■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 대하여 과민증의 기왕력이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여 할 것
1) 이전의 전신 스테로이드 요법으로부터 부신기능이 손상된 것으로 생각되는 환자
2) 혈관부종(호흡곤란, 연하곤란, 혀, 입술과 얼굴의 종창을 포함), 두드러기 또는 피부 발진의 알레르기 반응 징후가 나타나면 치료를 즉시 중단하고 대체 요법을 시행해야 한다.
3) 심혈관계 질환 환자 : 3도 방실차단, 빈박성 부정맥(심방세동을 포함한 가속 또는/그리고 불규칙적 박동)과 같은 심부정맥, 특발성 대동맥판막하 협착증, 비후성 폐쇄성비대심근병증, 중증 심장질환(특히 급성 심근 경색, 허혈성 심장질환, 울혈성 심부전), 폐쇄성 혈관질환(특히 동맥 경화증), 동맥성 고혈압, 동맥류 등 심혈관계 질환의 병력이 있는 환자
4) QTc 간격이 연장된 환자 : 포르모테롤 자체가 QTc 간격 연장을 일으킬 수 있다. 선천적 또는 약물 유발성의 QTc 간격 연장(QTc>0.45 초(남자) 또는 >0.47초(여자))이 알려져 있거나 의심되는 환자
5) 갑상선중독증 환자
6) 당뇨병 및 그 병력이 있는 환자 : 포르모테롤 투여가 혈당 증가를 유발할 수 있으므로, 당뇨병 환자에서는 혈당을 모니터링하여야 한다.
7) 크롬친화성세포종 환자
8) 치료되지 않은 저칼륨혈증 환자 : β2-효능약을 투여 시 심각한 저칼륨혈증이 나타날 수 있고 심혈관의 부작용을 일으킬 가능성이 있다. 이러한 작용은 저산소증 또는 크산틴 유도체, 스테로이드나 이뇨제의 병용 투여에 의해서 악화될 수 있다. 기관지 확장제를 사용하는 경우 주의해야 하며 이러한 환자에서는 혈중 칼륨농도를 모니터링하여야 한다.
9) 폐렴 환자 : 코르티코스테로이드 흡입제제를 투여 시 입원을 필요로 하는 폐렴을 포함하여 폐렴의 발생률이 증가가 관찰되었다. 스테로이드 복용량이 증가함에 따라 폐렴의 위험이 증가한다는 증거가 있지만 모든 연구에서 결론적으로 입증되지 않았다. 흡입된 코르티코스테로이드 제품 중 폐렴 위험도 차이에 대한 확증적인 임상적 증거는 없다. 그러나 이 같은 감염의 임상적 특징이 COPD 악화 증상과 유사한 면이 있으므로 COPD 환자의 폐렴 가능성을 경계해야 한다.
10) 폐결핵 환자 : 코르티코스테로이드를 함유하는 다른 흡입제와 마찬가지로, 활동성 또는 비활동성 폐결핵 환자, 진균성 또는 바이러스성 기도감염 환자에는 이 약을 신중하게 투여한다.
11) 협우각녹내장, 전립선비대증, 뇨정체 환자 : 글리코피로니움은 협우각녹내장, 전립선 비대증, 뇨정체환자에 주의하여 사용해야 한다. 글리코피로니움의 항콜린 작용으로 인해 다른 항콜린성 약과 장기간 함께 투여하는 것은 권장되지 않는다. 급성 협우각녹내장의 징후와 증상이 나타나면 치료를 중단하고 즉시 의사와 상담한다
■ 3. 이상반응
1) COPD 또는 천식이 있는 환자에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 각각 발성장애(0.3%, 1.5%) 및 구강 칸디다증(0.8%, 0.3%)이었으며, 이는 일반적으로 흡입 코르티코스테로이드제와 관련되어 있다. 근육 경련(0.4%, 0.2%)은 장시간 작용하는 β2-작용제 성분에 기인한 것이다. 구강 건조(0.4%, 0.5%)는 전형적인 항콜린성 효과이다.
2) 임상시험 및 국외 시판 후 조사 결과, 베클로메타손 프로피오네이트/포르모테롤/글리코피로니움과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현빈도 수에 따라 구분하여 나열하였다.
* 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(≤1/10,000)
① 감염 : 흔하게 폐렴(COPD 환자에), 인두염, 구강 칸디다증, 요로감염, 비인두염, 흔하지 않게 인플루엔자, 구강 진균감염, 인두 칸디다증, 진균성(구)인두염, 식도 칸디다증, 질칸디다증, 위장관염, 부비동염, 비염, 드물게 하기도감염(진균)
② 혈액 및 림프계 : 흔하지 않게 과립 백혈구감소증, 매우 드물게 혈소판감소증
③ 면역계 : 흔하지 않게 알러지성 피부염, 드물게 홍반, 입술, 얼굴, 눈, 인두 부종 등을 포함한 과민반응
④ 내분비계 : 매우 드물게 부신기능 저하
⑤ 대사 및 영양 장애 : 흔하지 않게 저칼륨혈증, 과혈당증, 드물게 식욕감소
⑥ 정신신경계 : 흔하게 두통, 흔하지 않게 안절부절, 떨림, 어지럼증, 미각장애, 감각저하, 빈도 미확인되었으나 정신운동과다행동, 수면장애, 불안, 우울증, 공격성, 행동변화(주로 어린이에서), 드물게 불면증, 과다수면증
⑦ 귀, 눈 : 흔하지 않게 이관염, 빈도 미확인되었으나 시야흐림, 매우 드물게 녹내장, 백내장
⑧ 심혈관계 : 흔하지 않게 심방 세동 및 심방조동, QTc 간격 연장, 빈맥, 빈박성 부정맥, 심계항진, 충혈, 홍조, 고혈압, 드물게 기외수축(심실 및 상심실), 협심증(안정 및 불안정성), 결절성 리듬, 동서맥, 혈관외 유출
⑨ 호흡기계 : 흔하게 발성장애, 흔하지 않게 천식발작, 기침, 습성해소, 인후 자극, 비출혈, 인두홍반, 드물게 기이성 기관지 연축, 천식악화, 구강인두 통증, 인후홍반, 인두염증, 인후건조, 매우 드물게 호흡곤란
⑩ 소화기계 : 흔하지 않게 설사, 구강건조, 소화불량, 연하곤란, 입술 작열감, 구역, 치아 우식증, 아프타성 구내염
⑪ 피부 및 피하조직 : 흔하지 않게 발진, 두드러기, 가려움증, 다한증, 드물게 혈관신경부종
⑫ 근골격계 : 흔하지 않게 근육경련, 근육통, 사지통증, 근골격성, 흉통, 매우 드물게 성장지연
⑬ 신장 및 요로계 : 드물게, 배뇨곤란, 뇨정체, 신장염
⑭ 생식기 장애 및 투여부위 : 흔하지 않게 피로, 드물게 무력증, 매우 드물게 하지부종
⑮ 그 외 : 흔하지 않게 C-반응성단백질(CRP), 혈소판 수 증가, 유리지방산 증가, 인슐린 증가, 케톤체의 혈중농도 증가, 혈중 코티솔 감소, 드물게 혈압증가, 혈압감소, 매우 드물게 골밀도 감소
3) 포르모테롤과 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 저칼륨혈증, 고칼슘 혈증, 떨림, 심계항진, 근육경련, QTc 간격 연장, 혈압상승, 혈압감소, 심방세동, 빈박성 부정맥, 빈맥, 협심증(안정 및 불안정), 심실이소수축 및 결절 리듬
4) 베클로메타손디프로피오네이트과 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 폐렴, 구강 진균감염, 하기도 진균감염, 발성 장애, 인후 자극, 고혈당증, 정신 장애, 혈중 코티솔 감소, 시야흐림
5) 글리코피로니움과 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다 : 녹내장, 심방 세동, 심계항진, 빈맥, 구강 건조, 치아 우식증, 배뇨곤란, 뇨정체, 요로 감염
■ 4. 일반적 주의
1) 치료를 갑자기 중단해서는 안되며 환자가 치료 효과가 없다고 생각되면 의사와 상담해야 한다.
2) 이 약을 기관지 경련의 급성 발작 치료 또는 급성 질환 악화의 치료에 사용하지 않는다.
3) 중증의 신장애 및 간장애 환자 : 중증의 신장애 및 간장애 환자의 경우, 이 약은 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다. 이러한 환자들의경우 잠재적 이상반응을 모니터링 해야한다.
4) 다른 흡입제와 마찬가지로 이 약 투여 후 바로 천명이 증가되면서 기이성 기관지 연축이 일어날 수 있다. 이는 즉각 속효성 기관지 확장제로 치료해야 한다. 또한 치료를 즉각 중단하고 환자를 재평가하고 필요한 경우 대체요법이 강구되어야 한다.
5) 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 마찬가지로, 특히 고용량을 장기간 연용한 환자에서 전신작용이 나타날 수 있으나 이러한 전신작용은 경구용 스테로이드 투여 시보다는 발생률이 낮다. 발생 가능한 전신작용은 쿠싱증후군, 쿠싱양 용모, 부신억제, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 골 무기질 밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이 있으며, 좀 더 드물게는 정신운동과다행동, 수면장애, 불안, 우울증 또는 공격성(주로 어린이에게)이 있다. 그러므로 정기적인 점검이 필요하다.
6) 흡입보조기구 장치(AeroChamber Plus 스페이서)를 사용하여 투여하는 경우, 전신 약물노출(AUC0-t)을 증가시켰음을 글리코피로니움으로 입증했다. 장기간의 임상연구를 통하여 사용 가능한 안전성 자료에서 안전성 우려는 제기되지 않았다.
7) 이 약은 소량의 에탄올을 함유하고 있으므로 주의해야 한다.
8) 구강인두 칸디다증의 위험을 최소화하기 위해 이 약 흡입 후 양치를 하거나 물로 입을 헹궈준다.
9) 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용 시 시각 장애가 나타날 수 있다. 만약, 시야 흐림 또는 다른 시각 장애 증상이 나타나면, 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후에 나타날 수 있는 백내장, 녹내장 또는 중심성 장액 맥락 망막병증(central serous chorioretinopathy, CSCR)과 같은 희귀질환에 의한 것일 수 있으므로 안과전문의와 상의해야 한다.
10) 할로겐 마취제로 마취가 필요한 경우, 심부정맥의 위험이 있으므로 마취 시작 전 적어도 12시간 동안은 이 약을 투여하지 않는다.
11) 특히, 이 약 투여 중에 수두 또는 홍역에 감염되면 치명적인 경과에 이를 수 있으므로 다음의 주의가 필요하다.
① 이 약 투여 전에 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종의 유무를 확인한다.
② 수두 또는 홍역의 병력이 없는 환자에 대해서는 수두 또는 홍역에의 감염을 최대한 방지하여 충분한 배려와 관찰을 한다. 감염이 의심스러운 경우와 감염된 경우에는 즉시 진찰을 받아 지도하고 적절한 처치를 한다.
③ 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종을 받은 적이 있는 환자에서도 이 약 투여 중에 수두 또는 홍역이 나타날 가능성이 있으므로 유의한다.
■ 5. 상호작용
1) 흡입용 포르모테롤을 복용중인 환자의 경우는 비심장 선택적 β-차단제(점안제 포함)의 사용을 피해야 한다. 부득이한 이유로 β-차단제를 투여하였을 경우, 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 저해할 수 있다.
2) 다른 β-아드레날린성약을 함유하는 약물과의 병용은 잠재적으로 부가적인 작용을 나타낼 수 있다. 따라서 다른 β-아드레날린성약을 포르모테롤과 병용 처방 시에는 주의하여야 한다.
3) 항부정맥약(퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드), 항히스타민제, MAO(모노아민산화효소) 억제제, 삼환계 항우울제 및 페노티아진계 약물의 병용 투여는 QTc 간격을 연장시키고 심실성부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.
4) L-도파, L-티록신, 옥시토신, 알코올은 β2-교감신경작용약에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다.
5) 푸라졸리돈, 프로카바진과 같이 유사 특성을 가지는 제제를 포함하는 MAO(모노아민산화효소) 억제제와의 병용 투여는 고혈압 반응을 악화시킬 수 있다.
6) 할로겐화 탄화수소로의 마취를 병용하는 환자에서는 부정맥의 위험이 증가한다.
7) 크산틴유도체, 스테로이드 또는 이뇨제와의 병용투여 시 β2-효능약의 저칼륨성 혈증 효과를 강화시킬 수 있다. 저칼륨혈증은 디기탈리스 배당체 투여 환자에서 부정맥을 증가시킬 수 있다.
8) 다른 항콜린성약과의 장기간 병용투여에 대한 연구가 이루어지지 않았으므로 장기간 병용투여를 피해야 한다.
9) 이 약은 소량의 에탄올을 포함하고 있다. 이론적으로 디설피람 또는 메트로니다졸을 투여받는 민감한 환자에 있어서 상호작용이 일어날 가능성이 있다.
■ 6. 임부, 수유부에의 투여
1) 임신부에게 이 약을 사용한 임상시험자료는 없다. 그러나 동물실험 결과, 고용량으로 전신에 노출되었을 때 생식독성이 관찰되었다. 포르모테롤과 같은 β2-교감신경작용약의 자궁수축작용 억제 효과가 있으므로 사전예방의 조치로 임신 중 및 분만 동안에는 추천되지 않는다. 이 약은 임신부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.
2) 이 약은 수유부에 대한 임상자료는 없다. 동물실험자료는 없지만, 다른 코르티코스테로이드 제제처럼 베클로메타손디프로피오네이트 및 그 대사사물이 유즙으로 분비될 것으로 추정된다. 포르모테롤과 글리코피로니움(대사 산물 포함)이 사람의 모유로 전달되는지 알려지지 않았지만 수유중인 동물의 젖에서 검출되었다. 글리코피로니움과 같은 항콜린성 제제는 수유를 억제할 수 있다. 이 약은 수유부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.
3) 수태능 : 이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 실험에서는 수태능의 약화가 나타났다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이 약의 소아에 대한 투여는 권장되지 않는다.
■ 8. 과량 투여시의 처치
1) 이약의 과다복용은 과다한 다른 β2-효능약 또는 항콜린제 그리고 잘 알려진 흡입형 코르티코스테로이드 효과를 포함하여 개별 성분의 작용으로 인한 징후와 증상을 유발할 수 있다.
2) 과다 복용이 발생되면 필요에 따라 적절한 모니터링을 통해 환자의 증상을 보완적으로 치료해야 한다.
■ 9. 적용상의 주의
1) 흡입기 뒷면에 몇 회의 분무량이 남았는지 보여주는 계수기가 있다. 환자가 작동기를 누를 때마다 약물이 방출되고 숫자가 하나씩 줄어든다. 흡입기를 떨어뜨릴 경우 계수기 숫자가 줄어들 수 있기 때문에 환자는 흡입기를 떨어뜨리지 않도록 주의해야한다.
2) 처음 사용하기 전에, 계수기 숫자는 121을 나타내야 한다. 흡입기를 처음 사용 시, 흡입기가 제대로 작동하는지 확인하기 위해 환자는 사용 전에 공기 중으로 1회 분무한다. 흡입기를 처음 테스트한 후 계수기의 숫자는 120이 되어야 한다.
3) 이 약을 흡입할 때에는 똑바로 서거나 앉은 자세에서 흡입해야 한다.
4) 흡입기 사용 방법
① 흡입구 뚜껑을 열고 흡입구에 이물질이 없는 것을 확인한다.
② 될 수 있는 한 천천히 길게 숨을 내쉰다.
③ 흡입구가 아래로 가도록 흡입기를 세워서 잡고, 흡입구를 가볍게 물되, 흡입구를 깨물지 않도록 한다.
④ 입으로 서서히 깊게 숨을 들이쉬기 시작하면서 흡입기의 윗부분을 눌러 약물이 분무되도록 한다.
⑤ 될 수 있는 한 숨을 참으면서 흡입기를 입에서 뗀다. 천천히 숨을 내쉬되, 흡입구에 대고 숨을 내쉬지 않도록 한다.
⑥ 용량 계수기가 적절하게 이동했는지 확인한다.
⑦ 한 번 더 흡입하기 위해, 약 30초간 흡입기를 계속 세워서 들고 있어야 하며, ②〜⑥번의 과정을 반복한다.
⑧ 사용 후에는 반드시 흡입기 뚜껑을 꼭 닫는다.
5) ②~⑤번의 동작 진행시 서두르지 말아야 한다. 흡입시 흡입기나 입가에서 연기 같은 것이 보이면 ②번부터 다시 시작해야 한다.
6) 계수기의 숫자가 20을 나타내면 환자는 새로운 흡입기를 처방받을 수 있도록 한다. 계수기의 숫자가 계수기에 0이 표시되면 흡입기 사용을 중지해야 한다.
7) 손힘이 약한 사람들은 두 손으로 흡입기를 잡아야 한다. 두 검지를 흡입기 위쪽에 대고 두 엄지손가락은 흡입구 아래쪽의 바닥에 놓는다.
8) 흡입기를 사용 후, 물로 입을 헹구거나 양치질을 해야 한다.
9) 흡입기를 정기적으로 세척하기 위하여 흡입구로부터 마개를 제거하고 흡입구의 안과 밖을 마른 천으로 닦아준다. 흡입기에서 캔을 분리해서는 안되며, 물 또는 세척액을 사용하여 흡입구를 세척하면 안된다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 2∼8 ℃에서 냉장보관하며 얼지 않도록 해야한다, 투여시작 후에는 25 ℃이하에서 보관 시 최대 4개월까지 사용이 가능하다.
3) 캔에는 약물이 압축된 액체의 형태로 들어있으므로 50℃이상에 노출시키거나 뚫지 않도록 한다.