■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 본제 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자
2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 설포닐우레아제를 투여중인 환자
2) 심부전 환자 : New York Heart Association(NYHA) functional class I– II의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
3) 중증 간장애 환자: 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.
4) 급성 췌장염 : 이 약을 포함한 다른 DPP-4 억제제 계열에서 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적인 중증 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 이 약의 투여를 중단해야 하며, 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.
5) 이 약은 황색5호를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
■ 3. 이상반응
1) 임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 발생률을 반영할 수 없다.
2) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험에서 1일 50mg 용량의 제미글립틴에 노출된 총 1,606명으로부터의 안전성 자료를 수집하였다. 이 환자들 중에서 221명은 제미글립틴을 단독으로 투여 받았고, 1,385명은 다른 약물과 함께 투여 받았다.
3) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법으로 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물이상반응을 체내 기관 별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도가 높은 약물이상반응부터 나열하였다. 각 약물이상반응에 대한 해당 빈도의 분류는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100, ＜1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000, ＜1/100); 드물게(≥1/10,000, ＜1/1,000); 매우 드물게(＜1/10,000); 빈도불명(예측할 수 없음).
| 기관 | 약물이상반응 발생한 환자수 (비율) N=1,606 | 발생 빈도 |
| 각종 위장관 장애 |
| 소화 불량 | 12 (0.7) | 흔하지 않게 |
| 변비 | 4 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 설사 | 4 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 오심 | 4 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 상복부 통증 | 3 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 위 장애 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 위장관 장애 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 트림 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 출혈성 위염 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 위산 과다 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 종창 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 무증상 세균뇨 | 4 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 비인두염 | 3 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 상기도 감염 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 요로 감염 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 임상 검사 |
| 리파아제 증가 | 10 (0.6) | 흔하지 않게 |
| 아밀라아제 증가 | 3 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 이상 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 간 효소 증가 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 췌장 효소 증가 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 체중 감소 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 체중 증가 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 저혈당증 | 17 (1.1) | 흔하게 |
| 식욕 감소 | 3 (0.2) | 흔하지 않게 |
| 고혈당증 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 저혈당 무감지 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 고중성지방 혈증 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 근육통 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 두통 | 2 (0.1) | 흔하지 않게 |
| 당뇨 신경 병증 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 감각 저하 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 긴장성 두통 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 각종 정신 장애 |
| 불면 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 생식계 및 유방 장애 |
| 외음질 소양증 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 비출혈 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 피부염 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 광민감성 반응 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 소양증 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 발진 | 1 (<0.1) | 드물게 |
| 두드러기 | 1 (<0.1) | 드물게 |
4) 임상시험에서 나타난 약물이상반응의 대부분은 경증 및 중등증이었다
5) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 저혈당이 흔하게 보고되었다. 모든 임상시험들에서 보고된 저혈당은 대부분 경증이었고, 모두 회복되었으며, 총 1,606명의 환자 중 주요 이상사례로 저혈당이 이 약을 투여한 33명에서 보고되었다. 모든 임상시험들에서 위약을 포함한 투여군 간에 저혈당 발생률은 대체로 유사한 결과가 관찰되었다. 저혈당 발생률은 설포닐우레아 추가 병용 연구 및 인슐린 추가 병용 연구에서 다른 임상시험들에 비해 높게 나타났다.
6) 췌장염은 보고되지 않았지만, 제미글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 리파아제의 수치 증가가 흔하지 않게 보고되었다. 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 리파아제의 수치 증가는 0.6%의 환자에게 나타났으며, 경증 또는 중등증이었고, 대부분 회복되었다.
7) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 이 약과 관련이 있는 과민반응은 보고되지 않았다.
8) 다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 이 약의 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 수포성 유사천포창은 보고되지 않았다.
9) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,036명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.17%(248/3,036명, 총 328건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| 발현 빈도 | 기관계 | 중대한 이상사례 0.36%(11/3,036명, 15건) |
| 드물게 (0.1% 미만) | 위장관계 장애 | 급성췌장염 |
| 호흡기계 질환 | 만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란 |
| 전신적 질환 | 피로, 가슴통증 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 | 협심증 |
| 투여부위 장애 | 연조직염 |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 | 두개강내출혈 |
| 때때로 (0.1% ~ 5% 미만) | 전신적 질환 | 전신쇠약 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 | 기관계 | 예상하지 못한 이상사례 3.66%(111/3,036명, 144건) | 예상하지 못한 약물이상반응 0.10%(3/3,036명, 3건) |
| 드물게 (0.1% 미만) | 위장관계 장애 | 위창자내공기참, 급성췌장염, 위궤양, 잇몸부기, 치아질환, 치주염 | |
| 중추 및 말초신경계 장애 | 다발신경병증, 감각이상, 눈떨림, 신경통, 척추관협착 | |
| 호흡기계 질환 | 가래질환, 부비동염, 만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란 | |
| 피부와 부속기관 장애 | 발진, 진균피부염, 피부염, 두드러기, 지루성피부염, 피부질환 | 발진 |
| 간 및 담도계 질환 | 간염, 감마-GT증가, 지방간 | |
| 대사 및 영양 질환 | 전해질이상 | |
| 근육-골격계 장애 | 골격통, 골다공증, 골관절염, 인대장애 | |
| 비뇨기계 질환 | 방광염, 혈중크레아티닌증가, 급성신부전, 단백뇨, 신경인성방광, 요도협착 | 혈중크레아티닌증가 |
| 전신적 질환 | 피로, 가슴통증, 다리통증, 독감유사증후, 체중증가 | |
| 청력 및 전정기관 장애 | 멀미, 상세불명의귀질환, 이명 | 멀미 |
| 시각장애 | 녹내장, 알레르기결막염 | |
| 자율신경계 장애 | 식욕부진 | |
| 적혈구 장애 | 빈혈, 엽산결핍, 철결핍빈혈 | |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 | 협심증 | |
| 심장박동 장애 | 두근거림, 부정맥 | |
| 일반적 심혈관 질환 | 고혈압악화, 혈압상승 | |
| 정신 질환 | 불면증 | |
| 투여부위 장애 | 연조직염 | |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 | 두개강내출혈, 타박상 | |
| 내분비 질환 | 갑상샘염 | |
| 백혈구, RES 장애 | 백혈구증가증 | |
| 생식기능 장애(남성) | 양성전립선비대증 | |
| 생식기능 장애(여성) | 불규칙월경 | |
| 기타 용어 | 찢긴상처 | |
| 때때로 (0.1% ~ 5% 미만) | 위장관계 장애 | 복통, 위식도역류 | |
| 호흡기계 질환 | 기침, 비염, 기관지염 | |
| 간 및 담도계 질환 | ALT증가, AST증가 | |
10) 시판 후 국내외 자발보고
다음은 이 약의 시판 후 추가로 확인된 이상사례(Adverse Event)이다. 이러한 이상사례는 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
- 구토, 두드러기, 말초부종, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 얼굴부종, 입술부기, 췌장염, 폐렴
■ 4. 일반적 주의
1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 다른 혈당저하제와의 병용투여가 전형적으로 그렇듯이, 이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린을 병용투여 시 저혈당이 관찰되었다. 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감량을 고려할 수 있다.
2) 중증 및 장애를 동반하는 관절통: 다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.
3) 수포성 유사천포창 : 다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.
4) 과민반응 : 시판 후 이 약을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 스티븐스-존슨증후군을 포함한다. 만약 심각한 과민반응이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 반응에 대한 다른 잠재적인 원인을 파악하며 다른 당뇨 치료요법을 실시한다.
■ 5. 상호작용
1) 이 약은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 이 약은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 이 약은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)을 유도하지 않았고 P-당단백 매개수송을 고농도에서 약하게 저해하였다. 따라서 이 약은 임상용량에서 P-당단백의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.
2) 이 약의 다른 약물에 대한 영향
이 약은 약물상호작용 연구에서 메트포르민과 피오글리타존, 글리메피리드, 로수바스타틴, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 이 시험에 근거하여 이 약은 CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 및 유기양이온 수송체(OCT)의 기질인 약물과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.
① 메트포르민: 이 약 50mg과 OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 메트포르민의 최고혈중농도는 13% 감소하였으나, 혈중 AUC는 변하지 않았다.
② 피오글리타존: 이 약 200mg과 CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 피오글리타존의 최고혈중농도는 17%, 혈중 AUC는 15% 감소하였으나, 피오글리타존 활성대사체들의 최고혈중농도와 혈중 AUC는 변하지 않았다.
③ 글리메피리드: 이 약 50mg 반복투여 후 정상상태에서 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 단회 병용 투여 하였을 때 글리메피리드의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
④ 로수바스타틴: 이 약 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 로수바스타틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑤ 다파글리플로진: 다양한 UGT isozyme 의 기질인 다파글리플로진 10 mg 을 이 약 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 다파글리플로진의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑥ 엠파글리플로진: 다양한 UGT 1A9 에 의해 주로 대사되는 엠파글리플로진 25mg 을 이 약 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 엠파글리플로진의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
3) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
메트포르민, 피오글리타존, 로수바스타틴, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진은 약물상호작용 연구에서 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 케토코나졸은 약물상호작용 연구에서 이 약에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로, 다른 CYP3A4 저해제들도 이 약과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다. 리팜피신(리팜핀)은 약물상호작용 연구에서 이 약의 체내노출을 유의하게 감소시켰다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신(리팜핀), 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 페노바르비탈)와의 병용투여는 권장되지 않는다.
① 메트포르민: OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000mg과 이 약 50mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
② 피오글리타존: CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30mg과 이 약 200mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
③ 케토코나졸: CYP3A4의 강력한 억제제인 케토코나졸을 1일 1회 400mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 이 약 50mg을 단회투여 하였을 때, 모약물과 대사체의 약리적활성을 고려하여 합산한 약리활성체는 케토코나졸과 병용 시 약 1.9배 증가하였다.
④ 리팜피신(리팜핀): CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신(리팜핀)을 1일 1회 600mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 이 약 50mg을 단회투여 하였을 때, 이 약의 최고혈중농도는 59%, 혈중 AUC는 80% 감소하였다. 이 약 활성대사체의 최고혈중농도는 거의 변하지 않았고 혈중 AUC는 36% 감소하였다.
⑤ 로수바스타틴: 이 약 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑥ 다파글리플로진: 다양한 UGT isozyme 의 기질인 다파글리플로진 10 mg 을 이 약 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑦ 엠파글리플로진: 다양한 UGT 1A9 에 의해 주로 대사되는 엠파글리플로진 25mg 을 이 약 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여
① 임부를 대상으로 한 적절한 임상시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
② 동물시험 결과, 이 약은 임신한 랫드에 투여 후 2시간에 최대 48.1%, 토끼에서는 투여 후 2시간에 최대 1.6%가 태반을 통과하여 양수에서 검출되었으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
2) 수유부에 대한 투여
이 약은 사람 모유에 분비되는지 알려지지 않았다. 동물시험에서 이 약은 랫드에서 혈장과 유즙에서 1: 4~10비율로 분비되는 것으로 보고되었으므로 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다(사용경험이 없음).
■ 8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상 제2상과 제3상 및 제4상 임상시험에 참여한 환자(총 2,281명) 중 65세 이상인 고령자는 465명(20.4%)이였다. 고령자에서의 안전성 유효성은 젊은 환자와 유사하였다. 고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.
■ 9. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약 50mg을 일일 600mg까지 10일 반복투여 한 경험이 있다. 이 약 일일 600mg을 단회 투여한 연구에서 심박동 증가가 한 건 관찰되었다. 사람에서 일일 600mg을 초과하여 투여한 경험은 없다.
과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
