조사에서 다음의 이상사례가 발견되었다. 이상사례는 자발적으로 보고되었으며, 모집단의 수를 알 수 없으므로 발생빈도를 신뢰성 있게 특정하는 것은 어렵다. 이상사례의 발생빈도를 특정할 수 없으므로, ‘빈도 불명’으로 분류하였다.
- 면역 체계 : 아나필락시스 (아나필락시스는 다음과 같은 선호 용어를 포함한다 : 아나필락시스 반응, 혈관부종)
7) 장기 안전성 : 주요임상시험에 참가한 천식 환자 3,482 명을 대상으로 한 56주의 이중눈가림, 무작위배정, 평행군, 연장시험 (BORA)에서 이 약 권장 투여 요법이 사용되었다. 전체적인 이상사례 프로파일은 위에서 기술한 천식 임상시험에서의 프로파일과 유사하였다. 또한, 이전 임상 시험에 참여한 천식 환자를 대상으로 한 공개라벨 안전성 연장 시험 (MELTEMI)에서 226명의 환자에게 최대 43개월 동안 이 약 권장 투여 요법이 투여되었다. 이는 이전 시험들의 치료 기간과 결합하여 중앙값 3.4년의 추적에 해당한다 (8.5개월 - 5.3년 범위). 이 추적 기간 동안의 안전성 프로파일은 이 약의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.
■ 3. 일반적 주의사항
1) 이 약을 급성 천식 악화의 치료에 사용하지 않는다.
2) 이 약으로 치료 시작 후 천식이 조절되지 않거나 악화되는 경우 의사와 상의하도록 환자에게 알려야 한다.
3) 이 약의 치료 시, 코르티코스테로이드 투여를 갑자기 중단하는 것은 권장되지 않는다. 필요한 경우 코르티코스테로이드 용량은 의사의 감독 하에 서서히 감량해야 한다.
4) 과민 반응: 이 약 투여 후 과민 반응(예, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 구진성 두드러기, 발진)이 발생했다. 이러한 반응은 일반적으로 투여 후 수 시간 이내에 발생할 수 있으며, 일부 경우 발현이 지연되기도 했다(예, 수 일). 과민 반응 발생 시, 이 약 투여를 중단해야 한다.
5) 기생충 (연충) 감염: 호산구는 일부 연충 감염에 대한 면역학적 반응에 관여할 수 있다. 연충 감염 환자는 임상 시험에서 제외되었다. 이 약의 투여가 연충 감염 환자의 반응에 영향을 미치는지에 대한 여부는 확인되지 않았다.
연충 감염 환자는 이 약을 투여하기 전에 연충 감염증을 치료해야 한다. 환자가 이 약으로 치료하는 동안 감염되고 항연충 치료에 반응하지 않을 경우, 감염에서 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.
6) 이 약은 운전 또는 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않거나, 영향이 거의 없다.
■ 4. 상호 작용
1) 12~21세의 중증 천식 환자 103명에서, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행군 시험이 수행되었으며, 계절성 인플루엔자 바이러스 백신 접종에 기인한 체액성 항체 반응은 이 약과 위약에서 유사하였다.
2) CYP P450, 유출 펌프 및 단백 결합 기전은 벤라리주맙 청소율에 관여하지 않는다. 간세포에서 IL-5Rα 발현의 근거는 없다. 호산구 고갈(Eosinophil depletion)은 염증유발성 사이토카인의 만성 전신적 변화를 유발하지 않는다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여
① 약물과 관련된 위해성 정보를 제공하기에는 임상 시험에서의 임신 중 노출에 대한 자료가 충분하지 않다.
② 벤라리주맙과 같은 단클론 항체는 임신 경과에 따라 선형적으로 태반을 통해 이행된다. 따라서 임신 제2삼분기 및 제3삼분기 동안에는 태아에 대한 잠재적 노출이 더 높을 가능성이 있다.
③ 사이노몰거스 원숭이에서 수행된 출생 전후 발생 시험에서 벤라리주맙 단회 정맥투여 용량 10 mg/kg 또는 30 mg/kg 을 임신일(GD, gestation day) 20~22부터 투여하기 시작하여 GD 35 및 이후 임신 기간 동안 매 14일 마다, 그리고 생후 1개월까지 투여하였을 때, 모체, 배태자 또는 출생 후 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다(사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 5) 비임상시험 항 참조).
④ 임신 기간 동안에 이 약을 투여하는 것은 가급적 피하여야 한다. 모체에 대한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위해성을 상회하는 경우에 한해, 임부에 대한 이 약의 투여를 고려하여야 한다.
2) 수유부에 대한 투여
① 벤라리주맙 또는 그 대사물이 사람 또는 동물의 모유로 이행되는지는 확인되지 않았으므로, 수유 중인 유아에 대한 위해성을 배제할 수 없다.
② 수유 중지 또는 벤라리주맙 투여 중단은 반드시 유아에 대한 모유 수유의 중요성과 모체에 대한 약물의 유익성을 고려하여 결정해야 한다.
3) 생식능
① 사람을 대상으로 한 생식능 시험은 수행되지 않았다.
② 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 하여 매 2주 마다 최대 25 mg/kg 용량을 정맥투여 또는 최대 30 mg/kg 용량을 피하주사 투여한 9개월 반복 투여 시험에서, 수태능 매개 변수를 평가하였다(AUC를 기준으로 하여 MRHD 의 약 409배 및 275배 용량, Cmax를 기준으로 하여 MRHD의 396배 및 193배 용량). 암컷 또는 수컷 사이노몰거스 원숭이의 생식 매개 변수에서 벤라리주맙과 관련된 이상변화는 관찰되지 않았다.
■ 6. 소아에 대한 투여
12세 이상 18세 미만의 청소년에 대한 자료는 사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 항의 3) 약력학적 특성 항에 기술되어 있으며, 청소년에서의 권장 용량은 확립되지 않았다. 5~11세의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다. (사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 항의 2) 약동학적 특성 항 참조)
■ 8. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여
신장애 및 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. (사용상 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 항의 2) 약동학적 특성 항 참조)
■ 9. 과량 투여 시의 처치
임상 시험에서 호산구성 환자에게 최대 200 mg 용량을 피하 주사 하였을 때 용량 관련 독성의 증거는 없었다.
벤라리주맙 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없다. 과량 투여 발생 시, 환자를 상황에 따라 적절히 모니터링 하며 지지 요법으로 치료한다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 보건의료 전문인이 적합하다고 판단할 경우 자가 투여하거나 환자의 보호자가 이 약을 주사할 수 있다. 이 약의 자가 투여 또는 보호자가 투여할 경우, 보건의료 전문인에게 투여 준비 및 방법(‘환자용 설명서’에 따른 프리필드시린지 피하투여 방법)과 투여 후 환자의 관찰에 대한 교육과 설명을 받아야 한다.
2) 이 약은 흔들어서는 안되며, 동결되었을 때도 사용해서는 안된다.
3) 투여 전에 이 약을 상자 포장 채로 약 30분 정도 실온에 둔다.
4) 이 약 투여 전에 이물 및 변색에 대해 확인한다. 이 약은 투명 내지 유백광을 내며 무색 내지 황색이다. 이 약은 반투명 또는 흰색 내지 미색의 미립자를 포함할 수 있다. 그러나 액체가 탁하거나 변색되었거나 큰 입자 또는 이물질이 포함된 경우 이 약을 사용해서는 안된다.
5) 이 약은 허벅지 또는 복부에 투여한다. 타인이 주사하는 경우, 상완도 사용할 수 있다. 통증, 타박상, 홍반 또는 경화된 피부 부위에 투여하지 않는다.
6) 이 약을 투여 후에는 환자를 관찰하는 것이 바람직하다.(사용상의 주의사항 중 3. 일반적 주의사항의 ‘과민 반응’ 참조)
7) 기타 이 약의 준비 및 투여에 대한 추가정보와 설명은 이 약과 함께 제공되는 ‘환자용 설명서’를 참고한다.
■ 11. 보관 상의 주의 사항
1) 이 약은 냉장(2°C - 8°C) 보관 한다.
2) 사용 전 1회에 한하여 상온(25°C 이하)에서 최대 14일까지 보관가능하고, 상온보관 후 다시 냉장보관하지 않는다. 상온보관 시 빛을 피하여 보관하고, 14일이 지나면 폐기한다.
3) 프리필드시린지는 차광을 위해 원래 포장상태로 보관한다.
4) 동결하지 않는다. 열에 노출하지 않는다.
5) 적절한 시험이 수행된 바 없으므로, 이 약을 다른 의약품과 절대 혼합하지 않는다.